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日サ会誌 2014, 34（1） 薬剤性過敏症症候群合併疑いサルコイドーシスの１例 〔症例報告〕サルコイドーシス経過中にHHV-6の再活性化を認め, 薬剤性過敏症症候群の合
併が疑われた１例
粟野暢康1），酒寄雅史1），園田 唯1），近藤圭介1），小野 竜1），守屋敦子2），安藤常浩2），生島壮一郎1），熊坂利夫3）， 武村民子3），今門純久4）Nobuyasu Awano1), Masashi Sakayori1), Yui Sonoda1), Keisuke Kondo1), Ryu Ono1), Atsuko Moriya2), Tsunehiro Ando2),
Soichiro Ikushima1), Toshio Kumasaka3), Tamiko Takemura3), Sumihisa Imakado4)
【要旨】
症例は40歳男性．X年6月の気管支鏡検査でサルコイドーシスと診断され，神経サルコイドーシスと考えられる四肢の 痺れに対し，同年7月よりプレガバリンを内服していた．X+1年4月より肝障害と全身の広範な皮疹を認め緊急入院．血清 ACE 28.3 IU/L，sIL2R 4,860 U/mL，リゾチーム 14.1 µg/mLと肝サルコイドーシスの合併を疑ったが，肝生検では肉芽腫 を認めず，胆汁うっ滞とリンパ球浸潤を認めた．また，皮疹は多形性紅斑であり，尿中バルビツール酸系薬物検査が陽性 であったことと，ペア血清でのHHV-6 IgG抗体価の上昇を認めたため，薬剤性過敏症症候群（DIHS）が疑われた．全薬剤 を中止し，ステロイドパルス療法と免疫グロブリン製剤の併用で救命し得た．本例はDIHSを発症する既知の薬剤を使用し ていなかったが，サルコイドーシス経過中にHHV-6の再活性化を認めた稀な例であったため報告する．HHV-6の活性化は DIHSとサルコイドーシスに共通した病態であり，これは制御性T細胞（Treg）が関与している可能性があり両疾患の病 態解明に重要と考えられる． ［日サ会誌 2014; 34: 1］ キーワード：サルコイドーシス，薬剤性過敏症症候群，制御性T細胞，免疫再構築症候群，HHV-6A Case of Sarcoidosis Suspected of Complicating Drug Induced
Hypersen-sitivity Syndrome, with Reactivating HHV-6
Keywords: sarcoidosis, drug induced hypersensitivity syndrome, regulatory T cell, immune reconstitution syndrome, HHV-6 １）日本赤十字社医療センター 呼吸器内科 ２）同 感染症科 ３）同 病理部 ４）同 皮膚科 著者連絡先：粟野暢康（あわの のぶやす） 〒150-8935 東京都渋谷区広尾4-1-22 日本赤十字社医療センター 呼吸器内科 E-mail：[email protected] Japanese Red Cross Medical Center １） Department of Respiratory Medicine ２） Department of Infectious Diseases ３） Department of Pathology ４） Department of Dermatology
はじめに
サルコイドーシスは原因不明の炎症性疾患で，Propioni-bacterium acnesによる感染症や自己免疫などが関与して いると考えられている．経過中にアレルギー疾患，膠原 病を合併する症例も多数報告されている． 今回われわれは，サルコイドーシス経過中にHHV-6の 再活性化を認め，薬剤性過敏症症候群（DIHS）の合併が 疑われた稀な1例を経験した．サルコイドーシス，DIHS はともにCD4T細胞，制御性T細胞（Treg）が関与して いると報告されている．これらの病態に関して，示唆に 富む症例と考え報告する．症例呈示
