総 説
〔東女医大誌 第59巻 第6号頁 531∼539 平成元年6月〕
Fibroblast growth factorと神経学
東京女子医科大学 脳神経センター サ トウ佐 藤
神経内科学教室（主任：丸山勝一教授） レイ コ玲 子
（受付 平成元年2月14日）Fibroblast Growth Factor and Neurology
Reiko SATO
Department of Neurology（Director：Prof． Shoichi MARUYAMA）， Neurological Institute Tokyo Women’s Medical College
Basic fibroblast growth factor（bFGF）and acidic fibroblast growth factor（aFGF）are closely
related peptides with a 55％total structural homology． They promote the proliferation and
differentiation of a wide variety of cells derived from mesoderm and neuroectoderm．
The present knowlege of their structural properties and biological functions is reviewed with special reference to neurology．
Recent studies have shown that both FGFs act as neurotrophic factors（NTFs）．
Several types of brain and spinal cord tumors highly express bFGF and／or aFGF−mRNA， bFGF，1ike several other growth factors， stimulates vascular smooth muscle cells， and is a unique growth factor that is able to stimulate vascular endothelial cell growth．
These evidences suggest the possibility of clinical application of FGFs．
はじめに
FGFはウシ下垂体より見出され， Balb／c3T3細
胞などの線維芽細胞に強い増殖促進作用を示すこ
とから飾roblast growth factor（FGF）と命名さ
れたが，血管内皮細胞をはじめ，他の種々の細胞
にも増殖作用を示すことが判明した1）．一方ニューロンの成長，分化，機能維持に必須
なgrowth factorとしては， nerve growth factor（NGF）が古くから知られており，その他にも
NGF様の作用を示す別の因子の存在が示唆され
てきたが，同定されるには至らなかった．しかし，近年，中枢神経，末梢神経において，FGFにNGF
様の作用が存在することが勿〃伽。，勿〃勿。の研 究で実証された．本稿ではFGFに関する最近の知見と，神経学
におけるFGFについて述べる．
1．発見と構造決定の歴史
当初，basic FGF（bFGF）とacidic FGF
（aFGF）は異なった物質として精製が進められて
きた．すなわち，Gospodarowicz2》は1974年に，ウシ脳および下垂体抽出物中に線維芽細胞株の一つ
であるBalb／c3T3細胞の増殖を促進する生物活
性を見出し，fibroblast growth factor（FGF）と名付けて報告した．次いで，その分子量，アミノ
酸組成なども報告された3）．一方，aFGFは下垂体
抽出物中にFGFとは異なった精製法で，
Gospodarowicz4）によりmyoblastの増殖促進能
を指標に見出され，前述のFGFとは異なる因子
myoblast growth factor（MGF）として報告され
た．FGFは塩基性peptide， MGFは酸性peptide
であることも判明した4）．その後完全精製はなか
なか達成されずにいたが，全く異なる物質と思わ
れていたこれら2つの成長因子がともに血管内皮
細胞増殖作用を有すること5）6）とヘパリンに高い74
親和性を持つことが判明し，ヘパリンセファロー
スカラムクロマトグラフィーの技術による飛躍的
な精製の進展7）8）を経て，1985年，ついに全アミノ 酸構造が決定されるに至った9）∼12）．55％のアミノ酸配列の相同性から，従来のFGFをbFGF，当初
MGFとされていたものをaFGFと呼ぶことが一
般化している．しかし，FGFはその稀なる特徴である血管内皮
細胞増殖因子としての活性を表わすには不適切な
呼称であるとして，endothelial cell growth fac−
tor（ECGF）・1， IIと呼ぶべきであるとする意見も
ある．またこれまでのFGFの研究の歴史の中で，
当初FGFと異なると思われ，結果的にはFGFと
同一とみなされたgrowth factorの一覧をTable
113）に示すが，このことからもFGFの分布，標的
細胞の多彩さがうかがえる．2．FGFの基礎
1）FGFの構造
bFGFは146個のアミノ酸からなる． N端15個
のアミノ酸が欠けているものも報告されている
が9）10），生物活性は146個のアミノ酸からなるもの と同等と言われている，aFGFは140個のアミノ酸からなり，．N端の6
個のアミノ酸が欠損している分子も報告されてい
