Oral propranolol hydrochloride (propranolol) has revolutionized the treatment of infantile hemangiomas (IH), but early recognition is still important to avoid potentially serious complications. “For the first 25 years of my career,” says Bernard Cohen, M.D., “the standard of care for complex infantile hemangiomas was oral steroids.” In his current practice, he generally avoids this treatment in young children, but, in the past, “If a patient had an IH that was obstructing the airway, bleeding, ulcerated, or interfering with vision or hearing, we used relatively high doses of oral steroids, commonly for 4 to 6 months.” Dr. Cohen is professor of pediatrics and dermatology at Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Maryland.
The first report on oral propranolol for IH was published in 2008.1 Owing to concerns for patients’ safety, Dr. Cohen explains, pediatric dermatologists are usually slow to adopt new treatments. But in this case, he notes, many of them began to embrace the therapy. “It was the fastest change in standard of care in pediatric dermatology in the last 30 or 40 years,” he says. As a commercial drug, oral propranolol was developed and approved for pediatric use by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) – and later by the European Medicines Agency – with unprecedented speed. “Hemangiol (Pierre Fabre Dermatologie) has revolutionized the way we approach these lesions,” Dr. Cohen says. “And it’s quite safe compared to high-dose oral steroids.”
Another outcome is that oral propranolol has helped lower the treatment threshold for complex hemangiomas, Dr. Cohen notes. Over the last three years, he and his two colleagues in pediatric dermatology have treated approximately 1,000 children with the medication.
Despite the efficacy of the drug, there are serious obstacles to treatment. “One of the biggest problems we have is getting the children to us early in the disease course,” says Dr. Cohen. He notes that misdiagnosis is also a problem.
経口プロプラノロール塩酸塩 （プロプラノロール）は乳児血管腫（IH） の治療を大幅に変えたが、重篤な合併症を避けるためには、やはり早 期発見が重要である。 「医師になって最初の25年間、複合性乳児血管腫の標準治療は経口 ステロイド薬でした」とBernard Cohen先生は話す。最近の診療で は、同先生は通常、乳幼児に経口ステロイド薬を使用することは避け る。しかし、過去には、「気道閉塞、出血、潰瘍形成、視力障害や聴力障 害を伴うIH患者には、比較的高用量の経口ステロイド薬を、通常4 ～ 6ヵ月間使用していました」。Cohen先生は、メリーランド州ボルチモ アのJohns Hopkins University School of Medicine の小児科/皮膚 科の教授である。 IHに対する経口プロプラノロール治療の最初の報告は、2008年に公 表された1。Cohen先生によると、患者の安全性に対する懸念から、小 児皮膚科医は通常、新しい治療を採用するのに時間がかかるという。 しかし、この治療は多くの小児皮膚科医に受け入れられたと同先生は 指摘する。「この30年～ 40年間で、小児皮膚科の標準治療における 最も急速な変化でした」と同先生は話す。経口プロプラノロールは処 方薬として開発され、小児への使用が米国食品医薬品局（FDA）に－ 後に欧州医薬品庁にも－異例の早さで承認された。
「Hemangiol（Pierre Fabre Dermatologie 社）は、IH病変の治療に大
きな変革をもたらしました」とCohen先生は話す。「また、Hemangiol は高用量の経口ステロイド薬と比べて非常に安全です」。 経口プロプラノロールのもう一つの効果は、複合性血管腫に対する治 療の閾値を下げたことだとCohen先生は指摘する。この3年間で、同 先生と小児皮膚科の2名の医師は、約1,000例の小児を経口プロプラ ノロールで治療した。 薬剤が有効であるにもかかわらず、治療には重要な課題もある。「最も 大きな課題は、発症から早期に患児を受診させることです」とCohen 先生は話す。誤診もまた課題である、と同先生は指摘する。 マルホデルマレポートは 北米における優れた Marketing Communication の集まるコンテスト MARCOM AWARDSで、 Gold MARCOM Awardsを 受賞しました。
MARUHO DERMA REPORT
Vol.
35
Table of contents
AAD Updates 2015
An Editorial Supervisor’s Comment 18
AAD Updates 2015
The 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology was held in San Francisco from March 20 to 24 and drew more than 18,500 visitors from 99 countries.
AAD 最新情報 2015
米国皮膚科学会第 73 回年次総会が、3月20日～ 24日にサンフ ランシスコで開催され、99ヵ国から18,500 名以上が参加した。
Infantile Hemangiomas May Require Early Treatment
乳児血管腫は早期治療が必要“Sometimes at birth, a child will have a little red streak or patch that clinicians mistake for a port wine stain or other vascular malformation”, explains Dr. Cohen.
Uncomplicated focal (round or oval-shaped) IH often resolve without treatment, Dr. Cohen says. However, larger segmental hemangiomas – those with irregular patterns that generally follow lines of embryonic development – are more likely to cause complications that range from functional impairment to severe disfigurement. Therefore, explains Dr. Cohen, “Evaluating these children early – sometimes in the first few weeks of life – is critical. That’s one of the things we tell pediatricians, family practitioners, and nurse practitioners. It appears we can avoid many of the complications that may be associated with these more complex hemangiomas if we see and evaluate them early.”
When a complex segmental hemangioma involves the face, scalp, or upper chest, he explains, “We’re concerned about posterior fossa defects, hemangioma of the face and neck, arterial anomalies, cardiac anomalies, eye anomalies, and sternal defects [PHACES] syndrome.” Large segmental IH in the lumbosacral region could indicate the presence of sacral [hemangiomas] or other syndromes characterized by spinal cord, anogenital, and renal anomalies. It’s not entirely clear how propranolol works in IH, Dr. Cohen says. “There is some evidence that it might shut off vascular endothelial growth factor [VEGF]. It’s amazing – sometimes with the first dose, you’ll see a visible change as the hemangioma turns gray and flattens slightly. In time, they soften, flatten, and go away. Average duration of treatment is six to nine months.” If the hemangioma returns, he says, the patient can resume therapy.
