はじめに
近年，高齢化に伴う非弁膜症性心房細動や脳卒中二 次予防の患者数増加により，抗血栓薬内服の頻度が増 えている．これに伴い抗血栓薬，殊に抗凝固薬内服が 脳出血の合併頻度増加，さらには高血圧とともに脳出 血発症後の血腫増大に寄与するリスクのひとつとして 考えられている． 本稿では急性期天幕上の脳内出血例を対象として厳 重な積極的降圧療法の有効性と具体的な降圧目標値を 明確とするために施行された多施設共同前向き観察研 究である SAMURAI-ICH（Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-ICH）研究に登録されたデータベースを用い1），抗血栓薬内服 が そ の 後 の 血 腫 増 大 に 与 え る 影 響 を 検 討 し た SAMURAI-ICH研究のサブ解析結果について概要を紹 介する． 聖マリアンナ医科大学神経内科 〒 216-8511 川崎市宮前区菅生 2-16-1 TEL: 044-977-8111 FAX: 044-976-8516 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.27.2_287
● シンポジウム 5 抗血栓薬服用中の脳出血
SAMURAI-ICH
（Stroke Acute Management with
Urgent Risk-factor Assessment and
Improvement-Intracerebral Hemorrhage）研究サブ解析
―抗血栓薬服用と血腫増大―
秋山 久尚
要 旨 近年，高齢化に伴う非弁膜症性心房細動や脳卒中二次予防の患者数増加により，抗血栓薬内服の頻度が増え ている．これに伴い抗血栓薬（殊に抗凝固薬）内服中の脳出血合併頻度（0.62～1.8％/年）の増加が認められ，ま た，この抗血栓薬内服が，高血圧とともに脳出血発症後の血腫増大に関連するリスクのひとつとして考えられ ている．このため脳出血発症後の血腫増大を抑制するために急性期からの積極的な降圧療法が有効と報告され ているが，抗血栓薬内服が血腫増大に寄与するか否かについて，厳重な血圧管理を行った急性期脳出血例を対 象とした検討は行われていない．SAMURAI-ICH 研究は，国内 10 施設が参加して 2009 年 7 月から 2011 年 6 月まで，年齢 20 歳以上，Glasgow Coma Scale 5 点以上，血腫量 60 ml 以下の急性期天幕上脳出血 211 例（男性 130例，平均年齢 65.6±12.0 歳）を登録し行われた前向き研究である．入院時の収縮期血圧が 180 mmHg を超え た症例について，発症 3 時間以内にニカルジピン持続静注による降圧治療を開始し，積極的な降圧療法の有効 性と至適降圧目標値を明らかにすることを目的に行われた．今回，発症超急性期から厳重に血圧管理（2 時間 以内に収縮期血圧が 120～160 mmHg へ到達）が行われた脳出血例において，発症時の抗血栓薬内服の有無と血 腫部位，入院 24 時間までの血腫の増大量・増大率，退院時と 3 カ月後の転帰との関連を検討した．抗血栓薬 内服は 24 例（全症例の 11.4％）と少数であったが，厳重に血圧管理がされた超急性期天幕上脳出血例であって も，入院時血腫量が 11.9 ml を超えると抗血栓薬内服が，その後の血腫増大量（服用有 12.15 ml，服用無 4.73 ml，p=0.008）・増大率（服用有 77.4％，服用無 20.8％，p=0.028）に寄与する可能性が示唆され，抗血栓薬内服 例では転帰良好例（mRS 0―1）が少ないことも明らかとなった． （脳循環代謝 27：287～291，2016） キーワード : 抗血栓薬，急性期脳出血，血腫増大，厳重な降圧療法，SAMURAI-ICH 研究サブ解析SAMURAI-ICH 研究
