Chemopreventive effects of organosulfur compounds or others on 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4, 5-b] pyridine (PhIP) -induced mammary carcinogenesis 1) Lack of inhibitory effect of benzyl isothiocyanate on 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4, 5-b] py

Title

Chemopreventive effects of organosulfur compounds or others on

2amino1methyl6phenylimidazo [4, 5b] pyridine (PhIP)

-induced mammary carcinogenesis 1) Lack of inhibitory effect of

benzyl isothiocyanate on 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,

5-b] pyridin (PhIP) -induced mammary carcinogenesis in rats 2)

Inhibitory Effects of Diallyl Disulfide or Aspirin on

2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4, 5-b] pyridine-induced Mammary

Carcinogenesis in Rats( 内容の要旨(Summary) )

Author(s)

酒々井, 夏子

Report No.(Doctoral

Degree)

博士（医学）甲 第359号

Issue Date

1998-03-25

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/14742

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氏名 (本籍) 学位の種頬 学位授与番号 学位授与日付 学位授与の要件 学位論文題目 審 査 委 員 酒々井 夏 子(岐阜県)

博

士(医学)

号

学位規則第4粂第1項該当

Chemopreventiveeffects _{oforganosu(fur compounds} or _others

on2-amino-1-m8thyl-6-Phenylimid8ZO[4,5-b]pyrjdine(PhJP)-induced

m8mm8ry _{C8rCinogonosis}

l)Lack _ofinhibitory effect of benzy)isothiocyanate

on2-amino-1-methyト6-PhenyIimidazo[4,5-b]pyridihe(PhlP)-induced

mammary _{carcinogenesisin} r8tS

2)lnhibitory Effects _of DiallylDisulfideorAspirin

on2-Amino-1-methyト6-PhenyIimidazo[4,5-b]pyridine-induced Mammary Carcinogenesisin Rats (主査)教授 森 秀 樹 (副査)教授 高 見 剛 教授 森 脇 久 隆 論文内容の要旨 環境因子のうち,食生活習慣がヒトの癌発生に最も関与していると考えられている｡加熱調理された食肉中で 様々なbeterocyclicaminesが同定され,それらが軋大腸.乳腺などの臓器に発癌性を持つことが知られてい る｡2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)は強い変異原性を示すheterocyclic amine であり,ラットの大腸および乳腺に発癌性を持つ｡疫学的にも加熱した食肉の摂取により乳癌の危険が増加する ことが指摘されており,PbIPがヒト乳癌発生に強く関与していると考えられている｡一方,癌の化学予防とい う概念が提唱されているが,PbIP誘発乳癌に対する化学予防物質は,まだあまり知られていない｡ PbIPによる雌ラット乳癌誘発には長期間の投与が必要であった｡今回,基礎食を高脂肪食としPhIPを胃内強 制投与することにより,短期間での癌発生を試みた｡また,この実験モデルを用いて,含硫化合物 (organosulfurcompounds)であるbenzylisothiocyanate(BITC),dial1yldisulfide(DAD)や非ステロイド 性抗炎症剤のaspirin,Ornithinedecarboxylase阻害剤のDレa-difluoromethylornithine(DFMO)を発癌のini tiation期に投与し,PhIP誘発乳癌に対する抑制効果の有無を検討した｡ 研究材料と方法 実験1)6適齢の雌SDラット125匹を4群に分けて以下の処置を行った｡第1群(31匹),第2群(32匹)はcorn oilに溶解したPhIP(100mg/kg体重)を7週齢から16日間にわたり8回の胃内強制投与を行った｡第3,4群(各3

1匹)はcorn _{oilのみを胃内強制投与した｡実験中の食餌は23.5%のcdrn oilを含む高脂肪食を与え,第2.3群で} はBITC400ppmを6過齢からPhIP投与1過後まで混餌投与した｡過に1度乳腺の触診を行い,実験開始後31過で 動物を屠殺剖検し,乳腺を含む主要臓器について病理組織学的に検索を行った｡ 実験2)6遇齢の雌SDラット166匹を8群に分けて以下の処置を行った｡第1∼4群(第1,2群31匹,第3,4群32 匹)はcornoilに溶解したPhIP(85mg/kg体重)を7適齢から10日間にわたり8回の胃内強制投与を行い.第5∼ 8群(各10匹)はcorn _{oilのみを胃内強制投与した｡食餌は高脂肪食とし,第2,5群にはDAD200ppm.第3.6} 群はaspirin400ppm,第4,7群はDFMO400ppmを実験開始より4週間混餌投与した｡週に一度の触診をおこな い,実験開始後25過で動物を屠殺剖検.病理組織学的に検索を行った｡

