Microsoft PowerPoint - 川西プレゼンF3.ppt

ＩＣＨ品質トピックの今

ＩＣＨ品質トピックの今

--

Q8

Q8

-

-

Q10

Q10

ガイドラインの背景と今後

ガイドラインの背景と今後

について

について

_-

-国立医薬品食品衛生研究所薬品部 川西 徹 製剤機械技術研究会（2008年4月11日） 安全性生物試験研究センター薬理部 安全性生物試験研究センター薬理部 （ （1313年間：一般薬理，安全性薬理，薬物代謝，年間：一般薬理，安全性薬理，薬物代謝， 体内動態） 体内動態） 安全性生物試験研究センター病理部 安全性生物試験研究センター病理部 （ （44年間：毒性，発がん性年間：毒性，発がん性，細胞毒性，細胞毒性）） 生物薬品部（ 生物薬品部（1111年間：年間： 生物薬品品質）生物薬品品質） 薬品部（ 薬品部（20062006年年44月～月～ 化学薬品品質）化学薬品品質）

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

2004年以前に国際調和された

ICH-品質ガイドラインリスト（主として化成品）

{ Q1A(R2) 安定性試験法：新有効成分含有医薬品 { Q1B 安定性試験法：光安定性 { Q1C 安定性試験法：新剤型及び一部変更 { Q1D 安定性試験法： ブラケッティング＆マトリキシング { Q1E 安定性試験法： 安定性データの評価 { Q2(R1) 分析法バリデーション：実施項目＆実施方法 { Q3A(R2) 原薬の不純物 { Q3B(R2) 製剤の不純物 { Q3C(R3) 残留溶媒 { Q6A 医薬品の規格および試験方法（化成品） { Q7 原薬GMP

2004年以前に国際調和された

ICH-品質ガイドラインリスト（バイオ医薬品関係）

{ Q5A(R1) バイオ医薬品の品質： ウィルス安全性 { Q5B バイオ医薬品の品質：遺伝的安定性 { Q5C バイオ医薬品の品質：製品の安定性 { Q5D バイオ医薬品の品質：細胞基質管理 { Q5E バイオ医薬品の品質：製造方法の変更にともな う同等性・同質性評価 { Q6B バイオ医薬品の規格及び試験方法

2004年以前に国際調和された

ICH-品質ガイドラインリスト（その他）

{

M4 CTD コモンテクニカルドキュメント

z M4Q 品質に関する申請文書の作成要領に関 するガイドライン { 新医薬品の製造販売承認申請に際して提出する 資料に記載すべき品質関連の項目をリストアップ （ガイドラインではない）

→

製法全般、特に製造工程の開発の経過

を対象とした

ICHガイドラインはなかった。

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z

その背景

z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

新しいビジョンに基づく新しい

ICH-品質ガイドライン

{ Q8: 製剤開発 z Step 4: 2005.11 z Step 5: 2006. 9 (薬食審査発 0901001) { Q9: 品質リスクマネジメント z Step 4: 2005.11 z Step 5：2006. 9 (薬食審査発0901004/薬食監麻発0901005) { Q10: 医薬品品質システム z Step 2: 2006.5 { Q8(R1)（=Q8 Annex): 製剤開発ガイドラインQ8付属書 z Step2: 2007.１１ { 原薬開発製法ガイドライン（コンセプトペーパー作成中）

ブラッセル専門家会議（2003.7) GMP

ワークショップで採択されたビジョン

■ A harmonised pharmaceutical quality

system applicable across the lifecycle of the product emphasizing an integrated

approach to risk management and science

■ 「科学」とリスクマネジメントに基づく医薬品のライフ

サイクル（開発から市販後）全般に適用可能な国際 調和医薬品品質システムをめざす

ICH各極の最近の動向

{ 日本： 改正薬事法完全施行(2005年４月） { 米国：

z Pharmaceutical cGMPs for the 21st

Century – A Risk-Based Approach （2002 ～ Final Report - Fall 2004）

{ 開発－生産プロセスおよび審査・査察システ

ムの高度化・効率化

{ 欧州： 拡大欧州共同体の成立（2004年5月） { 産業界：製薬（産業）企業のグローバル化

ＦＤＡの医薬品開発の活性化にむけた

新しい戦略

{ “Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products”