The most common side effects Dr. Cohen sees are sleep disturbances, diarrhea, and constipation. His clinic minimizes these problems by decreasing FDA-recommended doses of 3 mg/kg/day to 2 mg/kg/day (both divided into 2 doses). Along with systemic therapy, he continues, “We do a lot of pulsed-dye and Nd:YAG laser treatments,” but only for vascular changes that remain after treatment concludes.
In the future, Dr. Cohen suggests, IH studies could have broader implications. “People are very interested in looking at the ‘switches’ that turn on and off the growth of these neoplasms. Unlocking the triggers here may help unlock the triggers that govern vascular proliferation in other tumors – malignant and benign. There is some evidence that VEGF might be involved.”
In appropriately selected cases, systemic therapies for children with severe atopic dermatitis (AD) may improve patient adherence and outcomes, says Elaine C. Siegfried, M.D., professor of pediatrics and dermatology and director of the Division of Pediatric Dermatology at Saint Louis University School of Medicine in Missouri.
“There are many reasons to consider a child’s severe eczema ‘beyond topical therapy,’” Dr. Siegfried notes. “One is the need for an excessive amount of topical medication.”
With few randomized, controlled trials that quantify dosing and no long-term trials of topical corticosteroids in children with AD, says
Reference
1. Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008 12; 358(24): 2649-2651.
Systemic Treatments May Be Required for Effective
Eczema Treatment
「出生時に小さな赤い線条や斑がみられる場合があり、ポートワイン 母斑やその他の血管奇形と誤診することがあります」、とCohen先生 は説明する。 単純性限局性（円形または卵型）IHは、無治療で自然消褪することが 多いとCohen先生は話す。しかし、大きな分節性の血管腫－通常、胚 発生のラインに沿った不規則なパターンを伴う－は、機能不全から重 度の外観損傷まで多岐にわたる合併症を生じやすい。 したがって、「IH患児は早期診断－できれば生後数週間以内－が重 要です。それを小児科医、かかりつけ医、実地看護師に伝えています。 もし早期に受診し、診断できれば、複合性血管腫に進展する合併症の 多くを回避できると思います」とCohen先生は説明する。 顔面、頭皮、上胸部などを含む複合性分節性血管腫の場合は、「後頭 蓋窩欠損、顔面と頸部の血管腫、動脈異常、心臓異常、眼異常、胸骨欠 損を呈する［PHACES］症候群を疑います」と同先生は説明する。腰仙 部の大きな分節性のIHは、仙骨［血管腫］、または脊髄、肛門性器、腎臓 の異常を特徴とする他の症候群の可能性を示唆する。 プロプラノロールのIHに対する作用機序は完全には解明されていな い、とCohen先生は話す。「血管内皮増殖因子［VEGF］を遮断する可能 性を示すエビデンスもあります。効果は劇的で、最初の投与で血管腫 が灰色に変わり、わずかに平板化する明らかな変化がみられることも あります。時間とともに血管腫は柔らかく平らになり、そして消失しま す。平均治療期間は6 ～ 9ヵ月です」。血管腫が再発した場合は治療 を再開できると同先生は話す。 Cohen先生が確認した頻度の高い副作用は、睡眠障害、下痢、便秘で ある。同先生のクリニックでは、FDAの推奨用量である3 mg/kg/日を 2 mg/kg/日（いずれも2回に分けて投与）に減量することにより、これら の副作用を最小限に抑えている。全身治療とともに、「パルス色素レー ザーやNd:YAGレーザー治療もよく行っています」と同先生は続けるが、 それは内服治療終了後に残った血管変化に対してのみ行われる。 将来的には、IH研究は大きな意義を持つ可能性がある、とCohen先 生は示唆する。「これら血管系腫瘍の増殖をオンオフする‘スイッチ’の 研究には多くの注目が集まっています。このトリガーを解除すること は、血管系ではない悪性・良性腫瘍の血管増殖を制御するトリガーの 解明に役立つ可能性があります。VEGFが関与する可能性を示すエビ デンスもあります」。 適切な症例を選択すれば、重度のアトピー性皮膚炎（AD）患児に対す る全身療法は患児のアドヒアランスとアウトカムを改善する可能性 がある、とミズーリ州のSaint Louis University School of Medicine の小児科 /皮膚科教授で小児皮膚科部長の Elaine C. Siegfried 先生 は話す。 「小児の重度の湿疹に ‘外用療法以外の治療 ’を検討する多くの理由 があります」とSiegfried先生は指摘する。「一つは外用薬の量が多過 ぎるという理由です」。 AD患児においてコルチコステロイド外用薬の用量設定の無作為化対 照試験はほとんど実施されておらず、長期試験も実施されていないこ 有効な湿疹治療には全身療法が必要Dr. Siegfried, “We don’t have a good definition of what’s too much or too long. The only available biomarker of excessive exposure to topical corticosteroids is a morning serum cortisol to detect adrenal suppression.” As a rough estimate, she considers systemic therapy in children who require long-term mid- to high-potency topical corticosteroids, more than 15 days a month, at more than 60 g a month.
Some children become upset and combative at attempts to implement bathing and application of topical medications to reduce AD symptoms. In other cases, parents may be unable to manage the complexities of an optimal topical skin care regimen. “So in many ways, adherence to systemic treatment is easier,” Dr. Siegfried says.
