肝癌診療ガイドライン2009年版

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第 2 節腫瘍マーカー ● はじめに腫瘍マーカーの利用法は，診断，サーベイランス，治療効果指標の 3 つに大別できると考えられる。進行癌が大多数を占めていた時代には，アルファフェトプロテインは，肝細胞癌の確定診断に用いられていた。しかし， dynamic CT に代表される画像診断の進歩によって，特異度の低い AFP の肝細胞癌診断における重要性は低下した。一方，PIVKA－ II および AFP－L3 分画は，共に特異度が高い（ 95％前後）という特徴をもっており，わが国では広く使われるに至っている。サーベイランスにおいて，腫瘍マーカーは，画像検査を補完する役割で用いられている。この場合，腫瘍マーカーがある閾値以上の値を示したときに，腹部超音波検査でたとえ病変を検出することができなくても， dynamic CT のようなより感度の高い検査を行うかを判断するという状況が想定される。そのような判断に適した腫瘍マーカーには，陽性尤度比（陽性であった場合に検査後確率を上昇させる割合）が大きいことが求められる。腫瘍マーカーの絶対値は，肝あるいは全身の腫瘍量の総量を代替していると考えることができる。治療前後の腫瘍マーカーを測定することによって，治療による腫瘍量の減少効果を客観的に評価することが可能である。特に TACE において有用性が高いと考えられている。また，特異度の高い腫瘍マーカーの場合は，陰性化の有無を検討することによって切除や局所療法の根治性を検討することも可能であると考えられる。わが国は，これら 3 種の腫瘍マーカーが保険適応であるという，他に例をみない国である。この分野でのわが国の貢献は著しく，多くのエビデンスが日本発である。

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CQ 7 肝細胞癌の診断において 2 種以上の腫瘍マーカーを測定することは有用か？推奨小肝細胞癌の診断においては 2 種以上の腫瘍マーカーを測定することが推奨される。（グレードＡ） ■ 背景わが国では，肝細胞癌の腫瘍マーカーとしてアルファフェトプロテイン（以下 AFP）， PIVKA－II，AFP レクチン分画（以下 AFP－L3 分画）の 3 種が保険適応となっている。 AFP は，最も古くから使用されている腫瘍マーカーで，かつては 500 ng／ml 以上は肝細胞癌確診として広く受け入れられていた。しかし，定期的スクリーニングによって発見されるような小肝細胞癌の AFP 値が高値であることは稀で，画像診断の進歩と相まって AFP の肝細胞癌診断における地位は近年低下している。

PIVKA－II（protein induced by vitamin K absence or antagonist－II）は，des－γ－car-boxy prothrombin ともいい，肝で合成される凝固活性をもたない異常プロトロンビンである。肝細胞癌に特異的な腫瘍マーカーとして，わが国でも広く使われている。 AFP と同様に小肝細胞癌での陽性率は高くない。

レンズマメレクチン親和性をもつ AFP 分画（AFP－L3 分画）は， AFP に比し，特異度が高いことが特徴である。

■ サイエンティフィックステートメント

3 cm 以下の肝細胞癌に対する AFP の感度は，カットオフ値を 20 ng／ml とすると 23.7～63.7％，200 ng／ml とすると 20.5％であった。特異度は，カットオフ値 20 ng／ml で 49.1～83.1％，200 ng／ml で 70.7～97.6％であった。 3 cm 以下の肝細胞癌に対する PIVKA－II の感度は，カットオフ値を 40 mAU／ml とすると 27.6％，100 mAU／ml とすると 7.3～23.7％であった。特異度は，カットオフ値 40 mAU／ml で 94.7～95.9％，100 mAU／ml で 92.9～100％であった。 3 cm 以下の肝細胞癌に対する AFP－L3 分画の感度は，カットオフ値を 10％とすると 22.2～33.3％，15％とすると 26.8～46.0％であった。特異度は，それぞれ 93.0～93.8％，93.9～100％であった。一方， 3 cm 以下の肝細胞癌に対する AFP＋PIVKA－II の感度は，カットオフ値をそれぞれ 20 ng／ml および 16 mAU／ ml とした場合 83％で，特異度は 84％であった（ LF033812）Level 1）。また 3 cm 以下の肝細胞癌に対する PIVKA－II＋AFP－L3 分画の感度は，カットオフ値をそれぞれ，40 mAU／ml，10％とすると 41.7～66.7％，特異度は， 89.5～89.8％であった。小肝細胞癌において 2 種の腫瘍マーカーを測定することは，特異度の低下は最小限に抑えつつ，感度を向上させる。

