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(1)

理化学試験法のこれから

国立医薬品食品衛生研究所

薬品部

(2)

第16改正

一般試験法の改正基本方針

一般試験法は、医薬品各条に共通する試験法、医薬

品の品質評価に有用な試験法及びこれに関連する事

項を規定する。

改正の基本

汎用性があり日本薬局方に未収載である試験法の

欧米薬局方等に収載、日本薬局方に未収載である

試験法

国際調和終了試験法の取り込み

既収載の一般試験法の見直し

参考情報の一般試験法への移行

(3)

16局に向けた理化学試験法委員会の課題

新規試験法の導入：科学技術の進歩に対応した新し

い試験法ならびに試験に当たって参考とすべき考

局に向けた理化学試験法委員会の課題

い試験法ならびに試験に当たって参考とすべき考

え方を一般試験法および参考情報に導入する

¾ 近赤外吸収スペクトル測定法（NIR）

参考情報JP 15-2

¾ システム適合性試験

参考情報JP 15 2

¾ システム適合性試験

参考情報JP 15-2

¾ 高周波誘導結合プラズマ分析法（ICP）

参考情報JP 16

¾ 濁度に関する規定

（澄明性試験法JP16）

¾ 濁度に関する規定

（澄明性試験法JP16）

¾

質量分析法

¾

質量分析法

¾ サイズ排除クロマトグラフィー

¾ 遠赤外吸収スペクトル測定法

(4)

理化学試験法既収載試験法の提案改訂課題

既収載の試験法ならびに参考情報について、

学試験法既収載試験法

提案改訂課題

載

考

科学技術の進歩に対応した改定を行う

¾ 有機体炭素試験法

装置性能試験用試薬

：

ドデシルベンゼンスルフォン酸ナトリウム（発泡する）からニコチン酸アミドへの変更が検討済装置メーカーが一社検討に参加していなかったことから公正さを欠くとクレームがありベンディング状態にある

¾ ヒ素試験法

測定値の表記法の変更（_As2O3 → As）各委員会審議必要水素化物発生装置を用いる方法の導入水素化物発生装置を用いる方法の導入

¾ 旋光度測定法

タングステンランプからの連続光を分光して用いることを認め NIHS タングステンランプからの連続光を分光して用いることを認める場合の規定業界のニーズが多くないことから除外

(5)

理化学試験法既収載試験法の改訂課題

¾赤外吸収スペクトル測定法

学試験法既収載試験法

改訂課題

ファモチジンの訴訟から，結晶多形を有する原薬の確認試験の取り扱いについて要望があったの取り扱いについて要望があった．再結晶等の前処理を認める記載をUSPのように，一般試験再結晶等の前処理を認める記載をUSPのように，般試験法の中に記載するべきである．赤外吸収スペクトルの確認試験では，参照スペクトルでは無く，標準定が望ま標準品設定が望ましい？サルポグレラト塩酸塩結晶特許が存続のまま薬価収載サルポグレラート塩酸塩 2009.11.13結晶特許が存続のまま薬価収載

(6)

平成18年 5月

理化学試験法委員会審議結果

平成18年 5月

理化学試験法委員会審議結果

審査では

結晶形が異なる場合、人における同等性を確認した上で申請医薬品について承認するかどうかを判断している．

委員会での意見

結晶形が異なることで、有効性・安全性への影響が懸念さ結異、有効性安性影響れること、測定時の前処理については各条規定において必要に応じて対応するのが適切．国際調和意味からも前処理を認め欲しと意見も国際調和の意味からも前処理を認めて欲しいとの意見も出されたが、一般試験法で前処理を認めることは有効性・安全性を担保する上で適切でなく医薬品各条でケースバ

一般試験法記載の見送り

安全性を担保する上で適切でなく、医薬品各条でケースバイケースで対応するのが適切と考えられる．

一般試験法記載の見送り

(7)