z （http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepap

er.html）

z 承認される医薬品数が減少傾向にあることに危機感を表明 、医薬

品開発および承認審査を妨げる要因を解析し、これを克服するため の戦略

{ “Pharmaceutical CGMPs for the 21st century- A risk-based approach” z （http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_finalrep ort2004.htm） z 医薬品の品質管理においても新しい考え方を打ち出し 、品質リスク マネジメント法を基盤とした、新しい総合的品質システムの構築を提 唱

{ “Critical Path Opportunities Report – March 2006”

z （http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/reports/opp _report.pdf）

ＦＤＡの危機意識

{

生物学、医学研究への多額の投資の効果も

あり、医薬品が関係する生命現象メカニズム

に関する分子レベルの理解は飛躍的に進み

つつある。

{

創薬基盤技術（ゲノム創薬（医薬品の標的分

子情報をもとにした分子設計技術）、コンビナ

トリアルケミストリー＋ハイスループットスク

リーニング 等）も飛躍的な進展をみせている。

{

しかし

---ＦＤＡの危機意識（製品の品質管理について）

{ 医薬品はヒトに投与される商品であり、特に健康にかかわ るがゆえに、歴史的に極めて厳しい規制体制が確立されて きた。そのためもあり、医薬品の開発製造コストが高騰し、 承認までの時間が延長し、医薬品開発は困難になってきて いる。 { 一度開発、承認されても、品質の向上あるいは製造コスト の改善等を目指した製法変更は、規制当局による承認ある いは届出が必要なため、実施までに時間、経費がかかる。 そのため製造方法の変更を避ける傾向にあり、工業製品 の中でも製造品質管理は旧態依然のシステムで行われて いることが少なくない。 { 規制側からみると、製法変更等に関する承認審査のために 大きなリソースが必要とされるため、規制コストの増大を招 いている。

“Pharmaceutical cGMPs for the 21st

century-A risk-based approach”

{

このような問題を解決するために、医薬品

の品質管理に製造科学と品質リスクマネジ

メントの考えを導入し、品質管理システムを

近代化させる必要がある

{

FDAはこのアプローチを “Quality by

Design（QbyD）” 的アプローチと称してい

る

FDAが医薬品開発の阻害要因を打ち破るた

めに設定した６つの課題

{ Better Evaluation Tools - Developing New

Biomarkers and Disease Models

{ Streamlining Clinical Trials { Harnessing Bioinformatics

{ Moving Manufacturing into the 21st Century { Developing Products to Address Urgent Public

Health Needs

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z

その内容

{

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

ICH-Q8国際調和ガイドライン

（製剤開発ガイドライン）

{

CTD第３部3.2.P.2項「製剤開発の経緯」の項

で推奨される記載内容に関する指針

{

「従来型の製剤開発研究（

at a minimum,

conventional, basement）」と「新しい科学

的手法と品質リスクマネジメントに基づいた製

剤開発（

QbD的アプローチ）」を許容

{

後者により得られた知識が提示され、妥当と判

断される場合、規制の弾力的な取り組みが可

能になる

製剤開発研究時に当該申請製剤がその使用目的にかなってい ることを示すために確立すべき要素 製造工程開発 容器及び施栓系 微生物学的観点から みた特徴 溶解液・容器・用具 との適合性 製剤成分 原薬 添加剤 製剤 製剤設計 過量仕込み 物理的化学的及び 生物学的性質

市販製剤

「製剤開発の経緯」の項

選択した剤形の種類や提示した製剤処方が用途に

適していることを立証する知識の提示／製剤と製造

工程の開発について理解を深めるための十分な情

報の記載

{

最低限必要な事項 （従来実施していた開発手法）

z

Baseline approach

{

追加的な事項 （より広範かつ深い知識）

z

Quality by design approach

z

Enhanced approach

最低限必要な事項

{ 原薬、添加剤、容器及び施栓系、製造工程に関わ る性質のうち製品の品質にとって重要なものを特 定、それらを管理する戦略の妥当性の提示 { 一般に、どの製剤処方の特性と工程パラメータが 重要であるかは、その変動が製剤の品質に及ぼし 得る影響の程度を評価して特定

