7
．食道外症状
CQ7-01
GERD により虚血性心疾患と見分けのつかない胸痛が生じることがあるか？
1．ステートメント
1-5） 胃食道逆流が狭心症などの虚血性心疾患と区別が困難な胸痛の原因となるか否かはさま ざまな方法で検討されてきている．文献 2 では実際に冠動脈造影にて異常があり，狭心症 を有する例に食道内 pH モニタリングと心電図検査を同時に施行中にみられた胸痛の約半❶
1
非心臓性胸痛
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
数は ST 変化を伴わない胃食道逆流（GER）と一致していたと報告されている．文献 3 では 胸痛がある冠動脈造影異常例と正常例で食道 pH モニタリングを施行した結果，前者で約 30％，後者で約 50％の胸痛が GER とが一致していた．文献 4 では冠動脈狭窄が証明され ており，狭心症治療中にもかかわらず胸痛がみられる例では食道 pH モニタリングによる GERと一致した胸痛は約 23％であったと報告されている．文献 5 では逆流症状を訴えて受 診した 6,215 例中，虚血性心疾患を除外した非心臓性胸痛は 14.5％（903/6,215）にみられた と報告されている．これらのコホート研究のメタアナリシスでは，冠動脈疾患がない非心 臓性胸痛を有する患者 517 例中，胃食道逆流がみられる患者は 230 例（44±7％，10 研究）， そのうち 9 研究で 212 例の胸痛エピソードと胃食道逆流が関連していたのは 137 例（67± 20％）と報告されている．
2．ステートメント
6-8） 虚血性心疾患（狭心症）の典型例は運動負荷時に胸痛が生じる点であり，GERD によると 考えられる胸痛も運動負荷との関連を検討する必要がある．文献 6，7 では，典型的な狭心 症様の胸痛を有するが，事前の冠動脈造影で冠動脈狭窄がみられないことを確認した症例 を対象に，pH モニタリングによる食道内酸逆流と胸痛出現の関連を検討している．その 結果，通常生活時には胸痛がみられなかった例でも運動負荷時には普段自覚するのと同様 の胸痛が生じ，その胸痛は食道内酸逆流と一致していた例が存在することが報告されてい る．よって，GERD が原因と疑われる冠動脈異常を伴わない狭心症様胸痛を有する例の診 断には，運動負荷を含めた食道内 pH モニタリングも考慮する必要があると考えられる．3．ステートメント
8） GERDと胸痛の関連を検討したこれまでの研究では，両者の関連を直接的に検討した研 究と，GERD に対してプロトンポンプ阻害薬（PPI）治療を行いその結果で胸痛が改善する か否かを検討し間接的に両者の関連を検討した研究がある．後者の研究で，プラセボとの 効果比較を行った研究がいくつかみられ，文献 8 ではこれらの 7 研究のメタアナリシスを 行っている．その結果，PPI による治療後も胸痛が持続するリスク比は 0.54 と PPI の有効 性が示されるが，症状の完全消失を指標とするとリスク比が 0.83 と有効性が低下した．し かし，これらの研究は全ての試験で症例数が十分とはいえず，十分な症例数による厳密な 比較試験が望まれているのが現状である．❸
❷
1．非心臓性胸痛検索式で 84 の文献が検索され，そのうち 8 編が採用された．
1） Liuzzo JP, Ambrose JA. Chest pain from gastroesophageal reflux disease in patients with coronary artery disease. Cardiol Rev 2005 ; 13 : 167-173（レベルⅢ）
2） Mehta AJ, de Caestecker JS, Camm AJ, et al. Gastro-oesophageal reflux in patients with coro-nary artery disease : how common is it and does it matter? Eur J Gastroenterol Hepatol 1996 ;
8: 973-978（レベルⅣ a）
3） Lux G, Van Els J, The GS, et al. Ambulatory oesophageal pressure, pH and ECG recording in patients with normal and pathological coronary angiography and intermittent chest pain. Neurogastroenterol Motil 1995 ; 7 : 23-30（レベルⅣ a）
4） Singh S, Richter JE, Hewson EG, et al. The contribution of gastroesophageal reflux to chest pain in patients with coronary artery disease. Ann Intern Med 1992 ; 117 : 824-830（レベルⅣ a） 5） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in
gas-tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣ a）
6） Schofield PM, Whorwell PJ, Brooks NH, et al. Oesophageal function in patients with angina pectoris : a comparison of patients with normal coronary angiograms and patients with coro-nary artery disease. Digestion 1989 ; 42 : 70-78（レベルⅣ a）
7） Schofield PM, Brooks NH, Colgan S, et al. Left ventricular function and oesophageal func-tion in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Br Heart J 1987 ; 58 : 218-224（レベルⅣ a）
8） Cremonini F, Wise J, Moayyedi P, et al. Diagnostic and therapeutic use of proton pump inhibitors in non-cardiac chest pain : a metaanalysis. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 1226-1232（レベルⅠ）
CQ7-02
GERD により慢性咳嗽が生じることがあるか？
1．ステートメント
1-6） 食道内への酸逆流（GER）が呼吸器疾患などの明らかな原因がない慢性咳嗽の原因となる 場合があるか否かに関しては，食道内への酸還流による直接的な検討，横断的に GERD に 咳嗽が合併する頻度からの検討などが行われてきた．文献 1 は原因不明の慢性咳嗽を有し pHモニタリングで GER が証明されている例とコントロール例に食道内酸負荷を行ったと ころ，前者で有意に咳の回数，程度とも増強したと報告している．文献 2 では逆流症状を 訴えて受診した 6,215 例中，慢性咳嗽は 13.0 ％と高頻度にみられたと報告している．介入❶
2
慢性咳嗽
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