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アブストラクトテーブル文献ID 腫瘍マーカー腫瘍条件カットオフ値真陽性偽陽性偽陰性真陰性感度特異度 LF03381 AFP 2 cm 以下 20 ng/ml 4 24 9 164 30.8% 87.2% LF03437 AFP 2 cm 以下 20 ng/ml 69 108 57 104 54.8% 49.1% LF03576 AFP 2 cm 以下 20 ng/ml 21 8 22 49 48.8% 86.0% LF03726 AFP 2 cm 以下 100 ng/ml 9 15 20 6 31.0% 28.6% LF03726 AFP 2 cm 以下 200 ng/ml 7 5 22 16 24.1% 76.2% LF03804 AFP 2 cm 以下 200 ng/ml 0 11 4 392 0.0% 97.3% LF03804 AFP 2 cm 以下 20 ng/ml 1 117 3 286 25.0% 71.0% LF04001 AFP 2 cm 以下 20 ng/ml 27 9 17 19 61.4% 67.9% LF04001 AFP 2 cm 以下 200 ng/ml 13 2 31 26 29.5% 92.9% LF03381 AFP 3 cm 以下 20 ng/ml 18 24 17 164 51.4% 87.2% LF03518 AFP 3 cm 以下 20 ng/ml 21 12 15 37 58.3% 75.5% LF03656 AFP 3 cm 以下 20 ng/ml 17 17 10 84 63.0% 83.2% LF03656 AFP 3 cm 以下 200 ng/ml 1 0 26 101 3.7% 100.0% LF03726 AFP 3 cm 以下 100 ng/ml 17 15 24 6 41.5% 28.6% LF03726 AFP 3 cm 以下 200 ng/ml 11 5 30 16 26.8% 76.2% LF03757 AFP 3 cm 以下 20 ng/ml 23 24 15 61 60.5% 71.8% LF03437 AFP 5 cm 以下 20 ng/ml 196 108 105 104 65.1% 49.1% LF03804 AFP 5 cm 以下 20 ng/ml 9 117 8 286 52.9% 71.0% LF03804 AFP 5 cm 以下 200 ng/ml 1 11 16 392 5.9% 97.3% LF04001 AFP 5 cm 以下 20 ng/ml 128 9 53 19 70.7% 67.9% LF04001 AFP 5 cm 以下 200 ng/ml 57 2 124 26 31.5% 92.9% LF11056 AFP 3 cm 以下 20 ng/ml 19 15 20 51 48.7% 77.3% LF03381 AFP＋PIVKA-II 2 cm 以下 20 ng/ml 8 30 5 158 61.5% 84.0% 16 mAU/ml LF03381 AFP＋PIVKA-II 3 cm 以下 20 ng/ml 29 30 6 158 82.9% 84.0% 16 mAU/ml LF03576 PIVKA-II 2 cm 以下 40 mAU/ml 23 3 20 54 53.5% 94.7% LF03726 PIVKA-II 2 cm 以下 100 mAU/ml 3 0 26 21 10.3% 100.0% LF03754 PIVKA-II 2 cm 以下 100 mAU/ml 8 5 107 251 7.0% 98.0% LF03754 PIVKA-II 2 cm 以下 4 mAU/ml 45 28 70 228 39.1% 89.1% LF03804 PIVKA-II 2 cm 以下 100 mAU/ml 0 17 4 386 0.0% 95.8% LF04008 PIVKA-II 2 cm 以下 100 mAU/ml 0 10 12 324 0.0% 97.0% LF02949 PIVKA-II 3 cm 以下 100 mAU/ml 10 15 11 39 47.6% 72.2% LF03381 PIVKA-II 3 cm 以下 16 mAU/ml 17 7 18 181 48.6% 96.3% LF03505 PIVKA-II 3 cm 以下 40 mAU/ml 9 2 12 55 42.9% 96.5% LF03518 PIVKA-II 3 cm 以下 40 mAU/ml 10 2 26 47 27.8% 95.9% LF03656 PIVKA-II 3 cm 以下 9 mAU/ml 7 9 20 92 25.9% 91.1% LF03656 PIVKA-II 3 cm 以下 40 mAU/ml 4 1 23 100 14.8% 99.0% LF03656 PIVKA-II 3 cm 以下 4 mAU/ml 8 23 19 78 29.6% 77.2% LF03726 PIVKA-II 3 cm 以下 100 mAU/ml 3 0 38 21 7.3% 100.0% LF03757 PIVKA-II 3 cm 以下 100 mAU/ml 9 4 28 81 24.3% 95.3% LF02949 PIVKA-II 5 cm 以下 100 mAU/ml 22 15 17 39 56.4% 72.2% LF03804 PIVKA-II 5 cm 以下 100 mAU/ml 4 17 13 386 23.5% 95.8% LF04001 PIVKA-II 5 cm 以下 100 mAU/ml 3 0 15 28 16.7% 100.0% LF04008 PIVKA-II 5 cm 以下 100 mAU/ml 16 10 25 324 39.0% 97.0% LF11056 PIVKA-II 3 cm 以下 40 mAU/ml 25 9 14 57 64.1% 86.4% LF03437 L3 2 cm 以下 10% 18 14 107 198 14.4% 93.4% LF03437 L3 2 cm 以下 15% 10 1 115 211 8.0% 99.5% LF03726 L3 2 cm 以下 15% 5 0 24 21 17.2% 100.0% LF03801 L3 2 cm 以下 15% 28 11 46 170 37.8% 93.9% LF03505 L3 3 cm 以下 10% 7 4 14 53 33.3% 93.0% LF03518 L3 3 cm 以下 10% 8 3 28 46 22.2% 93.9% LF03726 L3 3 cm 以下 15% 11 0 30 21 26.8% 100.0% LF03801 L3 3 cm 以下 15% 52 11 61 170 46.0% 93.9% LF03437 L3 5 cm 以下 10% 84 14 217 198 27.9% 93.4% LF03437 L3 5 cm 以下 15% 64 1 237 211 21.3% 99.5% LF03505 L3＋PIVKA-II 3 cm 以下 10% 14 6 7 51 66.7% 89.5% 40 ng/ml LF03518 L3＋PIVKA-II 3 cm 以下 10% 15 5 21 44 41.7% 89.8% 40 ng/ml