SAMURAI-ICH 研究は 2009 年 7 月から 2011 年 6 月 までに聖マリアンナ医科大学神経内科，国立循環器病 研究センター脳血管内科・脳卒中集中治療科，神戸市 立医療センター中央市民病院神経内科，名古屋医療セ ンター神経内科，九州医療センター脳血管内科，川崎 医科大学脳卒中科，杏林大学脳神経外科，中村記念病 院脳神経外科，広南病院脳卒中科，自治医科大学循環 器内科の国内 10 施設に，年齢 20 歳以上，Glasgow Coma Scale 5点以上，入院時収縮期血圧 180 mmHg を 超える，発症 2.5 時間以内に頭部 CT で診断，血腫量 60 ml以下など選択基準に該当し（表 1）入院した急性 期天幕上の脳内出血例を前向き登録した 211 例を対象 としている．これら対象例はすべて Stroke Care Unit な どの頻回のモニターが可能な病棟で，発症 3 時間以内 にニカルジピン持続静脈注射による降圧治療が開始さ れ，2 時間以内に収縮期血圧 120～160 mmHg へと到達 するように厳重にコントロールされている．SAMURAI-ICH 研究サブ解析
SAMURAI-ICH 研究のサブ解析では，この発症早期 より厳重な積極的降圧管理がされた急性期天幕上の脳 内出血例を対象として，発症時の抗血栓薬内服の有無 と血腫部位，入院 24 時間までの血腫の増大量と増大 率，転帰（退院時・3 カ月後）との関連を検討した． 対象例の背景 全対象 211 例の背景は男性 130 例（61.6％），平均年 齢 65.6±12.0 歳，入院時 NIHSS スコア（中央値）13 点， 入院時血腫量（中央値）10.2 ml で，発症時にいずれか の抗血栓薬を内服していたのは 24 例（11.4％）であっ た．この 24 例の内訳はアスピリン単剤 14 例，アスピ リン+ジピリダモール併用 1 例，アスピリン+シロスタ ゾール併用 2 例，アスピリン+クロピドグレル併用 1 例，チクロピジン単剤 2 例，シロスタゾール単剤 2 例，ワルファリン単剤 2 例であり，単剤または併用で のアスピリン使用例が 18 例（75％）と圧倒的に他剤使 用 6 例より多かった．また研究が行われた時代的背景 のためかクロピドグレル使用例は 1 例（4.2％），チクロ ピジン使用例も 2 例（8.3％）と少なかった．さらに，抗 血 小 板 薬 の 単 剤 使 用 と 2 剤 併 用（dual antiplatelet therapy: DAPT）をみると前者は 18 例（81.8％），後者は 4例（18.2％）と単剤使用が多く，3 剤併用は認められな かった．また，ワルファリンの単剤使用は 2 例のみと 少なかった． 抗血栓薬服用と血腫部位 抗血栓薬内服 24 例の平均年齢は 64.6±12.0 歳，平均 入院時血腫量は 15.5±13.3 ml で，非内服 187 例の平均 年齢は 73.5±8.6 歳，平均入院時血腫量は 10.2±10.8 ml であったが両者に有意差は認めなかった．血腫部位は 内服 24 例では視床が 18 例（75％），被殻が 6 例であ り，皮質下は認められなかった．一方，非内服 187 例 では被殻が 106 例（56.7％）と 1 番多く，視床が 58 例， 皮質下が 13 例，混合型が 7 例，尾状核，視床―尾状 核，その他が各 1 例ずつと続いた． 抗血栓薬服用と血腫の増大量と増大率 全対象 211 例を抗血栓薬内服例の入院時血腫量で 3 分位（≤3.0 ml，≤11.9 ml，>11.9 ml）とし，抗血栓薬内 服の有無と入院 24 時間までの血腫の増大量（図 1）およ び増大率（図 2）との関連を検討した．入院時血腫量が 11.9 mlを超えていると 24 時間までの血腫の増大量 は，抗血栓薬内服がないと 4.73 ml，あると 12.15 ml であり有意に関連した（p=0.008；Mann-Whitney-U 検 定）．一方，入院時血腫量 3.0 ml 以下では血腫増大量 表 1．