USP赤外スペクトル測定法における

結晶多形

＜197＞ SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS

INFRARED ABSORPTION

Differences that may be observed in the spectra so obtained sometimes are attributed to the presence of polymorphs, which are not always acceptable (see Procedure under Spectrophotometry and Light-Scattering 851 ). Unless otherwise directed in the

individual monograph, therefore, continue as follows. If a difference appears in the IR spectra of the analyte and the standard, dissolve equal portions of the test specimen and the Reference Standard in equal volumes of a suitable solvent, evaporate the

solution to dryness in similar containers under identical conditions, and repeat the test on the residues. 結晶多形の存在により両者のスペクトルに相違が認められる場合は許容できないので医薬品各条で指示がない限り以下の操作合は許容できないので，医薬品各条で指示がない限り，以下の操作を行う．試料と標準品のスペクトルが異なる場合は，被験物質と標準品の同量をとり適当な溶媒に溶かし同条件下同じ容器に入 NIHS 準品の同量をとり，適当な溶媒に溶かし，同条件下，同じ容器に入れて乾燥し，その残留物について試験を繰り返す．

(8)

16局記載要領

局記載要領

3 13 7 赤外吸収スペクトルによる確認試験

3.13.7 赤外吸収スペクトルによる確認試験

結晶多形を有するものについては，通例，上記の標準的な記載の末尾に再測定する際の前処理法について記載する．ただし，原薬の結晶形が特定されている場合には，再測定の操作は記載しない操作は記載しない． [例] 「もし，これらのスペクトルに差を認めるときは，本品（及 [例] もし，これらのスクトルに差を認めるときは，本品（及び△△標準品）を（それぞれ）□□に溶かした後，□□を蒸発し，残留物を_{……で乾燥したものにつき，同様の試験を行う．」}

実際には記載のあるものは少ない

(9)

直近のパブコメ予定

¾ 7 02 プラスチック製医薬品容器試験法

¾ 7.02 プラスチック製医薬品容器試験法

(プラスチック製水性注射剤容器2.(11)塩化ビニル)

操作条件

直

－操作条件の見直し

（食品衛生法容器包装試験法に準じた）

¾ICP発光分光分析法JP16 参考情報

¾澄明性試験法JP16

¾残留溶媒試験法

¾医薬品の残留溶媒ガイドライ

残留溶媒試験法の記

¾医薬品の残留溶媒ガイドライン，残留溶媒試験法の記

載例

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その他今後の改訂に向けて検討中のもの

7.03 輸液用ゴム栓試験法－業界による改訂要望

(2008年～2009年公定書協会研究費）

(2008年～2009年，公定書協会研究費）

30年間改訂されていない．

急性毒性試験

急性毒性試験，

発熱物質試験の

_{In vitro 試験法への変更}

輸液用から注射剤用への適用範囲の拡大

(11)

１７局に向けた理化学試験法委員会の課題

科学技術の進歩に対応した新しい試験法

¾

質量分析法

¾

質量分析法

¾

ICPMS（ICPAESの一般試験法への取り込み）

¾

サイズ排除クロマトグラフ

（ペク）

¾

サイズ排除クロマトグラフィー

（_{¾ラマンスペクトル）}

¾ イオン電極法（アンモニア，フッ化物，硝酸）

既収載試験法の改訂（継続）

¾

ヒ素試験法

¾

有機体炭素試験法（

¾NMR

）

¾

旋光度測定法（

装置校正

，サッカロース．．）

国際調和への適切な対応の推進と取り込み

¾

導電率測定法（CP:EP, 2006.4. pre-3)

¾

色の測定法

NIHS

¾

金属測定法

_¾

(クロマトグラフィー)

(12)

国際調和への対応（１）

国際調和への適切な対応の推進と日局への速やかな

取り込みを行う。

¾ 色の試験法（分光法）

Color (Instrumental method

CP:EP, Step3, 2006

)

USP: <631>Color and achromicity <1061>Color-Instrumental measurement USP: <631>Color and achromicity, <1061>Color Instrumental measurement

EP:2.2.2 Degree of coloration of liquids

平成18年 Color matchingの方法を日局に収載しても問題はないが各平成18年 Color matchingの方法を日局に収載しても問題はないが、各条にどう適用するかが不明である．Color matchingの具体例を示してもらう．日局収載メリット？実際のどのようにC l hi 利用法の説明を要求実際のどのようにColor matching利用法の説明を要求平成21年11月 Supplementary information 3局の色の標準液をLabで表示したものが提示された