Prescribing systemic medication isn’t necessarily straightforward for the dermatologist, however. The only drug class approved by the FDA for systemic use in children with eczema is corticosteroids – not because data support their use, says Dr. Siegfried, but merely because prednisone has been available since 1955. “Even though it’s the only FDA-approved drug class for eczema in children, published guidelines actually advise against using this treatment.”1 As an alternative, says Dr. Siegfried, pediatric and adult safety data abound for methotrexate. “It has been used for decades to treat children with cancer, intravenously at doses 300 times what we use for AD. Additionally, intrathecal administration remains standard-of-care for children with leukemia. To me, that says it’s got a fairly high safety margin,” she notes.
Other systemic drugs used for pediatric AD – cyclosporine, azathioprine and mycophenolate mofetil – are more immunosuppressive, says Dr. Siegfried, who prefers methotrexate partly for this reason.
Methotrexate works through immunomodulation. “The methotrexate label includes 12 black box warnings,” Dr. Siegfried notes, but most of the warnings involve risks that are associated with high doses used in cancer or when used in combination with other immunosuppressants. “I haven’t seen any significant adverse effects in well over 100 children I treated for up to 5 years,” she says. Dr. Siegfried bases her approach to methotrexate dosing on what works well in her patients. “I generally start at 0.5 mg/kg weekly – a little higher than what has been reported in published studies. After 12 weeks, about 60 % of children respond very well. In the 40 % who don’t, I’ll check a methotrexate polyglutamate level and raise the dose or try subcutaneous administration.”
Dr. Siegfried explains that unlike methotrexate, “Cyclosporine is a ‘rescue’ drug – it tastes terrible and you must give it two or three times daily for maximal efficacy. I avoid long-term use,” she adds, because cyclosporine can cause nephrotoxicity. “But it’s very effective in the short term for patients with severe flares.” Hospitalization in a coordinated multispecialty program of the type Dr. Siegfried has implemented works equally well, “but the question is how to keep patients clear,” she notes.
Some children achieve long-term control by crossing over to methotrexate, Dr. Siegfried explains. “If they have laboratory evidence of immune deficiency, they may be candidates for intraveneous immunoglobulin (IVIG) or interferon gamma,” Dr. Siegfried says. とから、「多過ぎ、長過ぎ、の判断基準がありません。コルチコステロイ ド外用薬の過剰塗布の唯一のバイオマーカーは、副腎抑制を検出する 朝の血清コルチゾル値です」と、Siegfried先生は話す。大まかな目安と して、中等度～高度のコルチコステロイド外用薬が必要で、1ヵ月間に 15日以上外用が必要な患児、1ヵ月間に60gを超える患児の場合、同 先生は全身療法を考慮する。 ADの症状緩和のために入浴させて外用薬の塗布を試みようとする と、腹をたてて反抗的になる患児もいる。また、最適な外用療法レジメ ンの複雑さに両親が管理できない場合もある。「多くの点で、全身療 法のアドヒアランスはより容易です」とSiegfried先生は話す。 しかし、全身療法薬の処方は皮膚科医にとって必ずしも容易ではない。 湿疹患児への全身投与がFDAにより承認されている唯一の薬剤クラス はコルチコステロイドである－データにより使用が支持されたから ではなく、単に1955年からプレドニゾンが使用可能だからである－ とSiegfried先生は説明する。「小児の湿疹に対してFDAが承認してい る唯一の薬剤クラスでありながら、実際に公表されているガイドライン では、内服コルチコステロイドは使用しないよう忠告しています」1。 代替薬のメトトレキサートに関する小児・成人の安全性データは多い とSiegfried先生は話す。「メトトレキサートは何十年も小児癌の治療 に使用され、AD 治療の300倍の用量が静注されてきました。さらに、 髄腔内投与は、今なお白血病患児の標準治療です。これらのことから、 私は安全域限度がかなり高い薬剤であると考えています」と同先生は 指摘する。 小児 ADに用いられるその他の全身治療薬－シクロスポリン、アザチ オプリン、ミコフェノール酸モフェチル－は、より免疫抑制作用が強力 である、とSiegfried先生は話し、メトトレキサートを好む理由の一つ にあげている。 メトトレキサートは免疫修飾を介して作用する。「メトトレキサートの 使用説明書には12の黒枠警告が記載されています」とSiegfried先生 は指摘する。しかし、警告の大半は癌治療での高用量の使用時のリス クや他の免疫抑制剤との併用時のリスクが含まれている。「私が最長 5年間に治療した100人以上の小児に、重大な副作用はみられません でした」と同先生は話す。 Siegfried先生のメトトレキサート投与方法は、実際に優れた効果を示 した患者の経験に基づいている。「私は通常、週に0.5mg/kgから開 始します－公表された研究で報告されている用量よりもわずかに高 用量です。12週後には患者の約 60%に極めて良好な効果が得られま す。残りの 40%については、メトトレキサートポリグルタミン酸濃度を チェックし、増量するか、皮下投与を試します」。 メトトレキサートと違い、「シクロスポリンは‘ 救急用’ 薬剤です。味が まずい上に最大効果を得るためには1日2回～ 3回投与しなければな りません。私は、（腎毒性を生じる可能性があるため）長期投与は避け ています」とSiegfried先生は説明する。「しかし、重度の紅斑がある患 者への短期投与は非常に有効です」。Siegfried先生が導入した集学 的プログラムによる入院治療も同様に有効であるが、「問題はいかに 寛解を維持するかです」と同先生は指摘する。 メトトレキサートへの切り換えにより長期コントロールに成功する患 児もいるとSiegfried先生は説明する。「臨床検査で免疫不全のエビデ ンスが認められた場合、免疫グロブリン大量点滴静注療法（IVIG）やイ ンターフェロンガンマの適応と考えられます」とSiegfried先生は話す。
