・ ・ ・ 量 掴 量 司 週 哩 a s － － 3 4 J Z1 4 、，！巳 G 1 2 4 ～013 JUNE ,52 9991 （平)11 5 5 巻3号 四国医誌 1 2 4
著
原
紀
晃
単離ウサギ輸入及び輸出細動脈におけるアデノシン受容体
友
俊
崎
置
須
玉
一 且 ハ祐
正
畢
栖
±乾
大 資 ， 桐 間
一
嘉
，
長 谷 川 豊 司 ，
土 屋 浩 一 郎 ，
徳島大学医学部薬理学教室（主任：玉置俊晃 教授） （平成11 年3月25 日受付） 法について説明する。ペントパルピタールで麻酔したウ サギから，腎臓を後腹膜腔より摘出した。摘出した腎臓 を氷冷した 199 培地に素早く入れて冷却した後に，でき る限り薄い腎臓皮質の secil を切り出した。実体顕微鏡 下のペトリ皿に secil を移し 冷却装置にて冷やしたペ トリ皿で， 199 培地を 4・01 ℃に保ち secil から細動脈を 単 離 し た 。 単 離 は 実 体 顕 微 鏡 下 で ピ ン セ ッ ト (Dummond# 5ピンセット）と先の鋭な針（ツベルク リン用の 1 ml の注射筒に使い捨ての27 ゲージ注射針を つけたもの）を使用して行った。取り出したい部位の糸 球体と保持した小葉間動脈を目標に，輸入細動脈に直接 触れることなく，周囲の尿細管を丁寧に取り除いていき， 腎臓の皮質表層部より小葉間動脈，輸入細動脈，糸球体， 輸出細動脈を一連で単離した。 一連の輸入細動脈・糸球 体・輸出細動脈を 27 ゲージ注射針を用いて，小葉間動脈 から切断した。単離した細動脈を，倒立実体顕微鏡のス テージの温度コントロール装置のついたhatb に移した。 単離した輸入細動脈をガラスピペットシステムに固定 し， 5 % の牛血清アルブミン・フラクション V を含ん だ199 培地を濯流液として輸入細動脈の内圧が60mmHg になるように持続的に濯流した。 thba は，アルブミン を含んでいない 199 培地を瀧流液として， 0. 5ml/min で 持続濯流した。細動脈をピペットシステムに固定し持続 潅流を開始した後に，細動脈を入れてあるhatb の温度 を徐々に上げていき37 ℃に保った。血管作動物質はこの b a t h の潅流液に加えて細動脈の外側から作用させた。 微小濯流し， hatb の温度が37 ℃に安定した後，約30 分 間の安定期間をとって実a験を行った。実験中の細動脈の 変化は，倒立実体顕微鏡に取付けたビデオカメラにて持 続的に撮影し，ビデオテープに録画した。血管作動物質 の細動脈に与える影響は，細動脈の内径の変化で評価し た。実際の微小潅流している一連の輸入細動脈・糸球 アデノシンは細胞内で主にATP
の分解により産生さ れ，細胞膜上に存在するアデノシン受容体に結合して 種々の生理および薬理作用を示す21, ）。一般に，アデノ シンを外因的に投与すると多くの血管床で血管拡張がお こる3 -6）。 しかし，腎臓では外因性にアデノシンを投与 すると一過性の血流量の減少が起こり，その後腎血流量 はコントロール値に戻るか多くの報告ではコントロール 値以上に増加する- 97 。 また，アデノシン） A l受容体刺 激により腎血流量が減少し, 13)0 アデノシン A2 受容体 刺激により腎血流量が増加,01 11）することが報告されてい る。腎臓の循環は他の臓器と異なり糸球体の前後に位置 する2
つの細動脈，輸入細動脈および輸出細動脈により 主に調節されている,21 31）。 このため，腎臓の2