SAMURAI-ICH 研究 選択基準 ◦年齢 20 歳以上 ◦天幕上脳出血 ◦ Glasgow Coma Scale≥5◦入院時に血圧を 5 分以上の間隔で 2 回測定して収縮期 血圧>180 mmHg ◦発症 2.5 時間以内に頭部 CT で脳出血と診断 ◦初回 CT で脳出血の血腫量≤60 ml （血腫量=最大縦径×最大横径×高さ×1/2） ◦発症 3 時間以内（CT 撮影後 30 分以内）にニカルジピン 持続静注による降圧治療を開始 除外基準 ◦発症時刻不明 ◦既知の脳腫瘍，動静脈奇形，動脈瘤 ◦外傷による脳出血 ◦天幕下出血（小脳出血と脳幹出血） ◦脳実質出血に伴う脳室内出血が，第 3 脳室に及ぶ場合 や片側側脳室 1/3 以上を占める場合 ◦脳外科手術対象と考えられる症例 ◦妊娠，授乳中，30 日以内の出産 ◦出血素因，凝固異常 ◦ワルファリン使用患者の場合，INR≥1.7 ◦血小板数<5 万/mm3 ◦本人もしくは家族等の代諾者から文書でのインフォー ムドコンセントが得られない場合 ◦主治医もしくは担当医が不適当と判断した場合
は 内 服 あ り と な し で そ れ ぞ れ −0.01 ml と 0.41 ml （p=0.340）， 血 腫 量 11.9 ml 以 下 で 2.03 ml と 0.85 ml （p=0.694）と有意差を認めなかった．また同様に 24 時 間後の血腫増大率（％）で検討しても，入院時血腫量が 11.9 mlを超えていると抗血栓薬内服がないと 20.8％， あ る と 77.4％ と 有 意 に 関 連 し た（p=0.028；Mann-Whitney-U検定）．なお，入院時血腫量各分位での年 齢，NIHSS の変化，入院時収縮期血圧は，抗血栓薬内 服の有無で有意差を認めなかった． 入院時血腫量が 11.9 ml を超えた症例の特徴 入院 24 時間までの血腫が増大した入院時血腫量が 11.9 mlを超える症例中，抗血栓療法が施行されてい たのは 8 例でアスピリン単剤 4 例，アスピリン+ジピ リダモール併用 1 例，アスピリン+シロスタゾール併 用 1 例，チクロピジン単剤 1 例，ワルファリン単剤 1 例と抗血栓薬の種類や抗血小板薬併用数（単剤 5 例， DAPT 2例）による特異性は認められなかった．血腫部 位は抗血栓薬の内服 8 例では被殻 4 例（50％），視床 4例（50％）で あ り， 非 内 服 86 例 で は 被 殻 59 例 （68.6％），視床 12 例（14.0％），皮質下 10 例，混合型 5 例であった． 抗血栓薬の内服有無別の転帰 全対象 211 例の転帰については，退院時，退院 3 カ 月後ともに，抗血栓薬内服例が非内服例と比べ予後良 好な modified Rankin Scale 0―1 症例が少なかった．一 方，死亡例は合計 4 例あったが，抗血栓薬内服例は 1 例も認められず，すべて非内服例であった．その内訳 は退院時死亡が 2 例で，脳出血と肺炎による死亡がそ れぞれ 1 例ずつ，3 カ月後死亡が 2 例で，肝硬変と感 染症による死亡がそれぞれ 1 例ずつであった．
考 察
脳内出血例の約 1～3 割には，発症早期（24 時間，と くに 6 時間以内）に血腫増大による神経徴候の悪化が 認められ，このような症例における生命的および機能 的予後は不良とされる2~8）．この脳出血発症後の血腫増 大に関連する因子として，発症早期からコントロール 不良であった高血圧や抗血栓薬の内服などが報告さ れ，その対策としてとくに高血圧については最近，急 性期からの積極的な降圧療法が有効とされている9, 10）． また抗血栓薬内服による血腫増大についても以前か ら報告されており，抗凝固薬であるワルファリン内服 例では高死亡率や機能的予後不良を示すとともに血腫 増大の割合も多く，とくに脳内出血発症 24 時間以内 の INR 値が 2.0 以上の場合に血腫増大が起こりやすい とされている11~13）．また最近，頭蓋内出血の合併が少 ないことで汎用されつつある直接的経口抗凝固薬 （direct oral anticoagulant）も血腫増大を認めにくいと報 告されているが，これについては使用経験がまだ少な く今後の再考が必要である14~16）．抗血小板療法につい ては 10 万未満の血小板数減少や脳内出血発症から初 期 CT 検査までが 3 時間未満の時間的経過が，入院 2 日以内の 40％以上の血腫増大に関連すると報告される も4），抗血小板薬との報告はまだ少ない．