る11）12）．bFGFとaFGFとは55％のアミノ酸配列
が相同であり，両者ともにN端末近傍とC端末
近傍にヘパリンに対する結合領域がある．ウシと
ヒトのbFGFは2個のアミノ酸が異なるのみで，
その相同性は98．7％にもなる14）．また，ラットとヒトのそれは97．2％である14）．一方，aFGFはbFGF
に比べると種差はやや大きく，ヒトとウシでは11
個のアミノ酸が異なっている．2）bFqFとaFGFの遺伝子
最近FGFの遺伝子はクローン化され，両FGF
ともcomplementary DNA（cDNA）が合成され
ている15）．「ｻして両FGFともprimary transla−
tion productは155個のアミノ酸からなるが，
proteolytic cleavageを受けて最初の9個
Table l Synonyms under which bFGF and aFGF are recorded in the literature
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ACIDIC FGF
Embryonic kidney−derived angiogenesis factor I Astroglial growth factor I
Endothelial cell growth factor（ECGF） Retina・derived growth factor Heparin−binding growth factor class I Endothelial growth factor Eye−derived growth factor II
Prostatropin
Glial maturation factor
Structurally related acidic FGF basic FGF Same receptorS acidic FGF is an agonist of basic FGF BASIC FGF
lLeukemia growth factor（thymus） 2Macrophage growth factor
3 Embryonic kidney・derived angiogenesis factor 2 4 Prostatic growth factor
5 Astroglial growth factor 2 6 Endothelial growth factor
7 Tumor Angiogenesis factor 8 Hepatoma growth factor g Chondrosarcoma growth factor
10 Cartilage・derived growth factor I ll Eye−derived growth factor I 12 Heparin−binding growth factor class II
13Myogenic growth factor
14 Human placenta puri且ed factor 15 Uterine−derived growth factor
16 Embryonic carcinoma−derived growth factor 17 Human pituitary growth factor
18 Pituitary・derived chondrocyte growth factor
19 Adipocyte growth factor
20 Prostatic osteoblastic factor
21Mammary tumor−derived growth factor
22 Glial growth factor（？）
Table 2
bFGF
Normal and neoplastic tissues or normal and transformed cells containing
Normal or transformed tissue Cultured normal diploid cells Cultured turrlor cells
Brain Corneal endothelial cells Y−1adrenal cortex cells
Retina Capillary endothelial cells Osteosarcoma U20S
Pituitary Pituitary follicular cells Ewing’s sarcoma
Kidney Ovarian granulosa cells Rhabdomyosarcoma
PIacenta Adrenal cortex cells Melanoma
Corpus luteum Lens epithelia玉cells Hepatoma（Sk HP−D Adrenal glands Uterine epithelial cells Retinoblastoma
ImmUne System Myoblasts
（Macrophage−monocyte） Retinal pigmented epithelial ceUs
Prostate
Bone
Cartilage L
Chondrosarcoma
Melanoma
So far， aFGF has only been detected in brain， retina， bone matrix and osteosarcoma．
（bFGF），または15個（aFGF）のアミノ酸が切断
されてmature proteinとなる．ヒトにおいて
bFGF遺伝子はchromosome 4に， aFGF遺伝子
はchromosome 5に限局している16）．ヒ．トおよびウシの組織，培養細胞中での
polyadenylated RNA（mRNA）のmessenger