追加的な事項

{ 原料特性、代替の操作、製造工程パラメータなどの製品 性能に関する知識をより広い範囲にわたってさらに深め るための研究 { 高度な科学的理解の提示 z 実験計画法

z Process Analytical Technology z 品質リスクマネジメント

z デザインスペース

デザインスペース （定義）

{

品質の保証が実証された原薬・添加剤の性質と

工程パラメータの多次元的な組合せと相互関係

{

このスペース内で運用することは、一般的には、

（行政手続きが必要な）変更とは見なされない。

{

スペース外への移動は変更とみなされ、通常は

承認事項一部変更のための手続きが必要

{

申請者により提案され、規制当局が評価・承認

QbD的アプローチにおけるプロセス解析工学

（PAT）の役割

{ 最終製品の品質保証を目的として原材料や中間製品 /中間体の重要な品質や性能特性及び工程を製造中 に計測することによって、製造の設計、解析、管理を 行うシステム（PAT：プロセス解析工学)は、最終製品 のロット試験なしにリアルタイムの出荷を可能とする。 したがって、PATは QbDアプローチを実現させるため に極めて有力な技術と位置づけられる。 { 例えば、製品の品質特性を近赤外やラマン分光ある いはイメージングによってリアルタイムにモニタリング する手法はＰＡＴにおいて使用される分析手法の例で ある。

期待される規制の弾力的取組

{

リスクに基づいた規制当局の判断（審査及び

査察）

{

追加の申請を受けることなく、承認書に記載さ

れたデザインスペース内で製造工程を改善す

ること

{

承認後申請の低減

{

最終の製品出荷試験の減少につながる「リア

ルタイム」の品質管理

ICH

ICH

-

_-

Q9

_Q9

国際調和ガイドライン

国際調和ガイドライン

（医薬品品質リスクマネジメント）

{

工業製品の品質管理（ＩＳＯ等）において確立し

ている品質リスクマネジメントの方法を、医薬

品の品質管理に導入するためのアプローチを

示す

{

医薬品のライフサイクルにわたる品質リスクに

ついてのアセスメント、コントロール、コミュニ

ケーション、レビューからなる系統だったプロセ

スの説明

{

品質リスクマネジメントで用いられるツールを

紹介

Q9：品質リスクマネジメント(QRM)

現状分析 { 医薬品業界ではQRMの実 施例は限定的である { 品質システムの重要性、ま た、QRMが重要な構成要素 であることは認識されている { 利害関係者により潜在的危 害が異なり、危害の認識や 捕え方も異なる 期待 { 体系的なQRMの適用手法を 提供する { 独立しているが、 ICHの他の 品質ガイドラインを補完する 基礎文書又は資料となる。 { 企業では情報に基づいた意 思決定を容易にし、規制当 局に企業のリスク対応能力 を保証し、薬事規制のレベ ルおよび範囲に影響を与え る

ICH-Q9 品質リスクマネジメントステップ4文書

目 次

1. 序文 2. 適用範囲 3. QRMの原則 4. 一般的なQRMのプロセス 5. リスクマネジメントの手順 6. QRMの医薬品業界及び規制当局における活動への統合 7. 定義 8. 参照文献 付属書Ⅰ（リスクマネジメント手法とツール） 付属書 II （QRMの見込まれる適用）