●症例：40歳，男性 ●主訴：発疹，呼吸困難 ●既往歴：小児喘息，B型肝炎（感染時期不明．無治療） ●家族歴：祖母 肺癌 ●生活歴：喫煙：40本/1日×3年間（17歳から20歳），以 後20本/1日×20年間（入院時まで），飲酒：なし，粉塵 吸入歴：なし，渡航歴，ペット，住居に特記する事項なし， 腹部，背部，四肢に刺青（17歳時に施行） ●職業：無職●内服薬： ・X-2年以前に覚醒剤の使用歴あり．以後使用なし． ・ X年6月から乳酸菌製剤3 g/日，ブロチゾラム0.25 mg/ 日． ・ X年7月からX+1年4月9日までプレガバリン 開始時150 mg/日，2週間後より300 mg/日． ・X+1年4月9日ファモチジン20 mg/日． ・ X+1年4月9日からウルソデオキシコール酸600 mg/日， メトクロプラミド15 mg/日． ・ 抗てんかん薬，抗不整脈薬，サルファ剤，抗生剤，アロ プリノールの使用歴なし ●現病歴：X年6月，呼吸困難を主訴に当科を受診し，気 管支鏡検査でサルコイドーシスと臨床診断された（肉芽 腫は認めず）．診断時，神経サルコイドーシスと考えられ る四肢の痺れを認めたため，同年7月よりプレガバリンを 内服していた． X+1年3月より肝障害を認め，肝サルコイドーシスの合 併が疑われた．4月9日に施行した造影CT撮影後に嘔気， 嘔吐を認め，造影剤アレルギーを疑いファモチジン，メ トクロプラミドが処方された．また，肝障害に対しては ウルソデオキシコール酸が処方された． 翌4月10日から掻痒感と発赤を伴う小丘疹が顔面から全 身に徐々に拡大した．4月14日から呼吸困難も出現したた め救急搬送を要請し受診し精査，加療目的で同日入院と なった． ●入院時現症：意識清明，身長171 cm，体重66 kg，体温 38.5℃，血圧126/76 mmHg，脈拍数110回/分 整，呼吸 数27回/分，SpO2 97%（3L 鼻カヌラ），頭頸部では眼球 結膜に黄疸を認めた．結膜充血はなく，角膜，眼瞼結膜 病変も認めなかった．顔面全体は著明な浮腫を伴うびま ん性の紅斑を認めた．下口唇は痂皮化するも水疱やびら んは認めなかった（Figure 1a）．頬粘膜に発赤，口腔内 に出血斑を認めた．胸部では心音，呼吸音に異常を認め なかった．腹部はやや膨隆し軟．腹部全体に紅斑を認め， 中央は紫紅色で融合傾向を認めた．水疱やびらんは認め なかった（Figure 1b）．体表所見では顔面から体幹，四 肢に至るまで広範な小丘疹，紅斑を認めた．下肢は毛嚢 炎様の丘疹も認めた（Figure 1c）．腹部，背部，四肢に 刺青を認めた．体表のリンパ節腫脹は認めなかった．神 経学的所見では四肢末梢に痺れ，感覚鈍麻を認めた． ●サルコイドーシス診断時検査所見，診断根拠（X年6月） 気管支肺胞洗浄液（BALF）：総細胞数3.1×105 /mL，リ ンパ球数44.8 %，CD4/CD8比2.3． 経気管支肺生検：肉芽腫を認めなかった． 血液検査：ACE 21.7 IU/L/37℃，可溶性IL-2受容体（sIL-2R） 727 U/mL， リゾチーム6.8 µg/mL，Ca 8.9 mg/dL， T-SPOT 陰性． Gaシンチグラフィ：両側縦隔，肺門部，涙腺に異常集積 を認めた． 胸部単純写真，CT検査：両側肺門，縦隔リンパ節腫脹を 認めたが，肺野には異常を認めなかった． ●入院時検査所見 血液検査（Table 1）：白血球11,100 /µL，CRP 5.39 mg/ dLと炎症反応の上昇を認めた．ALT優位の著明な肝逸脱 酵素の上昇を認め，ALP，γ-GTP，ビリルビンなどの胆 道系酵素も著増していた．サルコイドーシスの活動性マー カ ー と し て は，ACE 28.3 IU/L/37℃，sIL-2R 4860 U/ mL，リゾチーム14.1 µg/mLと上昇を認めたが，免疫グロ ブリンは低値であった．肝障害をきたすウイルス検査はB 型肝炎ウイルスが既感染を示したのみであった．また入 院初期に検査したHHV-6 DNA検査（geniQ）は陰性であ り，HHV-6 IgG検査（蛍光抗体法）は20倍と低値であった． 