ー29-結果と考察 実験1) a)相対的肝重量がPhIP単独投与群とBITC単独投与群で無処置対照群に比べ有意に増加していた｡しかし, 屠殺時の剖検では明らかな毒性所見はみられなかった｡ b)実験終了後,乳腺腫瘍をPhIP投与群(第1.2群)とBITC単独投与群(第3群)で認め,組織学的には腺病 であった｡なお,第3群で一匹に認められた乳腺腫瘍は自然発生腫瘍と考えられた｡腺癌の発生率は第1群 (PhIP単独投与)で74.2%.第2群(PbIP+BITC投与)で62.5%,第3群(BITC単独投与)で3.2%であり,ラッ ト1匹あたりの腺癌の発生個数(multiplicity)は第1群で1.71±1.70,第2群で1.91±2.94.第3群で0.03±0.18で あった｡第1群の発生率は第2群より軽度減少していたが,有意な差はみられなかった｡発生個数も第1群と第2群 の間で,有意な差は認めなかった｡ c)乳腺の触診の結果においても.第1群と第2群の間で腫瘍の発生率･潜伏期間に差はみられなかった｡ 以上より.高脂肪食とPbIP胃内強制投与により,乳癌の高頻度発生がみられ,従来より短期での実験モデル が確立できた｡BITC投与はPhIP誘発乳癌に対して,はっきりした抑制効果がなかった｡ 実験2) a)無処置対照群に比べてDFMO同時投与以外のPhIP投与群で体重減少を,またDAD単独投与群で肝重量の 増加が有意にみられた｡しかし.これらすべての群でt 屠殺時の剖検では明らかな毒性所見はみられなかった｡ b)実験開始後9過日より第1群(PhIP単独投与)と第4群(PhIP+DFMO投与)で乳腺腫瘍が触診され,第2 群(PhIP+DAD投与)および第3群(PhIP+aspirin投与)ではそれぞれ1ないし2週間,腫瘍の発現が遅れた｡ c)乳腺腫瘍は第1∼4群のみで認め,発生率はそれぞれ,67.7,51.6,50.0,62.5%であった｡第1群に比べ第2 群と第3群で発生率は低下していたが,有意な差はみられなかった｡ d)腫瘍の発生個数は,第1∼4群でそれぞれ2.45±2.61.0.90±1.12,1.37±1.94,1.47±1.70で,第1群に比べ 披検物質投与群にて減少し,DAD投与群,aSPirin投与群では有意に少なかった(P<0.005.P<0.05)｡組織型 をみると,線維腺腫,非浸潤乳管癌,浸潤乳管痛がみられた｡PhIP単独投与群で浸潤乳管癌の発生個数が2.16 ±2.27であったのに対し,DAD投与群で0.84±0.99と有意に少なかった(P<0.005)｡また,PhIP単独投与群で 癌の発生個数が2.32±2.47であったのに対し,DAD投与群で0.90±1.12と有意に少なかった(P<0.01)｡ 以上 DADおよびaspirinはinitiation期投与によりPhIP誘発乳癌を抑制した｡このことよりDAD.aspirinの ヒト乳癌に対する予防の可能性が示唆された｡

論文審査の結果の要旨

Chemopreventive _{effects of organOSulfur compounds} or _{others on2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,}

5-b]pyridine(PhIP)-inducedmammary carcinogenesis

l)Lack ofinhibitory effect of benzylisothiocyanate on2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)-induced mammary carcinogenesisin rats

平成8年8月発行 TheJournalofToxicologicalSciences 21(3):189∼194

2)Inhibitory Effects _{of DiallylDisulfide} or Aspirin

on2-Amino-l-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine-induced Mammary Carcinogenesisin Rats

平成9年8月発行Jpn.J.Cancer Res.88(8):705∼711