リスクアセスメント

{

「リスクの特定」、「リスク分析」、「リスク評価」から

構成される。リスクマネジメントプロセスの中での

意思決定を支持する情報を整理して組み立てる

系統だったプロセス

z うまくいかないかもしれないのは何か？ z うまくいかない可能性はどれくらいか？ z うまくいかなかった場合、どんな結果（重大性）となる のか？

リスクコントロール

{

「リスク低減」、「リスク受容」の意思決定を含む。

リスクマネジメントにおける決定を実施する行動

z リスクは受容レベルを超えているか？ z リスクの低減、除去に何が出来るか？ z 利益、リスク、資源のバランスの程度はどれくらいが 良いのか？ z リスク制御の結果、新たなリスクは発生しないか？

リスクコミュニケーション

{

リスクおよびリスクマネジメントの情報を、意思

決定者および他の関係者（患者、医療従事者、

規制当局、製薬業界等）の間で共有すること

z 情報の内容：リスクの存在の有無、本質、形態、発 生の確率、重大性、受容可能性、対応、検出性、そ の他の側面など

リスクレビュー

{

新しい知見や経験を考慮に入れ、リスクマネジ

メントプロセスのアウトプット／結果の監視およ

び見直し

z 計画されたもの（製品レビュー、査察、監査、変更 管理の結果など） z 偶発的なもの（不良調査は回収で判明した根本原 因など）

製剤・工程開発から製造・品質管理にいたる

リスクマネジメント

{

研究開発段階：基礎データの収集、製品設計、

製造プロセス設計、評価法設計

（リスクアセスメント リスクコントロール手法の

開発）ー

ICH Q8

{

実生産段階：製造プロセスの維持、品質試

験ー

GMP

（リスクコントロールの実践、リスクレビュー）

{ 原料、溶剤、添加剤、包装および表示材料を含め { 医薬品原薬、製剤、生物由来医薬品及び ﾊﾞｲｵﾃｸﾉﾛｼﾞｰ応用医薬品のライフサイクル全般にお ける { 開発、製造、配送、査察、承認申請／審査

適用範囲

{ 現行の規制要件を越えた、新たな要件の創出は意図し ない { 運用においては、正式（認知されたツールまたは内部 規定）および略式（経験的なツールまたは内部規定）の 手法が許容される { 遵守すべき規制要件、企業と規制当局間のコミュニ ケーションは変わらない

適用条件

ICH

ICH

-

_-

Q10

_Q10

国際調和ガイドライン

国際調和ガイドライン

（医薬品品質管理システム）

（医薬品品質管理システム）

{

新しい医薬品品質管理のアプローチを実現す

るための、医薬品の品質管理システムに関す

るガイドライン

{

ISO9001と従来の医薬品GMPの橋渡し

{

Management responsibility (品質の継

続的な改善のため）

{

GMPの相互認証に重要な役割？

{

2007年5月の専門家会議でstep2に達した

1) 医薬品品質システム a) はじめに； b) 適用範囲； c) ICH Q10 と各極のGMP要求事項, ISO基準及びICHQ7との関係； d) ICH Q10との薬事的アプローチとの関連 ； e) ICH Q10 の目的； f) 達成のための手法； g) 設計及び内容に関する考慮点； h) 品質マニュアル 2) 経営陣の責任 a) 経営陣のコミットメント； b) 品質方針； c)品質計画； d) 資源管理； e)内部の情報伝達； f)マネジメントレビュー； g)外部委託作業の監督 3) プロセス稼働性能及び製品品質の継続的改善 a)ライフサイクルの段階ごとの目標； b)医薬品品質システムの改善 4) 医薬品品質システムの継続的改善 a) 医薬品品質システムのマネジメントレビュー； b) 医薬品品質システムに影響を与える内的及び外的要因のモニタリング； c)マネジメントレビュー及びモニタリングの成果 5) 用語 付属書 – 科学及びリスクに基づく薬事的アプローチに対して今後見込ま れる機会