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■ 解説肝細胞癌と各種腫瘍マーカーをキーワードに 36 本の原著論文を抽出し，アブストラクトフォームを作成した。そのうち，腫瘍径について 5 cm 以下の記載があるもの，感度特異度が明記されているもの，対照群として慢性肝炎あるいは肝硬変患者が設定されているものを条件に 15 本を採択した。サイエンティフィックステートメントでは， 3 cm 以下についての感度特異度のみを記載した。 2 cm 以下， 5 cm 以下のものについては，詳細をアブストラクトフォームに記した。同一論文内では，腫瘍サイズが小さくなるほど感度が低下する傾向が認められた。 Shimauchi らは， 78 人の肝硬変患者（男性 48 人，女性 30 人）を平均 42 カ月にわたって経過観察し，21 人に肝細胞癌発癌を認めた。経過観察終了時の非癌患者 57 人を対照群とすると， AFP－L3 分画の感度はカットオフ値 10％で 33.3％であり，特異度は 93.0％であった。PIVKA－II の感度は，カットオフ値 40 mAU／ml で 42.9％であり，特異度は 96.5％であった。2 つの腫瘍マーカーを組み合わせると感度は 66.7％で，特異度は 89.5％であった。

Nomura らは，36 人の肝細胞癌患者について，高感度 PIVKA－II および AFP－L3 分画を測定した。対照として 49 人の肝硬変患者を設定したところ，高感度 PIVKA－II の感度は，カットオフ値 40 mAU／ml で 27.8％，特異度は 95.9％であった。 AFP－L3 分画の感度は，カットオフ値 10％で 22.2％，特異度は 93.9％であった。高感度 PIVKA-II と AFP－L3 分画を併せると感度は 41.7％，特異度は 89.8％であった。注：現行の健康保険制度上は，AFP－L3 分画は，診療および腫瘍マーカー以外の検査から悪性腫瘍の可能性が強く疑われる場合にのみ，算定できる。 ■ 参考文献

1) LF02949 Tsai SL, Huang GT, Yang PM, Sheu JC, Sung JL, Chen DS. Plasma des-gamma-carboxyprothrombin in the early stage of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1990；11 (3)：481–7.

2) LF03381 Ikoma J, Kaito M, Ishihara T, Nakagawa N, Kamei A, Fujita N, et al. Early diagnosis of hepatocellular carcinoma using a sensitive assay for serum des-gamma-carboxy prothrombin：a prospective study. Hepatogastroenterology 2002；49 (43)：235–8.

3) LF03437 Oka H, Saito A, Ito K, Kumada T, Satomura S, Kasugai H, et al. Multicenter prospective analysis of newly diagnosed hepatocellular carcinoma with respect to the percentage of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein. J Gastroenterol Hepatol 2001；16 (12)：1378–83.

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4) LF03505 Shimauchi Y, Tanaka M, Kuromatsu R, Ogata R, Tateishi Y, Itano S, et al. A simultaneous monitoring of Lens culinaris agglutinin A-reactive alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin as an early diagnosis of hepatocellular carcinoma in the follow-up of cirrhotic patients. Oncol Rep 2000；7 (2)：249–56.

5) LF03518 Nomura F, Ishijima M, Kuwa K, Tanaka N, Nakai T, Ohnishi K. Serum des-gamma-carboxy prothrombin levels determined by a new generation of sensitive immunoassays in patients with small-sized hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 1999；94 (3)：650–4.

6) LF03576 Mita Y, Aoyagi Y, Yanagi M, Suda T, Suzuki Y, Asakura H. The usefulness of determining des-gamma-carboxy prothrombin by sensitive enzyme immunoassay in the early diagnosis of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 1998；82 (9)：1643–8.