つの抵抗 血管にアデノシン受容体が存在する可能性が，各種の実 験結果から推測されてきた。これまでの動物実験結果か らは輸入細動脈にはアデノシン Al 受容体が存在し収 縮に働いており，輸出細動脈ではアデノシン A2 受容 体が存在し拡張に働いていると考えられている, 174）。し かし，輸入細動脈および輸出細動脈に存在するアデノシ ン受容体に関する直接的な研究はほとんどない。今回， 単離した一連の輸入細動脈・糸球体・輸出細動脈を微小 潅流する方法を用いて アデノシンの輸入細動脈および 輸出細動脈に対する直接作用およびアデノシン受容体措 抗薬前処置によるアデノシンの細動脈に対する作用を研 究することにより 腎臓の抵抗血管におけるアデノシン 受容体の分布を検討した。 法 実験は，これまでに報告しているニュージーランド白 色ウサギから単離した 一連の輸入細動脈・糸球体・輸出 細動脈を微小瀧流しておこなった,51 61。 簡単に，実験方） 方体・輸出細動脈を図－ 1に示した 。 結果は，最大変化が起こ った時点の内径を測定し平均 ±標準誤差で表 した。有意検定は 一元配置分散分析後 F i s h e r のPLSD 検定で行い， pく0.05 以下を有意とした。 実験に使用した，アデノシン ，ノルエビネプリンは和 光純薬より， 919 培地は日水製薬より，牛血清アルブミ ン・フラクションV は生化学工業より購入した 。 アデ ノシンA l 受容体括抗薬 KW-3902 及びその活性代謝物 M-1 とアデノシンA2 受容体括抗薬 KF17837 は，協和 発酵から提供していただいた 。 実験プ口卜コール 1 ）輸入細動脈に対するアデノシンの収縮作用 高濃度のアデノシンを輸入細動脈に作用させると一過 性の収縮作用が観察された。 しかし，アデノシンを低濃 度から累積的にbath 内 に投与すると，アデノシンによ る収縮作用は観察されなかった 。 このため，細動脈に I Q -7 M , 01 ・6M, 0 -5M の濃度のアデノシンを作用させた 。1 各濃度のアデノシンを作用させた後は，充分にbath 内 のアデノシンを洗い流し 約30 分間の安定期間をとって 次の濃度のアデノシンを輸入細動脈に作用させた。各濃 度のアデノシンの輸入細動脈内径に対する作用は 5 分間 観察した 。一部の実験では，アデノシン Al 受容体措 2 ）輸入細動脈のアデノシン A2 受容体を介した拡張 作用 。 輸入細動脈にアデノシンA2 受容体が存在するか否 かを検討した 。 アデノシン0 -6M による輸入細動脈収縮1 作用を観察した後，充分にbath 内のアデノシンを洗い 流し，アデノシンA l 受容体括抗薬 KW-3902 の活性代 謝物M-1 10 ・6M を bath 濯流液に添加して約30 分間濯流 した 。 ノルエピネフリン （平均使用 量 ：.2 3Xl0 ・7M ) で輸入細動脈にlasab onet を与えて内径が安定した後， アデノシン01 ・6M を作用させた 。 3 ）アデノシン A2 受容体括抗薬存在下でのアデノシ ンの輸入細動脈収縮作用 今回の研究にて，輸入細動脈にアデノシンA2 受 容 体が存在する可能性が示唆されたため，予めアデノシン A2 受容体措抗薬にて前処置した輸入細動脈で，アデノ シンによる収縮作用が増強するか否かを検討した 。 アデ ノシンIQ-6M による輸入細動脈収縮作用を観察した後， 充分にbath 内 の ア デ ノ シ ン を 洗 い 流 し ， ア デ ノ シ ン A2 受容体措抗薬 KFl 7837 ( ()E -1, ,3 -d8l-yoprpi -(,3 -4 d i m e t h o x y s t y r y l ) 7-methylxan-ntih oz) ,91 ), 10 -sM を bath j墓 流 液 に 添 加 し て 約30 分 間 濯 流 し た 後 ， ア デ ノ シ ン 1 0 -6 M を作用させた 。 抗薬 K W -3290 ( 8 - ( noradamantan 3 -y)l 1 , 3 - 4 ）輸出細動脈に対するアデノシンの作用 d i p r o p y l x a n t h i n ・7) 18 lの 活 性 代 謝 物 M-11 10 -6M を bath 輸出細動脈にアデノシン10 -6M を作用させても収縮作用 濯流液に添加してアデノシンの輸入細動脈収縮作用を観 は確認されなかった 。 アデノシンによる輸出細動脈拡張 察した。 作用を検討するためにノルエピネフリン （平均使用量 ： 図－1 単離して微小濯流している 一連の輸入細動脈 ・糸 球体・ 輸出細動脈 2 . 