Q10ステップ2文書の構成

第１章 医薬品品質システム（1）

はじめに

{

ICH Q10はISOの概念に基づき、GMPを包含し、

ICH Q8及び Q9を補完する、実効的な医薬品品

質システムに対する一つの包括的な取り組み

を記載

{

製品ライフサイクルの異なる段階を通じて実施

しうる一つのモデルを提示

{

ICH Q10は、現行の規制要件を越えて新たな期

待を創出する意図はない。従って、現行のGMP

要件に対して付加的な部分の実施は任意

第１章 医薬品品質システム（2）

適用範囲

{

製品のライフサイクル全期間を通じて、バイオテ

クノロジー応用医薬品及び生物起源由来製品

を含む医薬品の原薬及び製剤に適用

{

ICH Q10の要素は、製品ライフサイクルの各段

階間の相違及び各段階における各々の目標を

認識しながら、各段階に適切かつ釣り合ったレ

ベルで適用されるべき

{

新規製品及び既存製品における以下のような

製品ライフサイクルに適用

医薬開発 、技術移転 、製造 、製品の終結

第１章 医薬品品質システム（2）

目的

{ 製品実現の達成 z 適切な品質特性を製品に提供（付与）する一群のプロセ スを確立、実施、維持 { 適切な管理状態の確立及び維持 z プロセス稼働性能及び製品品質についての実効的モニタ リング及び管理システムを開発及び運用 z → 継続的にプロセスの適切性及び稼働性能が保証され ている状態を提供 { 継続的改善の促進 z 適切な製品品質の改善、プロセスの改善、変動の低減、 イノベーション、及び医薬品品質の増強について実施内 容を特定して実施 z → 品質ニーズを恒常的に満たす能力を増強

達成のための手法 i) 製品知識管理 (Knowledge management) 製品知識管理は、製品、プロセス及び原材料に関 する情報を獲得、分析、保管及び伝播する体系的な 取り組み ⇒製品ライフサイクルの全ての段階で蓄積される情 報の共有化 ii) 品質リスクマネジメント 品質リスクマネジメントは、品質への潜在的リスクの 特定及び管理に対し、主体的な取り組みを製品ライ フサイクル全期間にわたり提供しうる。ICH Q9は、 医薬品の分野における品質リスクマネジメントの取 り組みについて１つのモデルを記述している。 ⇒リスクの共通認識化

第１章 医薬品品質システム（４）

第2章 経営陣の責任

マネジメントレビュー

{

上級経営陣は、医薬品品質システムの継続

する適切性及び実効性を確実にする、マネジ

メントレビューを通じ統括管理に責任を有しな

ければならない。

{

経営陣は、3章及び4章に記載されているよう

に、定期的なプロセス及び製品品質、並びに

医薬品品質システムレビューの結果を評価し

なければならない。

Q10についての現在の認識

ガイドラインの性格、適用範囲： 推奨事項であって、法的な 要件でない。新薬研究開発企業、後発品企業、原薬製造 メーカー、バイオテク、小企業から国際大企業まで幅広く 使える指針である。したがって、ガイドラインに書かれてい るすべての適用を推奨するものではない。 ガイドラインの使用： 現存のシステムの自己評価、経営・管 理者の責任の明確化、研究開発部門と生産部門の連携 改善などに用いる。 各行政の立場： ICHのガイドとしては推奨事項とする。ただし、 日本においてはQ10ガイドラインに記述される一部がGQP 省令を通じ、製造販売業者の許可要件となることが想定さ れる。欧州においてはQ10をGMPルールの付属書とする。 米国FDAは “GMP関連の品質システム”ガイダンスの代わ りにQ10を採用する可能性を示唆している。

医薬品品質保証とQ8~Q10ガイドライン 規制の弾力的運用： リスクに基づいた規制当局の判断（審査及び査察） ・追加の審査を受けることなく、承認書に記載されたデザインスペース内で製造工程を改 善すること ・承認後申請の低減 ・リアルタイム出荷の実現（PATによる支援） 開発予定 医薬品の プロファ イルの設定 審査 既知 知見 製剤 開発 研究 承認 申請 承認 製造 規格 試験 GQP 出荷 市販後 最終製品の規格試 験による品質保証 Q8： 製剤開発 QOS フィードバック 製剤設計及び工程の 設計による品質保証 Q9: 品質リスクマネジメント Q10: 医薬品品質システム