This female patient on azathioprine for Wegener’s granulomatosis inadvertently received the herpes zoster vaccine, which caused a disseminated reaction that required prolonged hospitalization. [Amy Musiek, M.D.] 本女性患者はウェゲナー肉芽腫症に対し てアザチオプリンを投与されていたが、不 注意で帯状疱疹ワクチンが使用され、播種 性反応が生じ、長期入院が必要となった。 写真提供：Amy Musiek 先生 そう遠くない将来に、新しい、より進化した標的治療薬が登場するであ ろう、とSiegfried先生は続ける。最近、「臨床試験に小児を組み入れ ることの重要性をFDA が認識しました」と同先生は話す。「成人での臨 床試験は確立されているので、小児のデータ収集にも道を開きます」。 全世界で開発中の25件以上の外用、経腸、非経口の湿疹治療薬の中 で、FDAの承認に最も近いのは以下の薬剤であり、いずれも第III相試 験中である。 ・デュピルマブ（Regeneron 社）－成人の湿疹に対する皮下投与の IL-4および IL-13阻害薬 ・AN2728（Anacor社）－2歳以上の小児を対象に試験されている外 用ホスホジエステラーゼ 4阻害薬 この10年間にワクチンの皮膚科領域での重要性が増加したのには 理由がある。皮膚疾患適応の新たなワクチンが登場したため、また、 炎症性皮膚疾患の治療に皮膚科医が使用する免疫抑制剤の数が増 加したためである。ワクチンに関するガイドラインを無視してきたの で、皮膚科医が専門知識を活用して皮膚疾患のワクチンについて患者 を教育する必要が生じているとMisha Mutizwa先生は話す。同先生 は、ペンシルベニア州フィラデルフィアのTemple University School of Medicineの皮膚科准教授であり、HIV皮膚科部長である。 「これらのワクチンに関する患者教育については、皮膚科医が主な責 任を担うべきです」とMutizwa先生は話す。しかし、皮膚科の医療の 質改善プログラムは、ワクチン接種を無視する傾向にある。「皮膚科医 の多くは、何を患者に説明すべきかを知りません。したがって、皮膚科 医に対してより良い教育を行い、続いてその情報を効果的に患者に広 める必要があります」。 成人におけるヒトパピローマウイルス（HPV）と帯状疱疹のワクチンに ついて、「私たちはどのような患者がワクチン接種を受けるべきかとい う説明を患者に行い、できれば自身のクリニックでの接種を勧めるべ きです」とMutizwa先生は指摘する。帯状疱疹ワクチンが推奨される 米国の患者（主に60歳超の成人）のうち実際に接種されたのは20% に過ぎない。「皮膚科医は、このワクチンに好適な接種すべき数多くの 高齢者を診察しています。しかし、日々の診察では、必ずしもワクチン について話し合っていないのです」とMutizwa先生は話す。 従来の 4価ワクチンがHPV 関連癌の約 70%に予防効果を示すのに 対し、新しいHPVワクチン（Gardasil 9、Merck 社）は、HPV 関連癌の 90% の原因となる9種のHPVに予防効果を示す、とMutizwa先生は 指摘する。
In the not-too-distant future, Dr. Siegfried continues, children may have new, more targeted treatment options. Recently, “The FDA recognized the importance of including children in clinical trials,” she says. “Because the adult pipeline is so robust, that paves the way to get more data in children.”
Among more than two dozen topical, enteral, and parenteral candidates in development for eczema worldwide, the closest to FDA approval are the following, both in Phase III testing:
• Dupilumab (Regeneron) – a subcutaneously administered IL-4 and IL-13 inhibitor for adult eczema
• AN2728 (Anacor) – a topical phosphodiesterase-4 inhibitor being studied in children over 2 years of age
In the last 10 years, vaccines have become increasingly relevant to the field of dermatology, both because of new vaccines with dermatologic indications and because of an increasing number of immunosuppressive medications used by dermatologists to treat inflammatory skin disease. The consequences of ignoring some vaccine guidelines require dermatologists to use their expertise to educate patients about vaccines with skin-related indications, says Misha Mutizwa, M.D. He is assistant professor of dermatology and director of HIV dermatology at Temple University School of Medicine in Philadelphia, Pennsylvania.
“Dermatologists should be taking primary responsibility for educating their patients about these vaccines,” says Dr. Mutizwa. However, medical quality-improvement programs in dermatology tend to ignore vaccination. “Many dermatologists don’t know what they should be telling patients. So we need to educate providers much better and, subsequently, to disseminate that information to our patients effectively.”
Dr. Mutizwa points out that in regard to the human papillomavirus (HPV) and herpes zoster vaccines in adults, “We should be doing a better job of educating patients about who should receive them and potentially offering these vaccinations in our own clinics.” Only 20 % of U.S. patients for whom the herpes zoster vaccine is recommended (mainly adults over 60 years old) have received it. “Dermatologists see many elderly patients who are eligible for and should be receiving this vaccine,” says Dr. Mutizwa, “but it’s not necessarily part of our daily discussions with them.”
He notes that a new HPV vaccine (Gardasil 9, Merck) protects against nine strains of HPV that cause 90 % of HPV-related cancers, as compared to about a 70 % rate of cancer protection with the previously available 4-strain vaccine.
Reference
1. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014; 71(2): 327-349.
As for immunosuppressed patients, Dr. Mutizwa says, “We can harm our patients by not providing age-appropriate vaccines prior to delivery of immunosuppression and not informing them about restrictions, particularly for live vaccines, after they’re on immunosuppressive drugs.”
For patients on systemic steroids, Dr. Mutizwa adds, “Taking more than 20 mg daily of prednisone for more than two weeks is a contraindication for live vaccines. That [information] needs to be a standard part of our consent process when we’re putting patients on systemic steroids.”