3XIQ- 7M ）で輸出細動脈に balsa eton を与えて内径が 安定した後，アデノシンIQ-6M を作用させた 。 結 果 1 ）輸入細動脈に対するアデノシンの収縮作用 60mmHg で微小濯流した輸入細動脈の内径は14.35 土 0 . 97μm (n= 6 ）であった 。 アデノシンを輸入細動脈に 作用させるとn vi voi の実験で報告されているような8, 9), 一過性の収縮が観察された 。 アデノシンによる輸入細動 脈 収 縮 作 用 を 最 大 収 縮 時 の 内 径 と し て 測 定 し た。 1 0 -7M , I-Q 6M, 10 -5 M の 濃 度 で ， 内 径 は 1.2 ±37 .140 μm, 8.1 8±1.2lμm, 4 .33±1.16μm (n = 6 ）で，用 量 依存的にアデノシンは輸入細動脈を収縮させた （図－
2
）。 アデノシン Al 受 容 体 措 抗 薬 K W -0239 の 活 性代 謝 物1 2 6 M-1 M-610 は，アデノシンの輸入細動脈収縮作用を阻 害 した。 2）輸入細動脈のアデノシンA2 受 容 体 を 介 し た 拡 張 作用 。 アデノシン0 -16 M を輸入細動脈に作用させることによ り ， 輸 入 細 動 脈 の 内 径 は 前 の 実 験 と 同 様 に 減 少 し た ( 1 5 . 52 士0.68μm から. 78 0 土. llμm, 1 n = 4 ) （図－3）。 収 縮 作 用 を 観 察 し た 後 充 分 にhatb 内のアデノシンを 洗い流し，アデノシンAl 受容体桔抗薬KW-3902 の活 性代謝物M-1 01 ・6M をathb 濯流液に添加して約30 分間 濯流したが，内径はlortnoc 時 と 比 べ て 変 化 無 か っ た ( 1 5 . 52 土0.68μm から3.551 士. 9lμm) 0 o ノル エ ピ ネ プ リン（平均使用量 ：. 3XI0-7M 2 ）で輸入細動脈にlasab t o n e を与えて内径が安定した後 アデノシンM-610 を作 用 さ せ る と 輸 入 細 動 脈 の 内 径 は 有 意 に 増 加 し た ( enihrpneiperNo : 6. 51 士. 20 3 μm, enirphienperoN + Adenosine: 12.93±1.22μm, n= 4 ）。 3）アデノシンA2 受 容 体 括 抗 薬 存 在 下 で の ア デ ノ シ ンの輸入細動脈収縮作用 アデノシン01 ・6M による輸入細動脈収縮作用を観察し た後，充分にhatb 内のアデノシンを洗い流し，アデノ シン A2 受 容 体 措 抗 薬KFl 3778 0 -18 M をathb 濯 流 液 に添加して約30 分間濯流した。この30 分間では輸入細動 脈に有意な変化は観察されなかった 。図 －4に示したよ 図－2 輸入細動脈に対するアデノシンの収縮作用
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6 5 Control Adenosine conc.(-Log M) 事O.p< 50lortnoc との比較 乾 大 資 他 図－3 輸入細動脈のアデノシンA2 受容体を介した拡張作用2
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Adenosine A n e n o s i n e ：アデノシン oo -6 M） を単独に作用させた時の内径 市＜. 0O5lortnoc との比較 KF ：アデノシンA2 受 容 体 措 抗 薬KFl 7387 01( 8M）をhtab 潅 流液に添加した時の内径 K F + A d e n o s i n e : 73781FK 0l( -8M）で前処置した輸入細動脈にア デノシン oo -6M） を作用させた時の内径 +pO.< 50 アデノシンM6-oo ）を単独に作用さ せた時との比較、
