Plasma B-type natriuretic peptide concentrationis independently associated with kidneyfunction decline in Japanese patients withchronic kidney disease

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Plasma B-type natriuretic peptide concentration is independently associated with kidney

function decline in Japanese patients with chronic kidney disease

吉冨, 亮太

http://hdl.handle.net/2324/1831409

出版情報：九州大学, 2017, 博士（医学）, 論文博士 バージョン：

権利関係：やむを得ない事由により本文ファイル非公開 (2)

氏 名 ： 吉 冨 亮 太

論 文 名 ：

Plasma B-type natriuretic peptide concentration is independently associated with kidney function decline in Japanese patients with chronic kidney disease

（ 日 本 人 に お け る 慢 性 腎 臓 病 患 者 に お い て 脳 性 ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ド は 腎 予 後 と 関 連 す る ）

区 分 ： 乙

論 文 内 容 の 要 旨

背 景 ： 今 日 、 多 く の 研 究 が 腎 疾 患 と 心 疾 患 の 相 互 の 関 係 性 に 言 及 し て お り 、 腎 疾 患 と 心 疾 患 の 相 互 の 緊 密 な 関 係 性 は cardio renal syndrome (CRS)と し て 認 知 さ れ て い る 。 脳 性 ナ ト リ ウ ム 利 尿 ペ プ チ ド(BNP)は 左 心 不 全 、 左 室 肥 大(LVH)お よ び 心 疾 患 患 者 で の 予 後 を 予 測 す る 診 断 的 マ ー カ ー だ け で な く 、CRS の 代 表 的 な マ ー カ ー と し て 考 え ら れ て い る 。 BNP 値 の 上 昇 は 慢 性 腎 臓 病(CKD)症 例 に お い て 腎 予 後 の 悪 化 と 関 連 し て い る と の 報 告 が な さ れ て い る 。 し か し 、 こ れ ら の BNP と 腎 予 後 の 関 連 を 検 索 し た 研 究 で は 、 心 臓 の 形 態 や 機 能 と 独 立 し て こ の 関 連 性 が 認 め ら れ る の か 検 証 し た も の は 無 い 。 こ の た め 、 本 研 究 で は 心 臓 の 形 態 や 機 と 独 立 し て BNP 値 が CKD に お け る 腎 予 後 と 関 連 す る か を 調 べ た 。 対 象 と 方 法 ： 本 研 究 は 前 向 き 観 察 研 究 と し て 2009 年 6 月 か ら 2014 年 12 月 ま で の 期 間 、 国 立 病 院 機 構 九 州 医 療 セ ン タ ー へ CKD の 教 育 ・ 評 価 目 的 に 入 院 し た CKD 患 者 372 名 を 登 録 し た 。 こ の 372 名 で は 、 悪 性 腫 瘍 を 合 併 し て い た 症 例 、CKD の 急 性 増 悪 を 認 め て い た 症 例 お よ び eGFR が 8ml/min/1.73mm²以 下 の 症 例 は 除 外 さ れ て い る 。透 析 導 入 お よ び 血 清 ク レ ア チ ニ ン 値 の 倍 化 を 腎 エ ン ド ポ イ ン ト と し て 定 義 し た 。 全 症 例 に 関 し て 心 エ コ ー を 実 施 し 左 房 径(LAD)、左 室 心 筋 重 量 係 数(LVMI)、左 室 駆 出 率(LVEF)や 壁 運 動 異 常 、弁 膜 症 の 評 価 を 行 っ た 。 古 典 的 ・ 非 古 典 的 心 血 管 リ ス ク 因 子 に 加 え て BNP 値 及 び 心 臓 パ ラ メ ー タ ー を リ ス ク 因 子 と し て 評 価 し た 。log BNP 値 と 臨 床 パ ラ メ ー タ ー と の 間 の 関 係 性 を 評 価 す る た め に 線 形 回 帰 分 析 を 用 い た 。BNP 値 を 四 分 位 に 分 け 、 腎 予 後 の 悪 化 に 関 わ る リ ス ク 因 子 を 同 定 す る た め に COX 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル を 使 用 し た 。ま た 、カ プ ラ ン-マ イ ヤ ー 法 を 用 い て 腎 予 後 と BNP 四 分 位 そ れ ぞ れ の 生 存 曲 線 を 描 出 し 、 ロ グ ラ ン ク 検 定 を 用 い て 各 分 位 を 比 較 し た 。