Live vaccines are also contraindicated in patients who are taking tumor necrosis factor (TNF) blockers for psoriasis and other conditions, he says. “If you know someone is going to go on one of those TNF agents, you can vaccinate them 2 to 4 weeks prior to starting the TNF agent.” If such a patient needs a live vaccine while on immunosuppression, Dr. Mutizwa suggests waiting until the patient has been off the drug for 1 to 3 months, depending on the half-life of the medication, before vaccinating, in order to maximize patient safety.
“A big area of uncertainty is with rituximab, which we’re using increasingly for treating pemphigus vulgaris,” says Dr. Mutizwa. With c yclosporine, c yclophosphamide hydrate, and mycophenolate mofetil, explains Dr. Mutizwa, “You shouldn’t give live vaccinations at any dose.” However, he adds, current guidelines suggest that physicians can consider giving the zoster vaccine to patients who are on methotrexate doses of less than 0.4 mg/kg weekly or azathioprine doses of less than 3 mg/kg daily.1
With IVIG, says Dr. Mutizwa, clinicians should avoid administering the measles-mumps-rubella (MMR) and varicella vaccines for a year after IVIG therapy.
For patients with HIV, says Dr. Mutizwa, “You can give any inactivated vaccine that’s indicated at any time.” For patients with very low CD4 counts, he recommends considering revaccination once CD4 counts rise to 200-500 cells/mm3. “You shouldn’t give any live vaccines to patients with HIV with CD4 counts less than 200 cells/mm3,” he adds. For patients with higher CD4 counts, “It is recommended that they get the MMR and varicella vaccines if they don’t have prior immunity. There’s no recommendation by the U.S. Centers for Disease Control & Prevention either for or against giving the zoster vaccine even for patients with CD4 counts above 200 cells/mm3.”
When treating scarring alopecias, dermatoscopy can help to determine what’s occurring at the scalp level. This information assists in making an accurate diagnosis, monitoring treatment, and assessing the patient’s prognosis, explains Antonella Tosti, M.D., who began using a dermatoscope for this purpose eight years ago. She is professor of dermatology and cutaneous surgery at the University of Miami Miller School of Medicine in Miami, Florida. Most dermatologists have dermatoscopes for diagnosing pigmented lesions, she says, noting that “They just need to start using them for patients with hair conditions.” However, she adds, many may be reluctant, because dermatologists typically receive no training about what to look for in hair conditions.
Reference
1. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis. 2014; 58(3): 309-318.
Dermatoscopy Aids in Addressing Alopecias
免疫抑制剤の投与患者については、「免疫抑制剤の投与前に年齢に適 したワクチンを接種せず、また免疫抑制剤投与後の制限、特に生ワク チンの制限について説明をしなければ、患者に害を及ぼす可能性があ ります」とMutizwa先生は話す。 全身性ステロイド薬の投与患者では、「1日20mgを超えるプレドニゾ ンを2週間以上投与された場合、生ワクチンは禁忌となります。全身性 ステロイド薬を投与するには、同意取得の際、この［情報］が標準的な 説明の中に含まれていなければなりません」とMutizwa先生は付け加 える。 乾癬などの疾患に対して腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬を投与されてい る患者にも、生ワクチンは禁忌であるとMutizwa先生は話す。「これか らTNF薬による治療を開始する場合、TNF薬開始前2週～ 4週の間に ワクチンを接種できます」。このような患者が免疫抑制剤による治療 中に生ワクチンが必要となった場合は、患者の安全性を最優先し、免 疫抑制剤を中止した後、薬剤の半減期に応じて1 ～ 3 ヵ月間待ってか らワクチン接種を行うことをMutizwa先生は提案している。 「尋常性天疱瘡の治療に使用する機会が増えているリツキシマブは、 未解明の部分が多いです」とMutizwa先生は話す。 シクロスポリン、シクロホスファミド水和物、ミコフェノール酸モフェチ ルについては、「用量に関わらず生ワクチンを接種してはいけません」 とMutizwa先生は説明する。しかし、現行のガイドラインでは、メト トレキサートを週に0.4mg/kg 未満、またはアザチオプリンを1日に 3mg/kg 未満投与されている患者に対する帯状疱疹ワクチンの接種 は考慮できるとされている1、と同先生は付け加える。 IVIGについては、IVIG治療 後1年間は麻疹・流行 性耳下腺炎・風 疹（MMR）ワクチン、水痘ワクチンの接種を避けるべきである、と Mutizwa先生は話す。 HIV患者については、「いつでも適応の不活化ワクチンを接種できま す」とMutizwa先生は話す。CD4細胞数が非常に少ない患者の場合、 CD4細胞数が200 ～ 500cells/mm3に増加した時点でのワクチン再 接種の検討を同先生は推奨している。「CD4細胞数が200cells/mm3 未満のHIV患者には、生ワクチンはいずれも接種すべきではありませ ん」と同先生は付け加える。CD4細胞数が多い患者については、「免 疫歴がない場合は、MMRと水痘のワクチンの接種が推奨されていま す。米国疾病管理予防センターでは、CD4細胞数が200cells/mm3を 超える患者であっても、帯状疱疹ワクチン接種の是非についての推奨 はありません」。 瘢痕性脱毛症の治療では、頭皮で何が起きているかを明らかにするの にダーモスコピーが有用である。この情報は、正確な診断、治療のモニ タリング、予後の評価に役立つ、と8年前から脱毛症対策にダーモスコ ピーを使用し始めたAntonella Tosti先生は説明する。同先生は、フロ リダ州マイアミのUniversity of Miami Miller School of Medicineの 皮膚科・皮膚外科の教授である。 大半の皮膚科医は、色素病変の診断のためにダーモスコピーを所有し ているとTosti先生は話し、「毛髪疾患患者にダーモスコピーを使用す る必要が出てきました」と指摘する。しかし、皮膚科医は通常、毛髪疾 患を診断する訓練を受けていないので、多くの皮膚科医は消極的であ る、と同先生は付け加える。 脱毛症対策にダーモスコピーが有用
In lichen planopilaris (LPP), Dr. Tosti explains, dermatoscopy can help identify cases where patients complain of scalp itch without clinical evidence of alopecia. “Dermatoscopy is also important for confirming the diagnosis and distinguishing LPP from other types of scarring alopecias.”