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.050lortnoc との比較図－5 輸出細動脈に対するアデノシンの作用
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つの細動脈，輸 入 細 動 脈 お よ び 輸 出 細 動 脈 に よ り 主 に 調 節 さ れ て い る12, 13）。アデノシンの腎循環に対する作用は古くから検 討されてきているが，これらの腎臓の抵抗血管に対する 直接作用については ほとんど報告がない。腎臓は，排 池器官としての機能のみならず内分泌器官としての機能 を持ちアデノシンのみならずアンジオテンシンE ，プロ スタグランジンおよび各種アラキドン酸代謝物，エンド セリン，一酸化窒素等各種の血管作動物質を産生し，腎 内で産生されたこれらの血管作動物質が腎循環に対して パラクリン調節を行っている21,22。 腎内で産生される血） 管作動物質のパラクリン調節により腎循環が複雑に調節 されているために， n viovi の実験系ではアデノシンの 腎臓の抵抗血管に対する直接作用を解析するには困難を 伴う 。本研究では niortiv で単離微小濯流した細動脈 を用いて，アデノシンの腎臓の抵抗血管に対する直接作 用を検討した。アデノシンは nioviv の実験で示され ているように輸入細動脈を一過性に収縮させた, 98 。 ア） デノシンの輸入細動脈収縮作用は，用量依存的であ った。 また，アデノシン Al 受容体措抗薬で前処置しておい た輸入細動脈に対しては アデノシンは輸入細動脈を拡 張させた 。 さらに アデノシンA2 受容体措抗薬で前 処置しておいた輸入細動脈に対しては，アデノシンの輸 入細動脈収縮作用が増強した 。以上の結果より，輸入細 動脈にはアデノシンA l受容体と A2 受容体の両者が 存在し，アデノシンA l
受容体刺激による収縮に対し てA2 受容体刺激による拡張作用が，アデノシンによ る輸入細動脈収縮が過度の収縮を起こさないように働い ていると考えられる 。一方，輸出細動脈ではアデノシン による収縮作用は観察されず アデノシンによる拡張作 用が確認された。今回の研究で得られた以上の結果より， 少なくともウサギの輸入細動脈には，アデノシンA 1 受容体とアデノシン A2 受容体が存在し，輸出細動脈 には主にアデノシン A2 受容体が存在することが示唆 された 。 Osswald 等は，外因性に投与されたアデノシンは輸 入細動脈を収縮させて糸球体i
慮、過量を低下 させると報告 している9。 一方，） Aki 等は32），腎血流量 ・糸球体液過 量および腎の自動調節に及ぼすアデノシンの作用から， アデノシンは輸出細動脈を選択的に拡張させると報告し ている 。 さらに，非イオン性造影剤による腎血流量と糸 球体j慮過量 の増加がアデノシンAl 受容体桔抗薬で 影 響を受けず，アデノシンA2 受容体括抗薬で抑制され ることが報告 されている42）。この実験結果は，アデノシ ンA2 受容体刺激により輸入細動脈が選択的に拡張す ることを示している 。 この様なアデノシンの腎循環に対 する報告の矛盾は，腎臓が内分泌器官として各種の血管 作動物質 を産生し 産生 された血管作動物質が腎循環に 対してパラクリン調節を行い複雑に関連していることに よると考えられる21,22）。 さらに複雑なことに，病態によ1 2 8 り腎臓で産生された各種血管作動物質の相互作用が異な る25 ,26）。 このため 腎臓の抵抗血管レベルでのアデノシ ンの直接作用に興味が持たれ，幾つかの研究が行われて いる 。Weihprecht 等は27 ），我々とよく似た方法で単離 した輸入細動脈に対するアデノシンとアデノシン受容体 作用薬の作用を報告している 。彼らは，我々と同じ程度 の濃度でアデノシン Al 受容体刺激により，輸入細動 脈に収縮が起こることを観察している 。 