的手法で GERD と慢性咳嗽の関連を検討した研究として，GERD に対する生活指導や酸分 泌抑制薬による治療で慢性咳嗽が改善したとの報告，腹腔鏡下の噴門形成術により合併す る慢性咳嗽が改善したなどの報告がある．
2．ステートメント
7-10） GERDを伴う原因不明の慢性咳嗽に対する PPI の効果をプラセボと比較した試験では， PPIの効果ありとする研究がある反面，PPI とプラセボの効果をクロスオーバー法で比較す ると，投与の順番により PPI とプラセボの効果に一定の傾向がみられないとする研究など 結果が一致しておらず，これらの研究のメタアナリシスでも原因不明の慢性咳嗽に対する PPIの効果は乏しいか，あっても限定的であると結論づけされ，今後も症例数や試験デザ インを統一した更なる検討が必要であると考えられる． 検索式で 187 の文献が検索され，うち 10 編が採用された．1） Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Pathogenesis of chronic persistent cough associated with gas-troesophageal reflux. Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 149 : 160-167（レベルⅡ）
2） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gas-tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣ a）
3） Palombini BC, Villanova CA, Araújo E, et al. A pathogenic triad in chronic cough : asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest 1999 ; 116 : 279-284
（レベルⅣ b）
4） Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ, et al. Predictive values of the character, timing, and complica-tions of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 997-1003（レベル
Ⅳ b）
5） Jaspersen D, Labenz J, Willich SN, et al. Long-term clinical course of extra-oesophageal man-ifestations in patients with gastro-oesophageal reflux disease : a prospective follow-up analysis based on the ProGERD study. Dig Liver Dis 2006 ; 38 : 233-238（レベルⅣ a） 6） Allen CJ, Anvari M. Does laparoscopic fundoplication provide long-term control of
gastroe-sophageal reflux related cough？ Surg Endosc 2004 ; 18 : 633-637（レベルⅣ a）
7） Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for prolonged non-specific cough in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2006 ; CD004823（レ
ベルⅠ）
8） Chang AB, Lasserson TJ, Kiljander TO, et al. Systematic review and meta-analysis of ran-domised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough asso-ciated with gastro-oesophageal reflux. BMJ 2006 ; 332 : 11-17（レベルⅠ）
9） Ours TM, Kavuru MS, Schilz RJ, et al. A prospective evaluation of esophageal testing and a
❷
double-blind, randomized study of omeprazole in a diagnostic and therapeutic algorithm for chronic cough. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 3131-3138（レベルⅡ）
10） Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, et al. Chronic cough and gastro-oesophageal reflux : a double-blind placebo-controlled study with omeprazole. Eur Respir J 2000 ; 16 : 633-638 （レベルⅡ）
CQ7-03
GERD により慢性咽喉頭炎（自覚症状のみも含む）が生じることがあるか？
GERDが咽喉頭炎や咽喉頭症状の原因となることがあるか否かに関しては，多数の GERD 例における咽喉頭炎の合併頻度のリスク比が非 GERD 例より高いとの検討1），2 チャンネル の pH モニタリングを用いた検討で，咽喉頭炎・症状を有する例では高率に喉頭レベルまで の酸逆流がみられたが，必ずしも胸やけなどの定型的逆流症状を伴ってはいなかった10）と の肯定的な報告がみられる．一方，PPI による治療で咽喉頭炎や咽喉頭症状の改善がみら れるかに関する検討では，PPI により喉頭炎が改善したとの報告3）がある反面，喉頭炎ま たは症状の改善に PPI とプラセボで差がみられなかったとの報告が多い5-7）．しかし，喉頭 炎の症状改善には有効だが喉頭炎自体の改善効果には差がないとの報告や9），急性症状に は PPI が有効であるが長期投与の症状改善効果は疑問であるとの報告もみられ8），PPI の3
咽喉頭症状
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
効果に関しては現時点では確定していないと考えざるを得ない．
検索式で 78 の文献が検索され，そのうち 9 編が採用された．さらに 1 論文が検索式外で 追加された．
1） Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gas-tro-oesophageal reflux disease : an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharma-col Ther 2003 ; 17 : 1515-1520（レベルⅣ a）
2） el-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997 ; 113 : 755-760（レベル
Ⅳ b）
3） Williams RB, Szczesniak MM, Maclean JC, et al. Predictors of outcome in an open label, ther-apeutic trial of high-dose omeprazole in laryngitis. Am J Gastroenterol 2004 ; 99 : 777-785