Like all scarring alopecias, LPP destroys follicular openings. Other characteristics include broken hairs and pili torti around spots of alopecia. Pili torti are highly suggestive of LPP or a subcategory of LPP, frontal fibrosing alopecia (FFA), explains Dr. Tosti.
For reasons that remain unclear, she notes, “We are facing an epidemic of FFA. This condition was first described 20 years ago. Now I see 3 or 4 patients with FFA a day,” adding that other dermatologists in Europe, the United States, and South America are observing FFA in their patients at similar rates. The condition affects women almost exclusively, she says, usually during menopause, perhaps in response to some environmental agent. In these patients, examination of the hairline with dermatoscopy reveals a lack of vellus hairs, which are the primary target of FFA.1 Additional features mirror those of LPP, notes Dr. Tosti, although the peripilar casts around the emergence of the hair are usually more subtle.
In discoid lupus erythematosus (DLE), important features include enlarged tortuous vessels in the scalp. “When you see this type of vessel,” says Dr. Tosti, “it’s important to think of connective-tissue disorders, including DLE. You may also see keratotic plugs within the hair follicles, which are highly suggestive of lupus,” as are red dots (that correspond to follicular openings) surrounded by branching vessels. The most widely used treatments for DLE are antimalarials and topical corticosteroids, she explains.
“The main feature of folliculitis decalvans is the presence of tufts of 6 or more hairs emerging together” surrounded by thick concentric scales, says Dr. Tosti. Additional features visible through the use of dermatoscopy can include scalp edema, pustular crusts, hair casts, and coiled, dilated capillaries. Treatment requires long-term antibiotics such as tetracycline hydrochloride, rifampicin, or clindamycin hydrochloride, mainly for their anti-inflammatory effects, Dr. Tosti explains.
Keratosis follicularis spinulosa decalvans (KFSD) is a very rare genetic disorder that usually affects children. “From a dermatoscopic point of view, it’s very similar to LPP. KFSD also can cause keratosis pilaris [KP] in the body,” Dr. Tosti notes. “Dermatoscopy can show the peripilar casts around the tufted vellus hairs, which is typical of KP in the body.” Potential treatments include tetracyclines and systemic retinoids, she adds. “But in my experience, this condition doesn’t respond well to treatment.” With secondary scarring alopecias, “Dermatoscopy just shows a scar and loss of follicular openings. This may be important because sometimes a patient presents with tufts and you must distinguish whether there’s a scar or not,” explains Dr. Tosti. If there’s scarring, “Even a biopsy will not identify the cause” as it can with non-scarring alopecias such as alopecia areata. Because dermatoscopy can only confirm the presence of scarring, not determine its cause, confirming the diagnosis of scarring alopecias may require histologic analysis, Dr. Tosti adds.