7) LF03656 Nomura F, Ishijima M, Horikoshi A, Nakai T, Ohnishi K. Determination of serum desgamma-carboxy prothrombin levels in patients with small-sized hepatocellular carcinoma：comparison of the conventional enzyme immunoassay and two modified methods. Am J Gastroenterol 1996；91 (7)：1380–3.

8) LF03726 Shiraki K, Takase K, Tameda Y, Hamada M, Kosaka Y, Nakano T. A clinical study of lectin-reactive alpha-fetoprotein as an early indicator of hepatocellular carcinoma in the follow-up of cirrhotic patients. Hepatology 1995；22 (3)：802–7.

9) LF03754 Saitoh S, Ikeda K, Koida I, Tsubota A, Arase Y, Chayama K, et al. Serum des-gamma-carboxyprothrombin concentration determined by the avidin-biotin complex method in small hepatocellular carcinomas. Cancer 1994；74 (11)：2918–23.

10) LF03757 Suehiro T, Sugimachi K, Matsumata T, Itasaka H, Taketomi A, Maeda T. Protein induced by vitamin K absence or antagonist II as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma. Comparison with alpha-fetoprotein. Cancer 1994；73 (10)：2464–71.

11) LF03801 Taketa K, Endo Y, Sekiya C, Tanikawa K, Koji T, Taga H, et al. A collaborative study for the evaluation of lectin-reactive alpha-fetoproteins in early detection of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 1993；53 (22)：5419–23.

12) LF03804 Kasahara A, Hayashi N, Fusamoto H, Kawada Y, Imai Y, Yamamoto H, et al. Clinical evaluation of plasma des-gamma-carboxy prothrombin as a marker protein of hepatocellular carcinoma in patients with tumors of various sizes. Dig Dis Sci 1993；38 (12)： 2170–6.

13) LF04001 Tanabe Y, Ohnishi K, Nomura F, Iida S. Plasma abnormal prothrombin levels in patients with small hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol 1988；83 (12)：1386–9. 14) LF04008 Fujiyama S, Morishita T, Hashiguchi O, Sato T. Plasma abnormal prothrombin

(des-gamma-carboxy prothrombin) as a marker of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988；61 (8)：1621–8.

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15) LF11056 Wang CS, Lin CL, Lee HC, Chen KY, Chiang MF, Chen HS, et al. Usefulness of serum des-gamma-carboxy prothrombin in detection of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005；11 (39)：6115–9.

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CQ 8 腫瘍マーカーの測定は，肝細胞癌の治療後の指標として有効か？推奨治療前に腫瘍マーカーが上昇している症例では，治療後にその腫瘍マーカーを測定することは，治療の指標として有効である。（グレードＣ１） ■ 背景治療前に上昇していた腫瘍マーカーが，治療後低下することは，経験的に知られた事実である。腫瘍マーカーが治療後も異常値でとどまる場合，腫瘍の残存が推定される。腫瘍マーカーの測定が治療後の指標として有用であるかを検討した。 ■ サイエンティフィックステートメント肝動脈塞栓術あるいは肝動注化学療法を施行された AFP 20 ng ／ ml 以上， PIVKA-II0.13AU／ml 以上の 35 人の肝細胞癌患者を対象とした研究では，腫瘍の壊死範囲と PIVKA－II の変動値は有意な相関を示したが， AFP とは有意な相関を示さなかった（LF028521）_{Level 4）。肝動脈塞栓術を施行された AFP 20 ng／ml 以上の肝細胞癌患者 21} 人を対象とした研究では， AFP の低下率と治療効果の間には有意な相関があった（LF038622）_{Level 4）。} 腫瘍マーカーは，肝細胞癌の治療後の指標として有用である可能性があるが，ランダム化，非ランダム化を含めて 1 本の比較対照試験もなく，エビデンスが不足している。 ■ 解説肝腫瘍と腫瘍マーカーをキーワードに論文検索を行い，治療前後の腫瘍マーカーについて検討した 2 本の論文を採択した。いずれも肝動脈塞栓術を施行された患者を対象とした対照群をもたない Level 4 の論文であった。 ■ 参考文献

1) LF02852 Kishi K, Sonomura T, Mitsuzane K, Nishida N, Kimura M, Satoh M, et al. Time courses of PIVKA-II and AFP levels after hepatic artery embolization and hepatic artery infusion against hepatocellular carcinoma：relation between the time course and tumor necrosis. Radiat Med 1992；10 (5)：189–95.

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2) LF03862 Hsieh MY, Lu SN, Wang LY, Liu TY, Su WP, Lin ZY, et al. Alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial embolization. J Gastroenterol Hepatol 1992；7 (6)：614–7.