尿中乱用薬物検査（トライエージ®）では，ベンゾジアゼ ピン，バルビツール酸系で陽性反応を認めた． 胸部単純写真（Figure 2）：両側肺門リンパ節腫脹を認め た．肺野には明らかな異常を認めず，サルコイドーシス 診断時と比較し著変は認められなかった． 胸腹部CT検査（Figure 3a，3b）：両側肺門，縦隔リンパ 節腫脹を認めたが，肺野には異常を認めなかった．これ らの所見はサルコイドーシス診断時と著変を認めなかっ た．新たな所見としては胃体部小弯，肝門部，門脈本幹 周囲，膵頭部背側に多発リンパ節腫脹を認めた．その他 a） b） c） Figure 1. a） 顔面全体は著明な浮腫を伴うびまん性の紅斑を認める．下口唇は痂皮化するも，水疱やびらんは認めない b） 腹部はやや膨隆し軟．腹部全体に紅斑を認め，中央は紫紅色で融合傾向を認める．水疱やびらんは認めない． c） 顔面から体幹，四肢に至る広範な小丘疹，紅斑を認め，下肢は毛嚢炎様の丘疹も認める．
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日サ会誌 2014, 34（1） 薬剤性過敏症症候群合併疑いサルコイドーシスの１例 〔症例報告〕 には脂肪肝を認めた． ［腹部超音波検査］肝腫大と肝縁鈍化を認めた．肝腎コン トラストを認め，脂肪肝が疑われた．肝内に腫瘤を認め ず，その他の臓器に明らかな異常所見を認めなかった． ●入院後経過（Figure 4）：入院時の皮膚所見と経過よ り，Stevens-Johnson症候群（SJS）やDIHS，中毒性表皮 壊死症，多刑滲出性紅斑などが鑑別に挙げられた．顔面 の特徴的な皮疹と粘膜疹が乏しかったことより，DIHSの 可能性が高いと考えられ，尿中乱用薬物検査でもバルビ ツール酸系が陽性を示した．しかし，医療機関から同系 統の薬剤処方歴はなく，本人も内服を否認した．また， 詳細な薬剤歴の聴取を行ったが，DIHSを発症しうる薬剤 の内服歴は認めなかった． 重症薬疹と考え，入院時に使用していた全薬剤を中止 し，入院当日よりプレドニゾロン60 mg/dayを開始した． しかし，肝障害や皮疹の悪化を抑えられず，第3病日より ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン1,000 mg/ day），免疫グロブリン製剤，ウリナスタチンを投与した． 第2病日に施行した肝生検では毛細胆管，肝細胞内に胆汁 のうっ滞を認め，薬剤性肝障害が疑われた．肉芽腫は認 めず，軽度のリンパ球浸潤を認めたものの線維化は認め られなかったため，肝サルコイドーシスや慢性肝炎は否 定的であった．パルス療法後はプレドニゾロンを65 mg/ dayより開始し漸減した．入院2週間頃より肝障害と皮疹 が改善傾向を認めたため，乳酸菌製剤，ブロチゾラム， ST合剤，アレンドロン酸，ランソプラゾールを開始した が，病状の悪化を認めなかった．プレドニゾロン45 mg/ dayまで漸減し，第37病日退院となった．以後，外来でプ レドニゾロンを10 mg/dayまで漸減しているが，皮疹の 再燃は認めていない．なお，本例は入院中にHHV-6の再 活性化を確認した（Table 2）．また，DLSTは入院中と 退院後に施行したが，ウルソデオキシコール酸が弱陽性 を示したのみであった（Table 2）． 一方，サルコイドーシスに関して， X年の診断時は両側 Hematology WBC 11,100 /µL Ba 0.5 % Eos 9.0 % Stab 62.5 % Seg 15.5 % Ly 1.0 % Atypical lym 2.0 % RBC 545×104/µL Hb 17.2 g/dL Plt 18.3×104/µL Biochemistory TP 6.6 g/dL Alb 4.1 g/dL AST 338 IU/L ALT 973 IU/L LDH 531 IU/L ALP 1192 IU/L γ-GTP 370 IU/L T-Bil 8.4 