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z

その背景および内容

{

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

ICH

ICH

-

_-

Q8Annex

_Q8Annex

国際調和ガイドライン

国際調和ガイドライン

(製剤開発(補遺）ガイドライン）

{

経口固形製剤を主な例とし、

QbDの概念の実例

を示す

{

当初経口液剤、錠剤、注射剤の三剤形を例に

basementアプローチとQbD的アプローチに関

して同時並行でドラフト作成を予定していたが、

Step２文書は主に経口固形製剤を例としてQbD

的アプローチの補足説明的なガイドライン様のも

のになった

（＝

Q8 Annex：製剤開発 付属書)。

Q8とQ8Annexとの関係

パート１ { 中核的文書 { 基本的要求事項 { 任意事項に関する情報 { 弾力的な規制の運用 パート２ (Annex） { 特定の剤型に関連する補 遺 { リスク管理に関する例示 Q8は２パートからなるガイドライン（コンセプトペーパーにおける合意） ステップ４: シカゴ 2005年11月 ステップ２：横浜 ２００７年１０月

Q8Annex ステップ２文書の構成

１．緒言

２．製剤開発の要素

• 標的製品プロファイル（Target Product Profile）

• 重要品質特性（Critical Quality Attributes (CQA)）

• 原料特性及び工程パラメータとCQAとの関連づけ-リスクアセスメント • ザインスペース（Design Space） • 管理戦略（Control Strategy） • 製品ライフサイクル管理と継続的改善 ３．CTDフォーマットにおける製剤開発情報および関連情 報の提出 ４．用語 添付１．異なる製剤開発アプローチ 添付２．実例

製剤開発の最小限の要素

{ 投与経路、剤形、生物学的利用能、用量、安定性な どを考慮した、品質、安全性、有効性に関連する、標 的製品プロファイルの定義 { 当該製剤の重要品質特性（CQA）の特定。この特定 により製剤の品質に影響を及ぼす製剤特性の研究や 管理が可能となる。 { 原薬、添加剤などの品質特性の特定、及び望ましい 品質を製剤に付与する添加剤の種類と量の選択 { 適切な製造工程の選択 { 管理戦略の決定

製剤開発に対するより進んだQbDアプ

ローチにおける要素

{ 製剤処方及び製造工程の体系的な評価、理解、改善。 これは次に挙げるような作業が含まれる。 z 従前の知識、実験、リスクアセスメントなどを通じ、製剤の CQAに影響を及ぼしうる原料特性及び工程パラメータを特定 z 原料特性及び工程パラメータと製剤のCQAを関連づける機 能的関係を特定 { 適正な管理戦略を確立するための、品質リスクマネジ メントと組み合わせた深い工程理解の活用。これには たとえばデザインスペース及び/又はリアルタイムリ リースについての提案が含まれる。

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z

予想される論点および問題点

{

新しい品質トピック群のインパクト

原薬開発および製法に関するガイド

ライン

{

非公式作業グループによってコンセプトペー

パー作成が行われ、最終段階にある

{

Q8-Q10に込められた原理に従った（QbDア

プローチを推奨）医薬品原薬の開発および製

造工程に関するガイドライン

{

化学合成医薬品と生物薬品（バイオテクノロ

ジー応用医薬品

/生物起源由来医薬品）を適

用対象とする。

原薬開発製法ガイドラインの作成にあ

たっての技術的視点

{ 製造原料の選択と管理 { 原薬の品質の一定性を保証するための、キーとなる 製造工程の段階、各種パラメータの特定 { 工程の有する不純物および製造工程関連物質の除 去能 { 工程の頑健性の評価 { 工程の評価検証におけるスケールダウンモデルの妥 当性 { 重要中間体の特定および管理 {

---ガイドライン作成にあたって予想される困難

{バイオテク応用医薬品においては、製造工程の工程 管理による品質管理は、以前から馴染んだ管理手法 z → 一般原則としては、QbDはバイオテク製品に馴染む but {タンパク質性医薬品の分子多様性 {不純物の有効性･安全性のインパクト予測が困難 → 有効性、安全性へ悪影響を及ぼすことのない品質特性の 振れ幅を特定することは困難 → デザインスペースの適用は物理的化学的なパラメータで 有効性、安全性への影響を予測できる工程に限られるの ではないか（例えば培養工程、カラムによる精製工程な ど）？？？