毛孔性扁平苔癬（LPP）では、脱毛の臨床所見がなく、頭皮のかゆみを 訴える患者の同定にダーモスコピーが有用な可能性があるとTosti先 生は説明する。「ダーモスコピーは、LPPの確定診断と、他の瘢痕性脱 毛症との鑑別診断にも重要です」。 すべての瘢痕性脱毛症と同様に、LPPも毛包口を破壊する。その他の 特徴として、断毛や脱毛部位周辺の捻転毛などがある。捻転毛はLPP やLPPの亜型である前頭線維性脱毛症（FFA）を強く示唆する、とTosti 先生は説明する。 理由は不明であるが、「私たちはFFAの流行に直面しています。FFA が 最初に報告されたのは20年前です。今では、私も1日に3例～ 4例の FFA 患者を診療しています」とTosti先生は指摘する。さらに、ヨーロッ パ、米国、南アメリカでも皮膚科医は同じ頻度でFFAを認めていると 付け加える。FFAはほぼ女性のみに、通常は閉経期に、おそらく環境 的要因への反応が原因で生じる、と同先生は話す。 FFA 患者では、ダーモスコピーにより生え際をみると、FFAの主要な標 的である軟毛の欠損が認められる1。毛髪の根元周りの円柱状の角質 小片(毛孔周囲キャスト)は通常より、微細であるが、その他の特徴は LPPに類似しているとTosti先生は指摘する。 円板状エリテマトーデス（DLE）では、重要な特徴として頭皮内の拡張 した蛇行血管がみられる。「このタイプの血管がみられる場合、DLEな どの結合組織疾患を疑うことが重要です。また、毛包内に角栓がみら れることがあり、エリテマトーデスが強く示唆されます」とTosti先生は 話す。角栓は赤色の斑点状で（毛包口に一致してみられ）、分枝した血 管に囲まれている。DLEに対し、最も広く行われている治療は、抗マラ リア薬とコルチコステロイド外用薬であると同先生は説明する。 「禿髪性毛包炎の主な特徴は、一緒に生えている6本以上の毛束の存 在であり」、厚みのある同心円状の鱗屑に囲まれている、とTosti先生 は話す。ダーモスコピーで観察できる特徴は、その他に頭皮の浮腫、膿 疱性痂皮、毛鞘、コイル状に拡張した毛細血管などがある。治療には、 主に抗炎症作用のあるテトラサイクリン塩酸塩、リファンピシン、クリ ンダマイシン塩酸塩などの抗菌薬の長期投与が必要である、とTosti 先生は説明する。 脱毛性小棘性毛包性角化症（KFSD）は非常に稀な遺伝性疾患であり、 通常は小児に発症する。「ダーモスコピーで観察すると、LPPに非常に 似ています。KFSDは体幹の毛孔性苔癬［KP］の原因にもなります」と Tosti先生は指摘する。「ダーモスコピーでは、束になった軟毛の周りに 毛孔周囲キャストが観察できますが、これは体幹のKPの典型所見で す」。テトラサイクリン系抗菌薬や全身性レチノイドなどにより治療で きる可能性があると同先生は付け加える。「しかし、私の経験では、本 疾患は治療抵抗性です」。 二次性瘢痕性脱毛症では、「ダーモスコピーで観察されるのは瘢痕や 毛包口の欠損のみです。患者に毛束がみられる場合があるためこれ は重要であり、瘢痕の有無を確認しなければなりません」とTosti先生 は説明する。瘢痕が認められる場合、「（円形脱毛症など非瘢痕性脱 毛症の合併もあるため）生検でも原因は特定できません」。ダーモス コピーで確認できるのは瘢痕のみであり、原因の特定はできないこと から、瘢痕性脱毛症の確定診断には組織学的解析が必要である、と Tosti先生は付け加える。 Reference
この1年間 ほど、Journal of the American Academy of Dermatology （JAAD）には詳読に値する豊富な研究成果が報告されている、と話す のは、チャールストンのMedical University of South Carolinaの皮膚 科・皮膚外科の教授兼部長であるBruce H. Thiers先生である。 生物学的製剤の増加に伴い「乾癬治療のコストは急上昇しました。有 効性と安全性の観点から、増加したコストに見合った価値があるかど うかを各臨床医は判断しなければなりません」とThiers先生は指摘す る。最近のJAADの記事では、PASIスコア 75％改善（PASI 75）を達成 するためにかかるコストは、インフリキシマブまたはウステキヌマブを 用いた場合、患者1人当たり8,700ドル～ 15,000ドルであるのに対し、 メトトレキサートまたはシクロスポリンでは800ドル～ 1,800ドルであ ることが示されている1。「しかし、生物学的製剤は、より安全かつ有効 であるとの意見もあります」とThiers先生は話す。 セクキヌマブなどインターロイキン（IL）-17を標的とする新たな生物学 的製剤が市販され始めたことから、このような問題の重要性は増しつ つあると予想される。「これらの新しいIL-17阻害薬は、第1世代、第 2 世代の生物学的製剤よりも有効性が高いと考えられます2,3。TNFα阻 害薬ではPASI 75を論じていましたが、IL-17阻害薬の多くでは完全寛 解について論じています。しかし、新規の薬剤であることから、効果の 持続性についての確信は持てず」、また、長期投与の安全性についても 確信は持てない、とThiers先生は説明する。 Thiers先生は、2015年に JAADに公表された「乾癬患者に対する在宅 光線療法の処方に関するガイド」と題されたオンライン記事も推奨し ている。記事では、症例、医療機器、レジメンの選択方法や医療保険上 での適用可否などが解説されている4。 皮膚T細胞リンパ腫（CTCL/ 菌状息肉症）については、FDA承認薬の経 口ベキサロテンは、重大な副作用を生じる可能性があるため、使用が 非常に難しい、とThiers先生は話す。その他に使用可能なレチノイド製 剤には、適応外使用となるが、アシトレチンがある5。「私の個人的な経 験では、アシトレチンはベキサロテンと同様の効果があります。私は、ス テージ 1Bまたはそれ以上に進行した、かなり広範囲な疾患に対しては、 主に光線療法との併用で使用しています」とThiers先生は説明する。 その他、限局性CTCL 患者12例を対象とした試験では、メチルアミノレ ブリン酸を用いた光線力学療法（MAL-PDT）により、患者の75%に明ら かな効果が示されている6。 爪真菌症については、エフィナコナゾール 10%溶液の有効性が限定的 であることが最近の試験で示された、とThiers先生は指摘する。2件 の大規模な試験で、エフィナコナゾール群では患者の約16%が完全治 癒したのに対し、プラセボ群では4%であった。「全身療法を行っても、 爪真菌症の治療は依然として非常に困難です」7と同先生は話す。 化膿性汗腺炎については、「感染症合併の可能性はあるものの、疾患 自体は感染が主体ではありません。したがって、最も有益な治療法は、 通常、抗菌薬ではなく抗炎症薬です」とThiers先生は説明する。抗炎 症薬のカテゴリーでは、患者 6例の試験で、IL-1受容体作動薬アナキン ラの有効性が限定的であったことが示されている8。 円形脱毛症については、29例を対象としたシンバスタチンとエゼチミ ブの試験が「極めて興味深い」とThiers先生は話す。有効例の大半に 20%を超える発毛がみられたからだという9。 難治性皮膚エリテマトーデスについては、抗 TNFαアナログ製剤であ るレナリドミドの有効性が5例の試験で示されている10。「レナリドミ
Over the past year or so, the Journal of the American Academy of Dermatology (JAAD) has published a wealth of research that merits a closer look, says Bruce H. Thiers, M.D., professor and chair of the Department of Dermatology and Dermatologic Surgery at the Medical University of South Carolina in Charleston.