mg/dL D-Bil 6.0 mg/dL T-cho 368 mg/dL BUN 17 mg/dL Cre 0.64 mg/dL Na 130 mEq/L K 3.8 mEq/L Cl 95 mEq/L Ca 8.7 mg/dL Serology CRP 5.39 mg/dL sIL2R 4860 U/mL ACE 28.3 IU/L lysozyme 14.1 µg/mL IgG 717 mg/dL IgA 71 mg/dL IgM 34 mg/dL IgE 29 IU/mL ANA 40 倍未満 抗ミトコンドリアM2抗体 40 倍未満 IL-6 36 pg/mL Coagulation PT ％ 55 % PT-INR 1.35 APTT 34.0 sec FDP 9.9 µg/mL Urine Protein 30 mg/dL Glucose 100 mg/dL Bil 1+ Ca（蓄尿） 64 mg/day Infection プロカルシトニン 0.68 ng/mL HBs抗原 0.1 C.O.I. HBs抗体 128.8 mIU/mL HCS（PCR） 未検出 HIV（EIA） 未検出 HAV IgM（EIA） 0.2（−） CMV IgM（EIA） 0.44（−） CMV IgG（EIA） 15.3（＋） EBV IgM 10 倍未満 EBV IgG 80 倍 VZV IgM（EIA） 0.1（−） VZV IgG（EIA） 23.1（＋） HHV-6（geniQ） （−） HHV-6 IgG（蛍光抗体法） 20 倍 Abused drugs in urine benzodiazepine （＋） cocain （−） opioid （−） amphetamine （−） barbiturate （＋） tricycric antidepressent （−） Table 1. 入院時検査所見 Figure 2. 胸部単純写真 両側肺門リンパ節腫脹を認める．肺野には明らかな異常 を認めず，サルコイドーシス診断時と比較し著変を認め ない．31
日サ会誌 2014, 34（1） 薬剤性過敏症症候群合併疑いサルコイドーシスの１例 〔症例報告〕考察
本例はサルコイドーシス経過中に重症皮疹をきたし， DIHSの合併が疑われた．DIHSは重症薬疹のひとつで， 限られた原因薬剤使用後に発症し，その発症率は1,000人 から10,000人に一人といわれている1）．診断基準（Figure 5）に示すように，抗痙攣薬や抗不整脈薬の使用後2–6週 間後に発症する例が多いが，長期内服後に発症する例も 報告されている．発熱，肝障害，顔面の特徴的な皮疹と HHV-6の再活性化が特徴とされている．本例は主要所見 の2から7を満たした．唯一，既知の原因薬剤の使用歴を 認めなかったが，主要所見の一致と口腔内や角膜，眼瞼 結膜病変をほとんど認めなかったことより，DIHSを発症 していたと考えられた．DIHSと鑑別が必要な疾患として はSJS，中毒性表皮壊死症，多形滲出性紅斑などが挙げ られる．本例は顔面に特徴的な皮疹を認め，粘膜疹が軽 度であったことなどより，いずれも否定的と考えられた． しかし，皮膚生検による病理組織学的検査がなされなかっ たため，完全な鑑別は困難であった．特にSJSとの鑑別は 困難で，HHV-6の再活性化を認めたSJSの症例報告もあ る2–4）ことから，本例もDIHSとSJSを合併していた可能 性も考えられた．なお，HHV-6の再活性化に関して，本 例は経過中に免疫グロブリン製剤を使用したが，血清免 疫グロブリン値の上昇はみられなかった．このため，免 疫グロブリン製剤の補充による影響は否定的であった． また，ステロイドの使用による免疫機能低下は，HHV-6 の再活性化に寄与しないことが示されている5）． また，本例は造影CT撮影後に嘔気，嘔吐を認めており， 造影剤アレルギーが強く疑われた．皮疹の出現はその翌 日からであり，造影剤投与後から時間が経過していたも のの，造影剤による皮疹の可能性も考えられた．