さらに，有意な 変化ではないがアデノシンA2 受容体刺激でも輸入細 動脈の内径が減少する傾向があることを報告している 。 この結果は，アデノシンA2 受容体刺激により輸入細 動脈の拡張が観察された我々の今回の結果とは異なる 。 この矛盾の原因については不明で、あるが，彼らの報告で は輸入細動脈におけるアデノシンA2 受容体刺激によ る拡張作用および輸出細動脈におけるアデノシン受容体 の作用については検討されていない。腎臓の傍髄質部の 抵 抗 血 管 を 観 察 で き るyrlaledumatjxu nephron hect 岨 n i q u e を用いた検討28 ）では，アデノシンは傍髄質部の輸 入細動脈および輸出細動脈を共に収縮させることが報告 されている 。マイクロスフェア一法を用いた実験では9 ),2 アデノシンによる血管拡張作用が皮質表層部ネフロン と傍髄質部ネフロンで異なることが報告されている 。 レーザードプラ一法にて，アデノシンによるラ ッ ト腎臓 の皮質部の血流量と髄質部の血流量を測定した研究では， アデノシンは皮質部の血流を減少させるが，髄質部の血 流量を増加させると報告されている10）。我々の実験では 皮質表層部の輸入細動脈および輸出細動脈を使用してい ることを考えあわせると，アデノシンの抵抗血管 に対す る 作 用 は 抵 抗 血 管 の 腎 内 部 位 の 違 い に よ る h e t e r o g e n e i t y が存在する可能性を示している 。 今回の実験から，少なくともウサギの皮質部のネフロ ンでは輸入細動脈にはアデノシンA I受容体とアデノ シンA2 受容体が存在し，輸出細動脈では主にアデノ シンA2 受容体が存在することが明らかになった。 乾 大 資 他 2 . 梅 村 敏 ， 戸 谷 義 幸 ， 竹 田 和 義 ， 木 原 実 他 ： ア デ ノシン．日本臨床，50: 9622 ・219970,29 3 . C,lilhcruh CP. ..and .inadiB .:A Renal stceffe fo s e l e c t i v e einosenda rotpceer stsinoga ni-ehtsena t i z e d .star Am. ...JloisyhP 225 : F,3302F-99 7819 4 . R,orebi A.J 叫and ,oaitsabeS AM. : Aeinnsoed -pecer t o r s and miulcca : sisaB rof gnsipoorp a tdrih (A 3) a d e n o s i n e .rotpecer .gorp ,.loiborueN 62 ( 3 ) : 1-97 2 0 9 , 1 9 8 6 5 . ,ttuaL W.W .. .reLage ,.J.D and ,aedimlA'D :.S.M Adenosine psaveitatu roatluger hfocitape lairetra f l o w eht( reffub .)esnopser Am. .J..loisyhP 842 : H331-H338, 5981 6 . Bd,nratre ,.G ,ssorG
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Adenosine receptors in the isolated rabbit afferent and efferent arterioles
Daisuke Inui, Kazuyoshi Kirima, Yuichi Ozawa, Yuki Suzaki, Toyoshi Hasegawa, Koichiro Tsuchiya,
Masanori Yoshizumi, and Toshiaki Tamaki
Department of Pharmacology, The University of Tokushima School of Medicine, Tokushima (Director : Prof Toshiaki Tamaki)
SUMMARY