結 果 ： 症 例 は 372 例(男 性 237 例 、女 性 135 例)で あ り 、年 齢 の 中 央 値 は 70 歳(20-92歳) で あ っ た 。 原 疾 患 の 内 訳 は 慢 性 糸 球 体 腎 炎 が 111 例(29.8%)、 高 血 圧 性 腎 硬 化 症 が 105 例(28.2%)、糖 尿 病 性 腎 症 が 99 例(26.6%)、そ の 他 の 疾 患 が 47 例(12.6%)、原 疾 患 不 明 が 10 例(2.7%)で あ っ た 。重 回 帰 解 析 で は 年 齢 、収 縮 期 血 圧 、虚 血 性 心 疾 患 の 既 往 、β 遮 断 薬 の 使 用 、BMI、ヘ モ グ ロ ビ ン 値 、血 清 ア ル ブ ミ ン 値 が log BNP 値 と 有 意 な 関 連 を 認 め 心

臓 パ ラ メ ー タ ー と し て は LAD、LVEF、LVMI が 有 意 に log BNP 値 と 関 連 を 認 め た 一 方 、eGFR は log BNP値 と 有 意 な 関 連 を 認 め な か っ た 。 カ プ ラ ン マ イ ヤ ー 法 で 描 出 し た 腎 生 存 率 の BNP 四 分 位 で の 各 群 の 比 較 で は BNP 高 分 位 に お い て 有 意 な 腎 予 後 の 増 悪 を 認 め た 。BNP 四 分 位 毎 の 腎 予 後 悪 化 に 対 す る ハ ザ ー ド 比 を 示 し た 。 年 齢 、 性 別 、 古 典 的 ・ 非 古 典 的 心 血 管 因 子 、 免 疫 抑 制 剤 お よ び RAS 阻 害 薬 、 虚 血 性 心 疾 患 、 心 機 能 お よ び 心 形 態 で 調 整 し た 結 果 、BNP 第 3 四 分 位 お よ び 第 4 四 分 位 で の 症 例 群 は 第 1 四 分 位 と 比 し て 有 意 に 腎 予 後 が 悪 化 す る こ と が 示 さ れ た(表 1)。

考 察 ： 今 回 の 研 究 で 、BNP 値 に 影 響 を 与 え る と 考 え ら れ る LAD、LVMI、LVH な ど の 心 臓 の 形 態 や 機 能 に 関 係 す る 因 子 の 影 響 を 調 整 し た 後 も BNP 高 値 が 腎 予 後 の 悪 化 と 関 連 し て い る こ と が 示 さ れ た 。BNP 値 が 上 昇 す る こ と は 、 腎 予 後 の 悪 化 に 影 響 を 与 え る 神 経 体 液 性 因 子 の 過 剰 活 性 を 示 し て い る 可 能 性 や 、 本 研 究 で は 観 察 出 来 て い な い 残 余 交 絡 と し て 酸 化 ス ト レ ス や 血 管 内 皮 障 害 の 影 響 も 考 え ら れ た 。

結 語 ：CKD 患 者 に お い て BNP は 心 機 能 ・ 形 態 と 独 立 し て 腎 予 後 予 測 に 有 用 な バ イ オ マ ー カ ー で あ る 。

表1

表1. BNP四分位における腎アウトカムのハザード比

モデル1: 年齢および性別で調整

モデル2: モデル1に加え喫煙、糖尿病、収縮期血圧および脂質代謝異常症で調整

モデル3: モデル2に加え免疫抑制剤の使用、RAAS阻害薬の使用、1日尿たんぱく量、ヘモグロビン値、eGFR、血清アルブミン値および血清リン値で調 整

モデル4: モデル3に加え虚血性心疾患、LAD、LVEF、LVMI、求心性左室肥大および遠心性左室肥大で調整

略語: HR, hazard ratio (ハザード比); CI, confidence interval (信頼区間); BNP, B-type natriuretic peptide (脳性ナトリウム利尿ペプチド); RAAS,

renin-angiotensin-aldosterone system (レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系); eGFR, estimated glomerular filtration rate (推算糸球体濾過量); LAD, left atrial diameter (左房径); LVEF, left ventricular ejection fraction (左室駆出率); LVMI, left ventricular mass index (左室心筋重量係数).

モデル 1 モデル 2 モデル 3 モデル 4

HR 95% CI p値 HR 95% CI p値 HR 95% CI p値 HR 95% CI p値

第1四分位 (対照) (対照) (対照) (対照)

第2四分位 1.83 0.87-3.91 0.11 1.39 0.66-2.99 0.39 1.43 0.68-3.08 0.35 1.50 0.70-3.30 0.30 第3四分位 4.41 2.22-9.20 <0.01 3.06 1.55-6.36 <0.01 2.34 1.15-4.94 0.02 2.29 1.11-4.91 0.02 第4四分位 9.60 4.95-19.65 <0.01 7.03 3.52-14.79 <0.01 3.78 1.89-7.92 <0.01 4.29 2.05-9.39 <0.01