（レベルⅣ a）
4） El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299
（レベルⅣ b）
5） Qadeer MA, Phillips CO, Lopez AR, et al. Proton pump inhibitor therapy for suspected GERD-related chronic laryngitis : a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gas-troenterol 2006 ; 101 : 2646-2654（レベルⅠ）
6） Vaezi MF, Richter JE, Stasney CR, et al. Treatment of chronic posterior laryngitis with esomeprazole. Laryngoscope 2006 ; 116 : 254-260（レベルⅡ）
7） Steward DL, Wilson KM, Kelly DH, et al. Proton pump inhibitor therapy for chronic laryn-go-pharyngitis : a randomized placebo-control trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2006 ; 131 : 342-350（レベルⅡ）
8） Eherer AJ, Habermann W, Hammer HF, et al. Effect of pantoprazole on the course of reflux-associated laryngitis : a placebo-controlled double-blind crossover study. Scand J Gastroen-terol 2003 ; 38 ; 462-467（レベルⅡ）
9） El-Serag HB, Lee P, Buchner A, et al. Lansoprazole treatment of patients with chronic idio-pathic laryngitis : a placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 979-983（レベル
Ⅱ）
10） Issing WJ, Tauber S, Folwaczny C, et al. Impact of 24-hour intraesophageal pH monitoring with 2 channels in the diagnosis of reflux-induced otolaryngologic disorders. Laryngorhi-nootologie. 2003 ; 82 : 347-352（レベルⅣ b）（検索式外文献）
3．咽喉頭症状
CQ7-04
GERD により喘息が生じることがあるか？
1．ステートメント
1-9） 喘息と GERD が合併しやすいか否かについては多くの横断的な研究が行われている． GERD症状を有する 3,153 例と GERD 症状のない 40,210 例を比較したノルウェーの研究で は，GERD 症状がある例はない例に比べて 1.6 倍喘息の有病率が高いとされている1）．反対❶
4
喘 息
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
に喘息例 261 例と対照 218 例を比較した米国の研究では，胸やけ症状は喘息例の 71％，対 照群の 51％に，呑酸症状は喘息例の 45％，対照群の 30％に認められ喘息例に GERD 症状 が多いとしている2）．一方，GERD 例に喘息の合併は多いが統計的に有意差には達しなかっ たとする報告もある9）．2007 年に発表された 28 の研究をまとめたシステマティックレ ビューでは，喘息例に GERD 症状がある例が 59.2％であるのに対して非喘息例では 38.1％ であること，反対に GERD 例に喘息が合併する頻度が 4.6％であるのに対して，非 GERD 例では 3.9％であり喘息と GERD には関連があるとしている6）．さらに 2005 年に発表され たコホート研究7）では，GERD 5,653 例，喘息 9,712 例を 3 年間経過観察し GERD 例に喘 息が出現するリスクは 1.2（0.9∼1.6）倍高いこと，反対に喘息例に GERD が出現するリス クは 1.5（1.2∼1.8）倍高いことが示されている． これらのエビデンスから，喘息と GERD が合併するリスクは有意に高いと考えられる． ただし，一方が他方の原因となっているのか否かについては十分なエビデンスがない．
2．ステートメント
10-28） GERDの治療，特に薬物による胃酸分泌抑制療法が喘息例の症状や検査データを改善す るか否かについては多数の研究が行われている．ところが，それぞれの研究の対象集団， 治療薬の種類や投与量，評価項目，評価までの期間などがさまざまであり，各研究の結論 も一致していない．このため 1998 年，2001 年，2003 年，2005 年にシステマティックレ ビューが行われ報告がなされている10-13）．2005 年のシステマティックレビューでは喘息に 対して無作為化，二重盲検，プラセボコントロール試験で PPI またはプラセボを投与した 1994∼2002 年までの 7 つの研究がレビューされている．評価項目は喘息症状，ピークフ ロー，1 秒率とさまざまで，投与期間も 4 週間から 24 週間までにわたっている．7 つの研 究のうち，5 つの研究では PPI はプラセボに比較してどれかの評価項目で有効であり，2 つ の研究ではどの項目でも有効でなかったとされている．ただこの 2 つの研究では PPI の投 与量が比較的少なかったり，COPD（慢性閉塞性肺疾患）例が対象例の一部とされており問 題点があると考えられる．いずれにしろシステマティックレビューを行っても確定的な結 論は得にくく，また全ての喘息例で胃酸分泌抑制療法が有効であるわけではない．ただ， 一部の喘息例で GERD 治療が有効なことは多くの報告で示されており，今後，どのような 喘息例が GERD 治療に反応しやすいのかを明確にしていくことが必要である．3．ステートメント
29-32） GERDを有する喘息例と有しない喘息例で酸分泌抑制療法の喘息症状やピークフローな どの検査データに及ぼす影響を検討した 4 つの非無作為化試験の結果が報告されている． 文献 29 ではラベプラゾール 20 mg を 8 週間，文献 30 ではランソプラゾール 30 mg を 8 週 間，文献 31 ではエソメプラゾール 40 mg を 3 ヵ月間投与し，それぞれ GERD 合併例のほ❸
❷
4．喘 息うが非合併例よりも，ピークフローや 1 秒率の改善が著明であったとしている．文献 32 で は，ランソプラゾール 30 mg に加えてシサプリドの投与を行いロサンゼルス分類 grade C， Dの逆流性食道炎（びらん性 GERD）を有する例ではピークフローと喘息治療目的の吸入薬 の使用量が減ったが，逆流性食道炎がない例や grade A，B では効果はみられなかったと報 告している．それぞれ 53 例，30 例，126 例，72 例を対象とした研究であり 4 つの研究の 結論も一致しており，GERD を有する喘息例に対して PPI は有効な場合が多いと結論して よいと考えられる．
4．ステートメント