As biologic agents proliferate, he notes, “The cost of treating psoriasis has skyrocketed. Each clinician must judge whether the increased cost is worthwhile in terms of efficacy and safety.” A recent JAAD article indicates that the cost of infliximab or ustekinumab can range between $8,700 and $15,000 for a patient to reach 75 % improvement in the Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75), versus approximately $800 to $1,800 with methotrexate or cyclosporine.1 “But some may argue that the biologics are safer and more effective,” says Dr. Thiers.
Such matters will assume increasing importance as new biologics that target interleukin (IL)-17 begin reaching the market, as secukinumab recently did. “These new IL-17 inhibitors seem to be more effective than first- and second-generation biologics.2,3 With many of these drugs, we’re talking about complete clearance – versus PASI 75 with the TNF alpha inhibitors. But because they’re new, we’re not sure how durable the effect is” and how safe the drugs will be long-term, explains Dr. Thiers.
Dr. Thiers also recommends an online article titled “A Guide to Prescribing Home Phototherapy for Patients with Psoriasis,” published in 2015 by the JAAD. The article explains how to select patients, equipment, and regimens, and outlines potential challenges in regard to insurance coverage.4
For cutaneous T-cell lymphoma (CTCL/mycosis fungoides), says Dr. Thiers, the FDA-approved treatment oral bexarotene is very difficult to use because it causes potentially significant adverse effects. Another retinoid that can be used, off-label, is acitretin.5 “In my personal experience,” explains Dr. Thiers, “it works as well as bexarotene. I tend to use it in combination with phototherapy for fairly extensive Stage 1B or even more advanced disease.”
Elsewhere, a study involving 12 patients with limited CTCL showed that photodynamic therapy using methyl aminolevulinate (MAL-PDT) provided measurable responses in 75 % of patients.6
For onychomycosis, notes Dr. Thiers, a recent study showed that the efficacy of efinaconazole 10 % solution is limited. In two large studies, approximately 16 % of patients achieved complete cure, versus 4 % for placebo. “Even with systemic therapy, onychomycosis remains very difficult to treat,”7 he says.
Regarding hidradenitis suppurativa, explains Dr. Thiers, “Although there may be infectious complications, it’s not primarily an infectious disease. Therefore, the most beneficial treatments are generally inflammatory, not antimicrobial.” In the anti-inflammatory category, the IL-1 receptor agonist anakinra has shown limited efficacy in a six-patient study.8
For alopecia areata, a 29-patient trial of simvastatin and ezetimibe was “very provocative,” says Dr. Thiers, because most patients who responded experienced greater than 20 % hair regrowth.9
For refractory cutaneous lupus erythematosus, the anti-TNF alpha analog lenalidomide showed efficacy in a five-patient study.10
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日本大学医学部 皮膚科学分野 教授
照井 正
先生An Editorial Supervisor’s Comment
本号は、今年3月にサンフランシスコで開催された米国皮膚科学会 の第 73回年次大会と機関誌 J Am Acad Dermatolに掲載された論 文から最新情報と診療に役立つ知識をまとめたレポートで、次の5項 目から構成されている：1） 乳児血管腫、2）アトピー性皮膚炎の全身 療法、3）ワクチン、4）瘢痕性脱毛症のダーモスコピー診断、5）J Am Acad Dermatol掲載論文ハイライト。 各項目のトピックを紹介する。1）日本でも血管腫・血管奇形診療ガ イドライン 2013が公開され、理解が深まっている領域である。合併症 のある乳児血管腫診療に対して長い間副腎皮質ホルモン剤内服を 使用してきたが、プロプラノロール内服が極めて有効である記事は興 味深い。分節性血管腫のPHACES 症候群も紹介している。2）重症小 児アトピー性皮膚炎の全身療法として幾つかの薬剤を紹介している。 特に日本ではほとんど使用されないMTXにページ数を割いている。 近い将来、日本でも使用されるかもしれない。3）最近、皮膚科領域で もワクチンの重要性が増している。理由としてHPVやVZVに対する新 しいワクチンの登場、皮膚科医の免疫抑制剤使用頻度の上昇をあげ ている。生物学的製剤や副腎皮質ホルモン剤を1 日20 mg以上、2週 以上使用する場合、その他シクロスポリンなどの免疫抑制剤を使用 する場合は生ワクチンは接種しない、IVIG治療後1年はMMRと水痘 ワクチンは避ける、などの記載がある。日本でも患者に説明できる知 識を皮膚科医に教育すること、ワクチンに関する指針作成の必要性を 痛感した。4）毛孔性扁平苔癬や前頭線維性脱毛症、DLEを中心にダー モスコピー所見の特徴を説明している。5）乾癬やCTCL、爪白癬、化 膿性汗腺炎、円形脱毛症、多汗症などに関する論文を紹介している。 いずれの項目も、大変興味深い知識や診療に役立つ情報が紹介さ れているので是非ご一読頂きたい。
“Whether the drug’s considerable costs justify its benefits remains to be seen,” Dr. Thiers says.
Dr. Thiers recommends a review of systemic therapies including glycopyrrolate 1-2 mg qD-BID, clonidine hydrochloride 0.1 mg BID and oxybutynin hydrochloride 5 mg BID for hyperhidrosis.11 Finally, Dr. Thiers calls a recent review of surgical techniques “excellent continuing medical education [CME]. This two-part CME article reviews the optimal approach to surgical excisions and closures,” from holding the scalpel to choosing the appropriate excision shape and suture.12,13
References
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照井 正 日本大学医学部 皮膚科学分野 教授 林 伸和 虎の門病院 皮膚科 部長 鳥居秀嗣 独立行政法人 地域医療機能推進機構 東京山手メディカルセンター 皮膚科 診療部長 Co-Chairmen: Alan B. Fleischer, Jr., M.D. Professor of Dermatology Steven R. Feldman, M.D., Ph. D. Professor of Dermatology,
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