さらに抗凝 固薬と抗血小板薬との併用例による脳内出血例では， 抗血栓薬の単剤投与に比べ血腫増大に対してより一層 の注意を要するとされ，ワルファリン内服例ではアス -0.01ml 0.41ml 2.03ml 0.85ml 4.73ml 12.15ml p=0.340 p=0.694 p=0.008 2.3% 18.7% 25.4% 8.1% 20.8% 77.4% p=0.345 p=0.109 p=0.028 入院 24時間 ま で の 血 腫増大量 （ml） 入院時血腫量（ml） 抗血栓薬有無 無 ≦3.0 -50.00 .00 50.00 100.00 150.00 ≦11.9 ＞11.9 有 入院 24時間 ま で の 血 腫増大率 （％） 入院時血腫量（ml） 抗血栓薬有無 無 ≦3.0 -200.00 0.00 200.00 400.00 600.00 800.00 ≦11.9 ＞11.9 有 -0.01ml 0.41ml 2.03ml 0.85ml 4.73ml 12.15ml p=0.340 p=0.694 p=0.008 2.3% 18.7% 25.4% 8.1% 20.8% 77.4% p=0.345 p=0.109 p=0.028 入院 24時間 ま で の 血 腫増大量 （ml） 入院時血腫量（ml） 抗血栓薬有無 無 ≦3.0 -50.00 .00 50.00 100.00 150.00 ≦11.9 ＞11.9 有 入院 24時間 ま で の 血 腫増大率 （％） 入院時血腫量（ml） 抗血栓薬有無 無 ≦3.0 -200.00 0.00 200.00 400.00 600.00 800.00 ≦11.9 ＞11.9 有 図 1．抗血栓薬服用と血腫の増大量 図 2．抗血栓薬服用と血腫の増大率ピリンの併用により 2.6 倍増加する17），抗血小板薬の 併用で 24 時間以内の血腫増大が 4.94 倍増加するなど と報告されている6）． 以上のような報告も含め，厳重な積極的降圧管理を 行った急性期脳出血例において，抗血栓薬の内服が血 腫増大に与える影響についての検討は十分にされてい ない．このことより厳重に血圧コントロールされた急 性期脳内出血患者を対象として，抗血栓薬内服とその 後の血腫増大に与える影響が今回のサブ解析で検討さ れたことは意義があると考えられた．
まとめ
SAMURAI-ICH 研究に登録された急性期天幕上の脳 内出血 211 例における，抗血栓薬内服による血腫増大 に与える影響についてサブ解析を行った結果，収縮期 血圧 120～160 mmHg と厳重に積極的な血圧コント ロールがされた急性期天幕上の脳内出血例（血腫量 60 ml以下）においても，入院時血腫量が 11.9 ml を超え ていると抗血栓薬内服が血腫増大に関連する可能性が あり注意が必要と考えられた． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Koga M, Toyoda K, Yamagami H, Okuda S, Okada Y, Kimura K, Shiokawa Y, Nakagawara J, Furui E, Hasegawa Y, Kario K, Osaki M, Miyagi T, Endo K, Nagatsuka K, Minematsu K; Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement Study Investi-gators: Systolic blood pressure lowering to 160 mmHg or less using nicardipine in acute intracerebral hemorrhage: a prospective, multicenter, observational study (the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-Intracerebral Hemorrhage study). J Hypertens 30: 2357–2364, 2012
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