さらに， 関連性のない2薬剤によるDIHSの症例報告もあることか ら6），造影剤を含めた多数の薬剤が本例の皮疹に関与した 可能性も考えられた． 本例をDIHSと確定診断できない問題としては，尿中乱 用薬物検査（トライエージ®）では，バルビツール酸系で 陽性反応を認めたものの，原因薬物の内服歴がなかった 点である．トライエージ®は金コロイド粒子免疫法を使用 した尿中薬物検査で，ベンゾジアゼピン，コカイン，バ ルビツール酸系など8種類の薬剤を同時に測定できる．各 項目の感度，特異度は明らかでなく，偽陽性や偽陰性も みられる．バルビツール酸系の検査はバルビタール，フェ ノバルビタール，エトスクシミド，チアミラール，チオ ペンタールなどの使用で陽性になるが，本例が入院前に 使用していた薬剤のうち，陽性になると報告されている ものはなかった．また，本例が使用していた薬剤のうち， 神経系に作用しうるものとしてプレガバリンが挙げられ るが，同剤使用者のトライエージ®に対する反応は不明で あった．このため，本例はトライエージ®の反応が偽陽性 であったか，あるいは患者が正直に解答せず，処方薬以 外のバルビツール酸系薬物を内服していた可能性は否定 できなかった．病院は捜査機関ではないので，これ以上 の追求はできなかった． また，本例はサルコイドーシス診断時と皮疹出現時と もに呼吸困難を訴えた．サルコイドーシス診断時は検査 上呼吸不全をきたしておらず，呼吸困難の原因は不明で あった．一方，一般的にはDIHSに呼吸器症状は合併し ないが，皮疹出現時は実際に低酸素をきたしていた．聴 診所見は正常で胸部単純写真，胸部CT検査ではともに肺 野に異常を認めなかった．また，血液検査や生理学検査 の結果から，肺血栓塞栓症などの血管病変を疑う所見も みられなかった．このため，皮疹出現時に低酸素をきた した原因は不明であったが，発熱や頻呼吸を認めており， 気道感染を合併していた可能性や，SJSのように呼吸器病 変を合併する病態が隠れていた可能性も考えられた． DIHSは限られた薬剤の使用後に発症し，中でも抗痙攣 薬は重要な原因薬剤である．本例が内服していたプレガ バリンはγアミノ酪酸（GABA）の構造類似化合物で， 本邦では帯状疱疹後神経痛に対して適応のある薬剤であ Table 2. 追加検査所見 sarcoidosis serum marker and HHV-6 IgG Unit Date X年6月13日 Ｘ+1年2月21日 4月3日 4月9日 4月16日 5月2日 5月7日 6月12日 8月7日 IgG mg/dL 905 853 717 479 399 ACE IU/L 21.7 19.4 23.7 29 28.3 7.5 8.3 lysozyme µg/mL 6.8 14.1 3.3 sIL2R U/mL 727 1010 4860 376 269 HHV-6 IgG （蛍光抗体法） 20倍 160 倍 薬剤リンパ球刺激試験 X＋1年4月16日（ステロイドパルス療法中） X＋2年10月15日（プレドニゾロン21 mg内服中） S.I. S.I. ファモチジン 1.4（−） プレガバリン 1.3（−） メトクロプラミド 1.6（±） フェノバルビタール 1.4（−） ウルソデオキシコール酸 2（＋） ウルソデオキシコール酸 2.1（＋） S. I. : stimulation indexる．抗痙攣薬のガバペンチンと構造的，薬学的に類似し ており，海外では抗てんかん薬としても使用されている． 副作用としての発疹は約1.5%に発症すると報告されてお り，時に重症薬疹をきたすといわれている7）．このため， プレガバリンがDIHSの原因となった可能性も考えられた が，検索した限りでは同剤によるDIHSの報告は唯一例の みであり8），大変稀少であった．また，DIHSにおける薬 剤リンパ球刺激試験（DLST）は発症初期よりも回復期 に陽性になりやすく，発症数か月から一年後と長期間陽 性になる場合も多いと報告されている9）．本例では発症初 期と一年半後にDLSTを施行しているが，ウルソデオキ シコール酸が弱陽性を示したのみであった．