ICH品質トピックの今

-

Q8Q10ガイドラインの背景と今後について -{

ICH-品質ガイドラインの概観

{

ICH-Q8 ～ Q10 ガイドライン

z その背景 z その内容 {

ICH-製剤開発Ｑ８付属書（Q8Annex）

z その背景および内容 {

ICH原薬開発製法ガイドライン

z 予想される論点および問題点 {

新しい品質トピック群のインパクト

Q8-Q10 ICHガイドラインの

インパクト(1)

{ これら新しい品質システムガイドラインに書かれている 相当部分は、従来のICH品質ガイドラインと異なり、承認 要件としてではなく、医薬品品質確保のアプローチの一 つとして提示されている but { 今後欧米に承認申請する医薬品の場合は、この新しい 品質管理のアプローチをとることが推奨されるものと予 想される { 我が国においても、欧米企業から申請された医薬品の 審査にあたる規制当局、欧米の規制下にある製造企業 から原薬を調達し製剤化して我が国で販売する場合な ど、すぐに影響は現れるだろう

Q8-Q10 ICHガイドラインの

インパクト(2)

{ 数多くの患者を対象とし、生産量も多く、息の長い医薬 品においてはその品質確保、品質の向上に資する所甚 だ大であろう { 一変申請が減るので、規制コストの低減に結びつくであ ろう but { 稀少疾病薬のような生産量が少なく、生産規模の小さ い医薬品の場合は、開発コストの増大を招く { 新しいアプローチについては、小規模の製薬企業には 対応が困難と思われる → 多様な医薬品開発の芽を摘むおそれがある

{

「経験に基づく（旧来の）アプローチ」と「より体系

的な（新しい）アプローチ」は、医薬品の開発･品

質管理のアプローチとしては二者択一のものと

は思われない

{

現実的には、個々の製品の特性に応じて、総体

として中間的なアプローチがとられるものと思わ

れる

{

デザインスペースは、我が国の規制制度の中で、

どのように適用、運用してゆくかについては、今

後十分に議論を重ねるべき課題と考えられる

ただし

承認書システムは日本独自

承認申請書

第２部概要

第３部添付資料

製造方法 規格及び 試験方法 ・確認試験 ・不純物 ・定量 ・溶出試験 生データ 承認対象 （日本） 承認（規制）の対象 （米国）

デザインスペースの規制システムへの

インプリメンテイション

{ 我が国では新たに製造条件が承認事項となる { Q8ガイドラインはデザインスペースが設定された際に、製 造方法変更時の規制が緩和されることを求めている { 製造方法に関しては軽微変更制度および目標値・設定値 を導入したことにより、製造メーカーに大きな自由度を与え ることが可能となり、Q8ガイドラインに対応するための基 本的な状況は整った 問題点 { 成分分量および規格は原則として一変対象であり、デザイ ンスペースを認め難い { 我が国の承認書システムでは、記載事項を変更する時に 規制当局に申請・届出が必要

さらに

{

どのような工程にデザインスペースやリアルタ

イムの設定が可能か？

{

設定の妥当性を示すデータセットとはどのよう

なものか？

{

デザインスペースやリアルタイムを承認書に如

何に記載するか？

{

成分分量に関する規制の弾力性を我が国規

制の枠組みにどのように取り込むことが可能

か？

ICH

ICH

-

-

Q

Q

の今後のスケジュール（予想）

の今後のスケジュール（予想）

z

Q8（R１）(＝Q8 Annex)は2008年秋にス

テップ４ （パブコメ：

5/16まで）

z

Q10は2008年夏にステップ４（パブコメ終了）

z

Q8-Q10 implementation working

groupにより事例集約、Q&A作成（2008年

夏より

2009年末まで）

z

原薬製造工程開発ガイドライン

2008年夏に

開始