25,27,33） 逆流防止手術の喘息に対する効果に関しては 1999 年にシステマティックレビューが報告 されている33）．このレビューでは 24 の論文がレビューされているが，このうち 2 論文のみ が無作為化試験の報告で，そのうちの 1 つが 90 例の喘息症状を有する例を 30 例ずつ，逆 流防止手術，シメチジン投薬，プラセボへと割り振った無作為化試験25）である．結果は逆 流防止手術とシメチジン群では，症状，喘息治療薬の使用，1 秒量が改善したとされてい る．また無作為化されていない 22 の論文を加えた全体解析では逆流防止手術は喘息症状， 喘息用の薬剤使用をそれぞれ 79％，88％において改善したが，肺機能の改善は 27％にの みみられたとされている．その後 2002 年に報告された検討27）では，62 例の GERD と喘息 を有する例を無作為に手術群（Nissen fundoplication），薬物治療群（ラニチジン），コント ロール（オンデマンドで制酸薬のみ）の 3 群に割り付けて治療を行い，2 年後に喘息症状に ついて評価を行っている．2 年後に手術群では 74.9％，ラニチジン群で 9.1％，コントロー ル群で 4.2％に喘息症状の著明な改善を認めている．無作為化試験を行っている文献 25 の 対象としている例の多く，文献 27 の対象例の全てが GERD を有する喘息例であるため，少 なくとも GERD を合併した喘息例の自覚症状や肺機能検査が逆流防止手術で改善する場合 はあると考えられる．GERD を合併しない喘息例に逆流防止手術が有効かどうかについて はエビデンスが十分ではない． 検索式で 202 の文献が検索され，そのうち 31 編が採用された．さらに 2 論文が検索式外 で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1） Nordenstedt H, Nilsson M, Johansson S, et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study : the Nord-Trøndelag health survey. Chest. 2006 ; 129 : 1051-1056（レベルⅣ a）
2） Sontag SJ, O’Connell S, Miller TQ, et al. Asthmatics have more nocturnal gasping and reflux symptoms than nonasthmatics, and they are related to bedtime eating. Am J Gastroenterol
❹
2004 ; 99 : 789-796（レベルⅣ b）
3） Field SK, Underwood M, Brant R, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest. 1996 ; 109 : 316-322（レベルⅣ b）
4） El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299
（レベルⅣ b）
5） Riccioni G, Della Vecchia R, Menna V, et al. Prevalence of bronchial asthma in patients with endoscopically-documented esophagitis. Ann Clin Lab Sci. 2004 ; 34 : 94-98（レベルⅣ b） 6） Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between gastro-oesophageal
reflux disease and asthma : a systematic review. Gut 2007 ; 56 : 1654-1664（レベルⅣ a） 7） Ruigómez A, Rodríguez LA, Wallander MA, et al. Gastroesophageal reflux disease and
asth-ma : a longitudinal study in UK general practice. Chest. 2005 ; 128 : 85-93（レベルⅣ a） 8） Chunlertrith K, Boonsawat W, Zaeoue U. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in
asthma patients at Srinagarind Hospital. J Med Assoc Thai 2005 ; 88 : 668-671（レベルⅣ b） 9） Locke GR 3rd, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal
reflux : a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997 ;
112: 1448-1456（レベルⅣ b）
10） Hungin AP, Raghunath AS, Wiklund I. Beyond heartburn : a systematic review of the extra-oesophageal spectrum of reflux-induced disease. Fam Pract 2005 ; 22 : 591-603（レベルⅠ） 11） Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL, et al. Gastro-oesophageal reflux treatment for asthma in
adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2003 ; (2) : CD001496（レベルⅠ） 12） Coughlan JL, Gibson PG, Henry RL. Medical treatment for reflux oesophagitis does not
con-sistently improve asthma control : a systematic review. Thorax 2001 ; 56 : 198-204（レベルⅠ） 13） Field SK, Sutherland LR. Does medical antireflux therapy improve asthma in asthmatics
with gastroesophageal reflux? : a critical review of the literature. Chest 1998 ; 114 : 275-283 （レベルⅠ）（検索式外文献）
14） Littner MR, Leung FW, Ballard ED 2nd, et al. Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid reflux symptoms. Chest 2005 ; 128 : 1128-1135（レベルⅡ）
15）Shimizu Y, Dobashi K, Kobayashi S, et al. A proton pump inhibitor, lansoprazole, amelio-rates asthma symptoms in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease. Tohoku J Exp Med 2006 ; 209 : 181-189（レベルⅡ）