levelは， bFGFでは3．7kilobase（kb）と7．O
kb14）17）18）， aFGFでは4．6kbである16）． bFGFが2つのmessenger levelを示す理由は不明である．
また，両FGFともその塩基配列中に分泌のた
めに必要といわれるsignal peptideの配列が認め
られないことが解明された．FGFの分泌，または
放出機構に関しては不明である．FGFの産生細胞から細胞外への放出について
は否定的な報告もあるが19），Satoら20）はウシ角膜内皮細胞培養上清中に放出されたbFGFを
Western blotting法により同定した． 3）所在bFGFは多くの中胚葉および神経外胚葉由来組
織あるいは細胞から分離されている（Table 2）1）．一方aFGFは脳，網膜，骨基質，骨肉腫細胞，腎
に認められている． 4）標的細胞と作用両FGFの標的細胞と作用（細胞増殖能，分化
能）をTable 31）に示すが，両FGF間の差異はほ
Table 3 Cell types for which bFGF or aFGF is
mitogenic or affects differentiation
Normal diploid cells Basic
eGF
AcidiceGF
Glial and astroglial cells ＋（D） 十
Oligodendrocytes ＋（D） 十
Trabecular meshwork cells 十 ？ Endothelial cells from ＋（D） ＋（D）
capillary， large vessel and endocardium
Corneal endothelial cells ＋（D） ＋（D）
Fibroblasts 十 十
Myoblasts ＋（D） ＋（D）
Vascular smooth muscle 十 十
Chondrocytes ＋（D） ＋（D）
Osteoblasts 十 十
Blastema cells 十 ？ Adrenal cortex cells 十 十
Granulosa cells 十 十
Prostatic epithelial cells 十 十
Mesothelial cells 十 十
NeurQnal cells 十 ？ Established Cell Lines
Rat fibroblast−1 十 十 Balb／c 3T3 十 十 Swiss 3T3 十 十 BKH・21 十 十 A−204Rhabdomyosarcoma 十 ？ PC・12 （D） （D） D＝Induces differentiation．
十＝positive effect on cell proliferation． ？＝ef〔ect on cell proliferation not determined，
76 とんど認められない，
5）FGFのレセプター
FGFは特異的なレセプターを介して作用する
と考えられており，両FGFはそのレセプターを
共有している．また，FGFのレセプターが細胞表
面にあることが，FGFはsignal peptideに相当す
る部分をその塩基配列中に欠いていても，何らか
の機構で細胞外へ放出されるという傍証になって
いる．3．FGFと臨床
両FGFの相違点の一つに体内での分布の違い
があるが，他に重要な点として生物活性の差があ
る．bFGFはaFGFの30∼100倍の増殖刺激作用
があると言われている21＞．このためFGFの研究
もbFGFに関して行われたものがaFGFのそれ
よりも圧倒的に多い．現在，FGFの生物活性のうちで最も注目されて
いるのは血管内皮細胞増殖作用であり，これは血
管新生につながる生物作用である．血管新生は胎
児の発育過程，創傷治癒過程に必要といわれてい
る．しかし糖尿病性網膜症，慢性関節リウマチで
の軟骨の破壊，消化管出血などは血管新生に引き
続いて起こる困った現象といえよう．このような
病態にFGFがどのように関与しているのか興味
がもたれる．また，最も注目されているのは悪性
腫瘍周辺に起こる血管新生である22）．4．FGFと神経学
1）FGFと神経系
神経細胞の分化，成長，生存を促す因子はneur−otrophic factor（NTF）と総称されるが，それら
の多くの因子は同定されていない．NGFはNTF
の中で最も盛んに研究が成されてきたが，近年
FGFがNTFとして注目されており，特に
recombinant FGFが入手可能となった1986年以
降，その研究に新たな展開を見せている．Gospodarowiczら23）はbFGFによって下等脊
椎動物の肢の再生が促進されたと報告し，bFGF
のNTFとしての作用を最初に示唆した．
ラットpheochromocytoma細胞であるPC−12
細胞に対して，NGFはNTFとして特異的に作用
すると考えられていた．しかしTogaiら24）は
NGFとは化学的に全く異なるbFGFが，樹状突
起の伸長を促し，omithine decarboxylase活性を
高めることによってPC−12細胞を分化させるとい
う興味深い知見を報告した．また，後にaFGFに
も同様の性質があることが見出された25），その後，FGFの神経系における役割が注目さ
れ，勿η伽0の実験で海馬，大脳皮質，視床，線条
体，小脳，脊髄のニューロンに対してFGFが
NTFとして働くことが証明されている26）∼32）．ラット胎児の中枢神経系においては部位による違
いが観察されている28）．海馬，内側嗅領，前頭葉，後頭葉，線条体，中隔，視床由来のニューロンの
生存率は著明に増加するが，鈎回由来のニューロ
ンは影響を受けない．またbFGF存在下での樹状
