九州大学学術情報リポジトリ
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医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデータ に基づくモデリング＆シミュレーション : 抗てんか ん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療薬アロプリ ノール
山下, 大貴
https://doi.org/10.15017/4060099
出版情報：九州大学, 2019, 博士（臨床薬学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：
(様式５) 氏 名 ： 山下 大貴
論文題名 ： 医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデータに基づくモデリング＆
シミュレーション：抗てんかん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療薬アロプリノール
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
近年、リアルワールドデータ（real world data: RWD）が注目されている。RWDとは診療録、健 診データ、レセプトデータなど実臨床で得られるデータベースのことである。RWD は実臨床デ ータであるため、新薬開発のための臨床試験データ（治験データ）に比べて、より一般的な患者 集団における医薬品の有用性や安全性を検討するデータソースとして期待されている。電子カル テデータはRWDの一つである。電子カルテデータは、患者の背景情報、病名情報、検査値情報、
処方情報などが格納されており、多くの医療機関で電子カルテシステムが普及した現在、患者の 治療に関する情報は電子データとして記録・蓄積されている。大量の情報が蓄積された電子カル テデータの利用価値は高いと考えられるが、その利活用についての検討は不十分であり議論して いく必要がある。ファーマコメトリクスとは、薬物や病態などに関するデータを数学的なモデル で表現し、そのモデルを用いてシミュレーションを行い定量的な情報を得るための様々な技術や 理論体系のことであり、中心的な手法として母集団解析法が挙げられる。母集団解析法は、一個 人の測定ポイント数や時間が不揃いのデータを利用して解析可能である特徴を持つことから、一 般に頻回測定が困難である臨床現場のデータに対して適用できるため、電子カルテデータを用い た研究において大きな強みとなる。本研究では” 医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデ ータに基づくモデリング＆シミュレーション：抗てんかん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療 薬アロプリノール”と題し、ファーマコメトリクスを利用して電子カルテデータより個別適正使用 に供する情報を提供しうるかと電子カルテデータを用いた検討を行った。
第１章では、抗てんかん薬であるホスフェニトインについて、電子カルテデータを用い、高齢患 者 を 含 む 集 団 を 対 象 に ホ ス フ ェ ニ ト イ ン 静 脈 内 投 与 後 の フ ェ ニ ト イ ン の 母 集 団 薬 物 動 態
（population pharmacokinetic, PPK）解析を行い、フェニトインの血中濃度推移を表現するモデ ルを構築すること、その血中濃度推移に影響を与える因子（共変量）の探索を行うことを目的とし た。PPK解析の結果、ホスフェニトイン静脈内投与後のフェニトイン血中濃度推移は、ホスフェニ トインからフェニトインの変換を含めた線形の1コンパートメントモデルで良好に表現できた（Fig.
1）。共変量探索の結果、クリアランスに年齢の影響が検出され、年齢が高いほどクリアランスが低 い傾向にあることが示唆された。また、年齢が 20、50、80 歳の疑似患者集団を対象に、ホスフェ
Fig. 1 The population pharmacokinetic model describing the total phenytoin concentrations after intravenous fosphenytoin. K12, conversion rate constant; Vcentral, central volume of distribution;
CL, clearance.
Fig. 2 The final PPD model describing the time course of the uric acid (UA) lowering effect of allopurinol. Kin, UA synthesis rate constant; Kout, UA elimination rate constant; Baseline, baseline UA level; Dose, daily dose; Slope, slope of the dose-effect relationship.
ニトインの維持投与量をシミュレーションにより検討した結果、20歳では17.5 mg/kg/day、50・
80 歳では 12.5 mg/kg/day を維持投与量としたとき、フェニトイン血中濃度が最も有効治療域内
（10-20 µg/mL）に収まっていた。シミュレーションから推奨される維持投与量は、現在のホスフ
ェニトインの添付文書に記載されている維持投与量（5-7.5 mg/kg/day）より高用量となり、ホスフ ェニトインの維持投与量の増量の必要性が示唆された。また、年齢を考慮した維持投与量の必要性 が示唆された。なお、今回は有効性・安全性に関するデータが得られておらず、維持投与量の検討 には、それらと血中濃度の関連を評価する必要があると考える。
第2章では、高尿酸血症治療薬であるアロプリノールについて、電子カルテデータを用いて、ア ロプリノール投与後の経時的な尿酸値推移を表現する母集団薬効動態（population pharmacodynamic, PPD）モデルの構築、及び尿酸値推移に影響する因子（共変量）の探索を行い、構築モデルを用い たシミュレーションによって薬効を評価し、アロプリノール適正使用の一助となる情報を提供する ことを目指した。PPD解析の結果、アロプリノールによる尿酸値推移は、尿酸の生成速度定数（Kin） を用量依存的（Slope model）に阻害する間接反応モデルで良好に表現できた（Fig. 2）。共変量探索 の結果、ベースライン尿酸値に血清クレアチニン値（serum creatinine, Scr）が検出され、Scrが高い 患者はベースライン尿酸値も高い傾向にあることが示唆された。各ベースライン尿酸値（7, 8, 9, 10,
11 mg/dL）を持つ疑似患者集団を対象に、アロプリノール投与12週間後の目標尿酸値（≦6 mg/dL）
達成率をシミュレーションにより検討した結果、ベースライン尿酸値が低いほど、また、投与量を 増やすほど達成率が上昇した。ベースライン尿酸値が高い場合、100 mg/day以下の低用量における
達成率は50%を下回り、目標尿酸値の達成が期待できないことが示唆された。