16） Jiang SP, Liang RY, Zeng ZY, et al. Effects of antireflux treatment on bronchial hyper-respon-siveness and lung function in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2003 ; 9 : 1123-1125（レベルⅡ）
17） Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, et al. Gastroesophageal reflux in asthmatics : a dou-ble-blind, placebo-controlled crossover study with omeprazole. Chest 1999 ; 116 : 1257-1264. Erratum in : Chest 2001 ; 120 : 691（レベルⅡ）
18） Kiljander T, Salomaa ER, Hietanen E, et al. Asthma and gastro-oesophageal reflux : can the response to anti-reflux therapy be predicted? Respir Med 2001 ; 95 : 387-392（レベルⅡ） 19） Teichtahl H, Kronborg IJ, Yeomans ND, et al. Adult asthma and gastro-oesophageal reflux :
the effects of omeprazole therapy on asthma. Aust N Z J Med 1996 ; 26 : 671-676（レベルⅡ） 20） Levin TR, Sperling RM, McQuaid KR. Omeprazole improves peak expiratory flow rate and quality of life in asthmatics with gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1998 ; 93 : 1060-1063（レベルⅡ）
21） Boeree MJ, Peters FT, Postma DS, et al. No effects of high-dose omeprazole in patients with severe airway hyperresponsiveness and (a)symptomatic gastro-oesophageal reflux. Eur
Respir J 1998 ; 11 : 1070-1074（レベルⅡ）
22） Størdal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS, et al. Acid suppression does not change respirato-ry symptoms in children with asthma and gastro-oesophageal reflux disease. Arch Dis Child 2005 ; 90 : 956-960（レベルⅡ）
23） Ford GA, Oliver PS, Prior JS, et al. Omeprazole in the treatment of asthmatics with nocturnal symptoms and gastro-oesophageal reflux : a placebo-controlled cross-over study. Postgrad Med J 1994 ; 70 : 350-354（レベルⅡ）
24）野上裕子，上川路信博，下田照文，ほか．気管支喘息における胃食道逆流症の合併― QUEST 問診票を用いて．日胸臨 2007 ; 66 : 684-690（レベルⅢ）
25） Larrain A, Carrasco E, Galleguillos F, et al. Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux. Chest 1991 ; 99 : 1330-1335（レベルⅡ） 26） Gustafsson PM, Kjellman NI, Tibbling L. A trial of ranitidine in asthmatic children and
ado-lescents with or without pathological gastro-oesophageal reflux. Eur Respir J. 1992 ; 5 : 201-206（レベルⅡ）
27） Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Asthmatics with gastroesophageal reflux : long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gas-troenterol. 2003 ; 98 : 987-999（レベルⅡ）
28） Nagel RA, Brown P, Perks WH, et al. Ambulatory pH monitoring of gastro-oesophageal reflux in ”morning dipper” asthmatics. BMJ 1988 ; 297 : 1371-1373（レベルⅡ）
29）Tsugeno H, Mizuno M, Fujiki S, et al. A proton-pump inhibitor, rabeprazole, improves venti-latory function in patients with asthma associated with gastroesophageal reflux. Scand J Gas-troenterol 2003 ; 38 : 456-461（レベルⅢ）
30） Wong CH, Chua CJ, Liam CK, et al. Gastro-oesophageal reflux disease in ‘difficult-to-control’ asthma : prevalence and response to treatment with acid suppressive therapy. Aliment Phar-macol Ther 2006 ; 23 : 1321-1327（レベルⅢ）
31） Böcskei C, Viczián M, Böcskei R, et al. The influence of gastroesophageal reflux disease and its treatment on asthmatic cough. Lung 2005 ; 183 : 53-62（レベルⅢ）
32）Nakase H, Itani T, Mimura J, et al. Relationship between asthma and gastro-oesophageal reflux : significance of endoscopic grade of reflux oesophagitis in adult asthmatics. J Gas-troenterol Hepatol 1999 ; 14 : 715-722（レベルⅢ）
33） Field SK, Gelfand GA, McFadden SD. The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux. Chest. 1999 ; 116 : 766-774（レベルⅠ）（検索式外文献）