突起の伸長は海馬，内側嗅領，頭頂葉由来のニューロンに著明である．一方，aFGFの存在下では内側
嗅領，後頭葉，線条体，鉤回由来のニューロンの
生存が促されるが，その活性はbFGFの数十分の
一である．bFGFとaFGFはニワトリ胚の脊髄ニューロ
ンに対して同程度に作用しその生存を促進する
が，毛様神経節ニューロンに対して，aFGFは
bFGFと比較してわずかなneurotrophic作用を
示すに過ぎず，bFGF， aFGF各々により高い親和
性を示すレセプターの数が，脊髄ニューロンと毛
様神経節ニューロンで異なるのであろうと考えら
れている32）．またこの実験では脊髄後根神経節
ニューロン，交感神経節ニューロンは両FGFに
明らかな反応を示していない．しかし，ラットの
坐骨神経切断による後根神経節ニューロンの障害
はbFGFによって防止される33）．Andersonら34）はラット脳で脳弓一海馬齢間を
切断し，bFGF投与側，非投与側でコリン作動性
ニューロンの生存を比較した結果，bFGF投与側
では非投与側と比べて生存率が有意に高かったと
報告している．最近，NGFが，海馬に投射してい
るコリン作動性ニューロンにneurotrophic作用
を示すことから，NGFとアルツハイマー病との
関連が注目され，NGFがアルツハイマー病の治
療に有用であるかもしれないと考えられてい
る3‘）．前述の実験結果から，bFGFとNGFとは面
個に，あるいはNGFとの相互作用によってアル
ツハイマー病の成因に関連しているのかも知れな
い．他の変性疾患においてもbFGFが原因究明や
治療の手がかりとなることが期待される．ところで，従来よりbFGF， aFGFの重要な存在
部位の一つに脳が挙げられているがη36｝櫓39，，実際に合成を行なう細胞については現在のところ不明
な点が多い．AstrocyteはFGFを合成する細胞の
一つと考えられていたが，最近ウシ脳梁の
astrocyteにbFGF−mRNAの発現がみられ40，，
bFGF合成細胞として信愚性が高まった．
Astrocyteは中枢神経の発育，修復に重要な役割
を果たしていると考えられる．一方，両FGFは
astrocyte，01igodendrocyteの増殖を促進
し41ト44｝，FGFと損傷に対する反応性gliosis，腫 瘍，脱髄疾患などとの関連が示唆される．2）FGFと脳脊髄腫瘍
すでにTable 2に示したごとく，FGFはtrans−
fomαされた数種類の細胞株において産生されて
いる．腫瘍の発育に必須であるといわれている血
管新生を起こすために，腫瘍細胞自身がFGFを
産生している可能性が高い．ところで，中枢神経系はFGFを最も高濃度に
含む臓器であることから，脳脊髄腫瘍における
FGFの産生も興味深い点であった．
Liebermannら45｝はヒトglia由来の数種類の腫
瘍細胞にaFGFのcDNA probeを用いて，
aFGF・mRNAの発現を確認した． Murphyら46，
は，ヒトastrocyte由来のglioblastoma細胞一U87
MG細胞にbFGFのcDNAを用いて， bFGF・
mRNAの発現を認めた（Photo．1）．またU87MG
細胞では，bFGA・mRNAの発現はtumor
promotorであるフォルボールエステルによって
強く誘導され（Photo．2）47｝， epidermal growthfactor（EGF）によって抑制された（Photo．3）48｝．
今日，bFGF・mRNAの発現，産生，放出の制御
機構はまだ解明されておらず，今後の検討が待た
れる．Murphyら49）が脳脊髄腫瘍患者の摘出標本につ
いてbFGF・mRNAの発現を検討したところ，7
例のschwannoma（acoustic neuroma 5例， spi・
bFGF
o b
7kbレ剣噸
a7kb
璋 《28S ’雲《185 遷 ＆2」
Photo．1Northem blot analysis of RNA from U87MG（a）and MCF7（b）cells（50μg／lane） were hybridized with the 32P・1abeled bFGF cDNA probe
The positions of 28s and 18s ribosomal RNAs are
a且so indicated．
PDBu（nM）
0 15
kbp町1：：1腔、
30 60 125 2505001000・・禰鱒繍轍麟欝劃騨
・鱒…一癬艘
ac・・・…Q欝樋鱒頓⇔鶯
Photo．2 Dose response of PDBu on bFGF・mRNA expression in U87MG cells after 6hours・
treatment
The Northem blot contained 50μg total RNA／ 1ane． nal schwannoma 2例）は全例でその発現が強く，
4例のbenign meningiomaは全例で発現が弱
かった（Fig，1）．そのほかの例ではmalignant
meningioma 2例でbFGFmRNAが強く発現さ
れた．このように組織型によりbFGF−mRNAの
発現レベルに違いが認められたことは興味深い．Satoら20｝はサンドイッチ法によるbFGFの高
感度測定法を開発したが，髄液中のbFGF測定が
脳脊髄腫瘍の診断に応用できないかと考えてい
78
Hours after EGF Hours after PDGF
bFGF
036、22424（の
i ｛ 70u曲面．1野「脚：禰．鯛1 ・・一｣繕縫轍麓
曲煽●嘩韓鱒●●鱒
Photo．3 Effect of EGF on bFGF−mRNA expres− sion in U87MG cells