本例はステ ロイド使用中にDLSTを施行しているため，リンパ球機 能が抑制され，原因薬剤が偽陰性を示した可能性がある． DLSTの結果からは原因薬剤の推察，同定は困難であっ た． DIHSは発症後に免疫異常をきたし，1型糖尿病，甲状 腺機能障害，ADH不適合分泌症候群などを合併するこ とが知られている．サルコイドーシスも免疫異常を呈す る疾患であるが，検索した限りサルコイドーシス経過中 にDIHSを発症した報告は一例も認めなかった．DIHS急 性期には原因薬剤による免疫変調により，免疫グロブリ ンやB細胞が減少する10, 11）．一方，CD4+CD8+FOXP3+の 制御性T細胞（Treg）が著増し，症状の軽快とともに減 少すると報告されている12）．同様に，サルコイドーシス 活動期にはTregが増加することが報告されている13）．活 動期にTregが増加するという点でサルコイドーシスと DIHSは共通しているが，その機能には相違がみられる と報告されている．即ち，活動期のサルコイドーシスに おけるTregの増加はサルコイドーシス悪化の原因ではな く，局所の肉芽腫性炎症を抑制できない，機能不全を伴っ たTregの増加と考えられている13）．一方，DIHSにおい てはまず，原因薬物の内服後に感作Tリンパ球が増加す る．それとともにTregが増加することにより，感作Tリ ンパ球の活性化が抑制され，DIHSの発症が抑えられる． Tregの増加によっても抑制しきれないほど感作Tリンパ 球が増大したとき，DIHSが発症するといわれている．原 因薬剤を中止することで免疫が復活し，臨床症状の悪化 をもたらす．このように，機能の相違こそあれ，Tregが これらの疾患に大きく関わっていることは大変興味深い 点であった．本例では発疹の発症急性期にサルコイドー シスの血清マーカーが著増しており，発疹の改善ととも に血清マーカーも改善した．発疹の病勢とサルコイドー シスの活動性は，並行して変動したと考えられた．なお， 入院時のCT検査では新たに腹腔内リンパ節腫脹を認めた が，サルコイドーシスによるものか薬疹の随伴症状によ るものかは不明であった． DIHSにおいて，原因薬剤の中止はTregの増加によっ 概念 高熱と臓器障害を伴う薬疹で，薬剤中止後も遷延化する．多くの場合，発症後2–3週間後にHHV-6の再活性化を生じる． 主要所見 １．限られた薬剤投与後に遅発性に生じ，急速に拡大する紅斑．多くの場合紅皮症に移行する． ２．原因薬剤中止後も2週間以上遷延する． ３．38度以上の発熱． ４．肝機能障害． ５．血液学的異常：ａ，ｂ，ｃのうち一つ以上． ａ．白血球増多（1,1000 /mm3以上） ｂ．異型リンパ球の出現（5%以上） ｃ．好酸球増多（1,500 /mm3以上） ６．リンパ浮腫張． ７．HHV-6の再活性化. 典型DIHS：１～７すべて. 非典型DIHS：１～５すべて．ただし４に関しては，その他の重篤な臓器障害をもって代えることができる． 参考所見 １． 原因薬剤は，抗けいれん剤，ジアフェニルスルフォン，サラゾスルファピリジン，アロプリノール，ミノサイクリン，メキシ レチンであることが多く，発症までの内服期間は2–6週間が多い． ２． 皮疹は，初期には紅斑丘疹型，多形紅斑型で，後に紅皮症に移行することがある．顔面の浮腫，口囲の紅色丘疹，膿疱，小水疱， 鱗屑は特徴的である．粘膜には発赤，点状紫斑，軽度のびらんがみられることがある． ３．臨床症状の再燃がしばしばみられる． ４． HHV-6の再活性化は，①ペア血清でHHV-6IgG抗体価が4倍（2管）以上の上昇，②血清（血漿）中のHHV-6DNAの検出，③ 末梢血単核球あるいは全血中の明らかなHHV-6DNAの増加のいずれかにより判断する．ペア血清は発症後14日以内と28日以 降（21日以降で可能な場合も多い）の2点にすると確実である． ５．HHV-6以外に，サイトメガロウイルス，HHV-7，EBウイルスの再活性化も認められる． ６．多臓器障害として，腎障害，糖尿病，脳炎，肺炎，甲状腺炎，心筋炎も生じうる． Figure 5. 薬剤性過敏症症候群診断基準 文献1より抜粋