CQ7-05
GERD により睡眠障害が生じることがあるか？
GERDが睡眠障害の原因となりうるか否かに関しては多くの横断的な研究が行われてい る1-9）．ヨーロッパの 3 ヵ国で無作為に選ばれた 2,202 名の一般人を対象とした検討では， 酸逆流症状のある人は，ない人に比べて日中の眠気を訴える率が 2.58 倍高いと報告されて いる7）．また日本で行われた 475 名の関西ラグビー協会の全員を対象とした研究でも QUEST 4 点以上の例には不眠が多いと報告されている6）．さらに GERD 症状を週に 3 回以 上経験している 48 例を対象とした米国での研究では pH モニタリング検査で得られた酸逆 流と睡眠障害との間に正の相関があることも報告されている9）．一方，GERD に関連して 睡眠障害と夜間の胸やけ症状を有する 675 例をエソメプラゾール 40 mg，20 mg，プラセボ の 3 群に多施設で無作為に割り付けた二重盲検，プラセボコントロール研究では，エソメ プラゾール投与群は 40 mg でも 20 mg でも 4 週間の投与で睡眠障害をプラセボ群に比べて5
睡眠障害
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
著明に改善することが示されている1）．このようなエビデンスから，胃食道酸逆流は睡眠
障害の原因となり，PPI により改善する場合があるといえる．
検索式で 72 の文献が検索され，そのうち 8 編が採用された．さらに 1 論文が検索式外で 追加された（文献番号青字は日本人の論文）．
1） Johnson DA, Orr WC, Crawley JA, et al. Effect of esomeprazole on nighttime heartburn and sleep quality in patients with GERD : a randomized, placebo-controlled trial. Am J Gastroen-terol 2005 ; 100 : 1914-1922（レベルⅡ）（検索式外文献）
2） Chand N, Johnson DA, Tabangin M, et al. Sleep dysfunction in patients with gastro-oesophageal reflux disease : prevalence and response to GERD therapy, a pilot study. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 969-974（レベルⅢ）
3） Cohen JA, Arain A, Harris PA, et al. Surgical trial investigating nocturnal gastroesophageal reflux and sleep (STINGERS). Surg Endosc. 2003 ; 17 : 394-400（レベルⅢ）
4） Gislason T, Janson C, Vermeire P, et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroe-sophageal reflux : a population-based study of young adults in three European countries. Chest 2002 ; 121 : 158-163（レベルⅣ b）
5） Powitzky ES, Khaitan L, Garrett CG, et al. Symptoms, quality of life, videolaryngoscopy, and twenty-four-hour triple-probe pH monitoring in patients with typical and extraesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003 ; 112 : 859-65（レベルⅣ b）
6）Suganuma N, Shigedo Y, Adachi H, et al. Association of gastroesophageal reflux disease with weight gain and apnea, and their disturbance on sleep. Psychiatry Clin Neurosci 2001 ;
55: 255-256（レベルⅣ b）
7） Janson C, Gislason T, De Backer W, et al. Daytime sleepiness, snoring and gastro-oesophageal reflux amongst young adults in three European countries. J Intern Med 1995 ;
237: 277-285（レベルⅣ b）
8） Guda N, Partington S, Vakil N. Symptomatic gastro-oesophageal reflux, arousals and sleep quality in patients undergoing polysomnography for possible obstructive sleep apnoea. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 1153-1159（レベルⅣ b）
9） Dickman R, Green C, Fass SS, et al. Relationships between sleep quality and pH monitoring findings in persons with gastroesophageal reflux disease. J Clin Sleep Med 2007 ; 3 : 505-513
（レベルⅣ b）
CQ7-06
GERD によりその他の食道外症状が生じることがあるか？
6
その他の食道外症状
クリニカルクエスチョン
1．ステートメント
1,2）dental erosion（歯牙酸食）と GERD の関係については 2003 年にスペインで GERD を有 する 181 例と有しない 72 例を比較したケースコントロール研究が報告され2），GERD 例の
47.5％，非 GERD 例の 12.5％に dental erosion が発見されたと報告されている．2007 年に 報告されたレビューでは文献 2 の研究を含む 4 つのケースコントロール研究，3 つの横断 研究，2 つの観察的研究がまとめて報告されている1）．この中で検討された 4 つのケースコ
ントロール研究はいずれも対照群に比べて GERD 例で dental erosion の頻度が高いとする 結果となっている．4 つのケースコントロール研究では GERD 例として 106∼181 例が，対 照として 31∼100 例が用いられている．歯のエナメル質のヒドロキシアパタイトは pH が 5.5 以下となると溶解しうるとされている．口腔内への逆流胃酸は唾液によって中和される が GERD 例では唾液分泌が減少しているとする報告もある．dental erosion の原因は多因 子的で確定は困難であるが dental erosion のひとつの原因として GERD があるということ はできる．
2．ステートメント