EGF was added 48hours after the last media change to a負nal concentration of 5ng／m1． The
No丘hern blot contained 50μg total RNA／1ane．
FGF ，
0 0．5 1 1．5 2 3
苓 轟 κ 照浮彦’粥
．ξ 葺
Photo．4 Effect of PDGF on bFGF and c・myc mRNA expression in rabbit vascular smooth muscle cells
The Northern blot contained 30μg total RNA／
1ane． 塞 ） ε ●蕾 巴 安 山 窪 董 卍 140 120 100 80 60 40 20 ： bFGF ： ● ▲ a b
Fig．1 Relative expr6ssion of bFGF−mRNA in schwannomas（a）and meningiomas（b） Results are expressed relative to the level of mRNA in U87MG polyA＋RNA， which was arbi・
trarily set a1100％．
る．
また腫瘍の治療面では，従来の化学療法，放射
線療法に加えて，腫瘍細胞自身から産生される
growth factorの生物活性を抗体や抗受容体抗
体，アンチセンスmRNAなどで打ち消す方法が
考えられているが，FGFにおいても同様の方法で
活性を抑制し，直接に，あるいは血管新生を阻害
することを介して腫瘍の発育を抑制する可能性が
示唆される．3）FGFと脳血管障害
脳血管障害，特に脳血栓において脳動脈硬化が
その基盤に存在していることは明白であり，脳動
脈硬化は血管構造の違いによって，その病変発生
の過程に違いがあると考えられている．皮質枝は
中膜平滑筋層に十分な厚さがあり，外膜側は栄養
血管に富むため高血圧そのほかの原因で動脈内皮
細胞が障害されると，中膜の平滑筋細胞が栄養血
管からの大量の血漿成分の供給を受けつつ肥大増
殖を起こし，内腔狭窄へ進展する50）．一方，穿通枝は中膜平滑筋細胞が少なく外膜側に栄養血管がな
いため，動脈内皮細胞が障害されると，中膜平滑
筋細胞は増殖することができず，壊死に陥って中
膜は脆弱化する．血漿成分が浸潤してここに
飾rinが大量に集積した場合は血管閉塞を起こ
し，血漿成分の浸潤が少ない場合は穿通枝破綻（脳 出血）が起こると考えられる51）52）．現在，動脈硬化の引金となる血管損傷の場にお
いて血小板，マクロファージ，血管内皮細胞，血
管平滑筋細胞がいずれもplatelet derived growthfactor（PDGF）ないしPDGF様の因子を産生放
出していること，これらの細胞が個々にPDGF以
外のgrowth factor（EGF， interleukin−1， trans・
forming growth factor一βなど）を産生放出して いることが明らかになり，動脈硬化巣での病変は， autocrine， paracrine的に作用する各因子の作用 の総合的な結果と考えられている53）．しかし，これ
らgrowth factor間の相互関係は必ずしも明らか
ではなかった．Satoら54》はPDGFの作用により，
ウサギ血管平滑筋でのbFGFの産生，放出が高ま
ることを示した（Photo．4）． FGFが，動脈硬化の
病因において最も重要と思われるPDGFの平滑
筋細胞増殖現象の一部を担っている可能性を示唆
していると思われ，興味深い．一方，bFGFは血管内皮細胞増殖能を有する数
少ないgrowth factorの1つであり，また，内皮
細立去らbFGFを産生している．これらのことか
ら，内皮細胞がautocrine的にbFGFを出して障
害された自己の細胞を修復することが考えられ
る55）．動脈硬化巣の形成には各因子が複雑に絡み合
い，その機序には不明な点が多い．1つの仮説と
しては，血管壁損傷の修復過程においてPDGF，
FGFをはじめとする各因子の産生が制御されず，
過剰な平滑筋細胞増殖が局所で引き続いて起こる
場合に動脈硬化に至るのではないかと考えられ
る． 結 語1．bFGF， aFGFについて概説した．
2．FGFはNTFとして中枢神経，末梢神経に
作用し，変性疾患等の原因究明，治療への応用が
期待される．3．脳脊髄腫瘍の中にFGFmRNAを強く発現
するものがあり，髄液中のFGF測定が診断に有
用である可能性および，FGFを抑制することによ
り腫瘍の増大を阻止しうる可能性が示唆される．4．FGFは血管内皮細胞，血管平滑筋細胞両者
に増殖作用を有する．損傷血管壁の修復過程にお
いてFGFを含む数種類のgrowth factorの総合
作用の結果，平滑筋増殖が引き続き起こる場合，
動脈硬化を起こすのではないかと考えられる．
本稿を終えるに当たり，御校閲を賜りました神経内 科主任，丸山勝一教授，竹宮敏子教授，小林逸郎助教 授，内山真一郎講師と，直接ご指導頂きましたマニト バ大学生理学教室H．G． Friesen教授， PR． Murphy 博士に深謝致します． 文 献1）Gospodarowicz D， Neufek量G， Schweigerer L Fibroblast growth factor：Structural and bio− 10gical properties． J Ce11 Physio1〔SupP1〕5：
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