3,4） 副鼻腔炎と GERD の関係については，1981∼1994 年に米国の退役軍人（VA）病院を退院 した 10,1366 例を対象とした横断的研究が 1997 年に報告されており，逆流性食道炎や食道 狭窄を有する例はオッズ比 1.60（1.51∼1.70）のリスクで副鼻腔炎を合併しやすいとされて いる3）．2006 年に発表された報告では 20 例の再発性の副鼻腔炎例と 20 例の健常者に 24 時 間の pH モニタリング検査を行い副鼻腔炎群で食道内酸逆流時間が 10 倍程度長いとされて いる4）．また，検索式ではみつけることができなかったが，El-Serag HB らa）は 1,980 例のGERDを有する小児と 7,920 例の GERD を有さない小児の比較を行い，GERD を有する小 児は有さない小児に比較してオッズ比 2.3（1.7∼3.2）で副鼻腔炎を有することが多いと報告 している．これらのエビデンスより明確な機序は不明であるが，副鼻腔炎の原因のひとつ として GERD があるといえると考える．
3．ステートメント
6,7） 文献 5，6 では肺線維症を有する例に pH モニタリング検査が行われ，コントロール群や GERD症状を有する喘息例よりも肺線維症を有する例のほうが著明な食道内酸逆流をもつ ことが報告されている．文献 7 では 100 例の COPD 例と 51 例のコントロール例の GERD 症状と GERD 治療薬の内服の有無について検討が行われ，COPD 例ではコントロール群に❸
❷
❶
解 説
比べて GERD 症状を有することが多く，また GERD の治療薬の内服例も多いことが示され ている．さらに文献 3 では 101,366 例の VA 病院からの退院例を対象とした検討が行われ， 逆流性食道炎や食道狭窄を有する例はオッズ比 1.36（1.25∼1.48）で肺線維症を，1.26（1.09 ∼1.47）で気管支拡張症を，1.15（1.12∼1.18）で肺炎を有するリスクが高いと報告されてい る．さらに文献検索式で得られた論文ではないが，2∼18 歳の 1,980 例の GERD を有する 小児例と 7,980 例の GERD を有さない小児例を比較した報告a）では GERD を有する小児は
オッズ比 2.3（1.1∼4.6）で気管支拡張症を，2.3（1.8∼2.9）で肺炎を合併するリスクが高い と報告されている．これらのエビデンスよりその機序については十分な解析が行われてい るわけではないが，肺疾患の原因のひとつとして GERD があるといえる．
4．ステートメント
8-10） 今回の文献検索式ではヒットしなかったが，2002 年に Tasker らb）は 2 ∼ 8 歳の英国の 小児 54 例の中耳の滲出液を材料としてペプシンの免疫活性を調べ 83％の例にペプシンを 認めると報告している．その後米国で同様の検討が行われ 152 例の中耳炎の子供の中耳の 滲出液の 14.4％9），7∼80 歳までの平均年齢 29.8 歳の慢性中耳炎例 20 例の中耳の滲出液の 60％10）にペプシンが検出されたと報告されている．さらに，4 例の GERD と慢性中耳疾患 を有する例に PPI を用いた治療を行うと 4 例とも中耳疾患が著明に改善したとの報告がベ ルギーからなされている8）．報告は多くはなく，またエビデンスレベルもあまり高くはな いが，中耳炎の原因のひとつとして GERD があるとはいえると考えられる．5．ステートメント
11-24）閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syndrome：OSAS）と GERD の関係 を検討した横断的研究ではその結果が研究間で一致していない．5 つの研究1,2,13-15）では OSASと GERD の重症度や酸逆流と無呼吸発作の出現時間に一定の関係が認められないと されており，OSAS と GERD の関係については否定的である．一方，4 つの研究16-19）では OSASと GERD の重症度の間に正の相関関係が認められたとされている．さらに 63 例の OSASと 41 例の健常者に pH モニタリングを行って食道内酸逆流を検討した報告20）では， 酸逆流回数，％ time pH＜4.0，酸クリアランスともに OSAS 例に異常が多いことが示され ている．さらに，この研究では 12 例の OSAS 例を無作為に 2 群に分け一群にはラニチジン を，一群にはプラセボを 1 ヵ月間投与し，呼吸状態への影響を検討している．その結果， ラニチジンではプラセボ群に比べて睡眠中の覚醒脳波の出現が減少したと報告されている． また，検索式ではヒットしなかったが，Bortollotti らc）は 20 例の OSAS と GERD を有す
る例を無作為にオメプラゾール群とプラセボ群に割り振った無作為化二重盲検試験を行い オメプラゾール群で無呼吸発作が減少したと報告している．さらに非無作為化試験ではあ るがオメプラゾールが無呼吸発作を減少させた21），反対に OSAS と GERD を合併している
❺
❹
6．その他の食道外症状例に CPAP 治療を行うと GERD 症状の改善がみられたとする報告22-24）がある．このよう
に OSAS と GERD の関係については，まだ結論が出ているとはいえない．しかし介入試験 の結果は GERD と OSAS の間に関連があることを強く示すものが多く，OSAS の原因のひ とつとして GERD がある（レベルⅡ），また逆に GERD の原因のひとつとして OSAS があ る（レベルⅢ）といえる．
検索式で 76 の文献が検索され，そのうち 23 編が採用された．さらに 1 論文が検索式外 で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．
1） Farrokhi F, Vaezi MF. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux. Oral Dis. 2007 ; 13 : 349-359（レベルⅢ）
2） Muñoz JV, Herreros B, Sanchiz V, et al. Dental and periodontal lesions in patients with gas-tro-oesophageal reflux disease. Dig Liver Dis. 2003 ; 35 : 461-467（レベルⅣ b）
3） el-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997 ; 113 : 755-760（レベル Ⅳ b）（検索式外文献）
4） Jecker P, Orloff LA, Wohlfeil M, et al. Gastroesophageal reflux disease (GERD), extrae-sophageal reflux (EER) and recurrent chronic rhinosinusitis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2006 ; 263 : 664-667（レベルⅣ b）
5） Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006 ; 27 : 136-142（レベル
Ⅳ b）
6） Tobin RW, Pope CE 2nd, Pellegrini CA, et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 158 : 1804-1808（レベルⅣ b）
7） Mokhlesi B, Morris AL, Huang CF, et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in patients with COPD. Chest 2001 ; 119 : 1043-1048（レベルⅣ b）
8） Poelmans J, Tack J, Feenstra L. Chronic middle ear disease and gastroesophageal reflux dis-ease : a causal relation? Otol Neurotol. 2001 ; 22 : 447-450（レベルⅤ）
9） He Z, O’Reilly RC, Bolling L, Soundar S, Shah M, Cook S, Schmidt RJ, Bloedon E, Mehta DI. Detection of gastric pepsin in middle ear fluid of children with otitis media. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 ; 137 : 59-64（レベルⅣ b）
10） Crapko M, Kerschner JE, Syring M, Johnston N. Role of extra-esophageal reflux in chronic otitis media with effusion. Laryngoscope. 2007 ; 117 : 1419-1423（レベルⅣ b）
11） Kim HN, Vorona RD, Winn MP, et al. Symptoms of gastro-oesophageal reflux disease and the severity of obstructive sleep apnoea syndrome are not related in sleep disorders center patients. Aliment Pharmacol Ther 2005 ; 21 : 1127-1133（レベルⅣ b）
12） Morse CA, Quan SF, Mays MZ, et al. Is there a relationship between obstructive sleep apnea and gastroesophageal reflux disease? Clin Gastroenterol Hepatol 2004 ; 2 : 761-768（レベル
Ⅳ b）
13） Valipour A, Makker HK, Hardy R, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux in subjects
with a breathing sleep disorder. Chest 2002 ; 121 : 1748-1753（レベルⅣ b）
14） Graf KI, Karaus M, Heinemann S, et al. Gastroesophageal reflux in patients with sleep apnea syndrome. Z Gastroenterol 1995 ; 33 : 689-693（レベルⅣ b）
15） Penzel T, Becker HF, Brandenburg U, et al. Arousal in patients with gastro-oesophageal reflux and sleep apnoea. Eur Respir J 1999 ; 14 : 1266-1270（レベルⅣ b）
16） Demeter P, Visy KV, Magyar P, et al. Correlation between severity of endoscopic findings and apnea-hypopnea index in patients with gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea. World J Gastroenterol 2005 ; 11 : 839-841（レベルⅣ b）
17） Wasilewska J, Kaczmarski M, et al. Sleep-related breathing disorders in small children with nocturnal acid gastro-oesophageal reflux. Rocz Akad Med Bialymst 2004 ; 49 : 98-102（レベ
ルⅣ b）
18）濱田傳重，城戸総一郎，佐々木伸夫，ほか．睡眠時無呼吸症候群（OSAS）合併逆流性食道 炎患者の臨床像と治療に関する検討．消化器科 2007 ; 44 : 282-286（レベルⅣ b）
19）田中春仁，蓑島靖丈，梅染佳記，ほか．閉塞型睡眠時無呼吸症候群における Frequency scale for the symptoms of GERDを用いた胃食道逆流症の検討．Med Postgrad 2007 ; 45 : 140-144
（レベルⅣ b）
20） Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea and gastroesophageal reflux. Am J Med 2000 ; 108 (Suppl 4a) : 120S-125S（レベルⅡ）
21） Senior BA, Khan M, Schwimmer C, et al. Gastroesophageal reflux and obstructive sleep apnea. Laryngoscope 2001 ; 111 : 2144-2146（レベルⅢ）
22） Kerr P, Shoenut JP, Millar T, et al. Nasal CPAP reduces gastroesophageal reflux in obstruc-tive sleep apnea syndrome. Chest 1992 ; 101 : 1539-1544（レベルⅢ）
23） Green BT, Broughton WA, O’Connor JB, et al. Marked improvement in nocturnal gastroe-sophageal reflux in a large cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with con-tinuous positive airway pressure. Arch Intern Med 2003 ; 163 : 41-45（レベルⅢ）
24）佐藤英夫，岩島 明，河辺昌哲，ほか．睡眠時無呼吸症候群の胃食道逆流症合併と CPAP に よる治療効果の検討．日呼吸管理会誌 2007 ; 14 : 491-495（レベルⅢ）
［参考文献］
a） El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001 ; 121 : 1294-1299 b）Tasker A, Dettmar PW, Panetti M, et al. Reflux of gastric juice and glue ear in children.
Lancet 2002 ; 359 : 493
c） Bortolotti M, Gentilini L, Morselli C, et al. Obstructive sleep apnoea is improved by a pro-longed treatment of gastrooesophageal reflux with omeprazole. Dig Liver Dis 2006 ; 38 : 78-81