(13)

(14)

CIELAB (Lab*) 表色系による色の比較液

(

) 表色系

る色

比較液

15 赤

CIE:国際照明委員会

木嶋敬二ら，医薬品研究，31，16(2000) 硫酸呈色物 5 10 JP&USP_B BY Y （大半は比較液Ａ）アトロピン硫酸塩水和物アミノ安息香酸エチルアモバルビタル

国際照明委員会

CIELAB

（シーラブ）

（CIE1976 JISZ8729)

0 5 Y R GY アモバルビタール注射用アモバルビタールナトリウム．．．安息香酸比較液Ｑ

（CIE1976, JISZ8729)

その他

-10 -5 a* 安息香酸比較液Ｑ無水カフェイン比較液D キニジン硫酸塩水和物比較液M 無水クエン酸比較液K

XYZ（色の三原色

赤、緑、青紫

）

（CIE１９31表色系三刺激値）

-15 無水クエン酸比較液K グリセリン比較液H パパベリン塩酸塩比較液 S又はP

（CIE１９31表色系、三刺激値）

-25 -20 緑 溶状（19規格） アテノロール比較液Ａアロプリノール比較液Ｄ NIHS 0 20 40 60 80 b* 黄緑青アロプリノール比較液Ｄピンドロール比較液A 4mL+水6mL

(15)

国際調和への対応（２）

¾ 重金属に関する新たな個別試験法

国際調和

の対応（２）

¾ 重金属に関する新たな個別試験法

USPから新たな個別金属測定法が提案された． <232> Elemental Impurities <232> Elemental Impurities <233> Elemental Impurities-Procedure 分析操作を示す章 ICPAES，ICPMS PDGでは試験法のみについて検討を継続する 232 El l I i i 個別金属の残留の規制値に関しては <232> Elemental Impurities：個別金属の残留の規制値に関しては ICHの新しいトピックとしてQ3Dが開始されることとなった．

(16)

Industry suggestions to further PDG work program

with regard to Q4B scope expansion

June 10 2009

with regard to Q4B scope expansion

June 10, 2009

1. Chromatography including system suitability

2. IR (including Near IR)

3. pH determination

4.Water determination, volumetric

5.Water determination, coulometric

Chromatography (HPLC>GC>TLC)

System suitability : Parameter, approach b f li t i j ti

number of replicate injections. Operation conditions : Parameters

Allowed adjustment range of operation conditions.. Allowed adjustment range of operation conditions..

(17)

国際調和への対応（３）

¾

Chromatography

国際調和

の対応（３）

¾

Chromatography

PDGは、Chromatographyを最優先の新規項目とし、Work programに加えた programに加えた調和対象とするかの検討を開始調和対象とするかの検討を開始

Chromatographyの相違点と論点の整理

Concept paper （EP)

1.Terminology，definition, interpretation 1.Terminology，definition, interpretation

2.System suitability

3 Adjustment of chromatographic conditions 3.Adjustment of chromatographic conditions

(18)

Terminology, definitions and interpretation of chromatograms

IUPAC terminology

gy

p

g

gy

(International Union of Pure and Applied Chemistry)

IUPAC Compendium of Chemical Terminology - the Gold Book

http://goldbook.iupac.org/index.html

ex) ex)

plate number, N

in chromatography

A number indicative of column performance, calculated from the following equations which depend on the selection of the peak width expression:

(19)

日米欧３薬局方のシステム適合性

USP EP JP USP EP JP 分離度　－システムの性能特異性（分離度，溶出順）テーリング係数シンメトリー係数（理論段数）テリング係数シンメトリ係数（理論段数） (0.8-1.5) （シンメトリー係数）精度繰り返し注入の再現性繰り返し注入の再現性システムの再現性再現性現性定量限界検出の確認感度（純度試験のみ）（純度試験のみ）　－限度値付近での直線性を示す．限度値の溶液と比較する場合や，限度値レベルの検出液較す場，限度検がシステムの再現性などで確認できれば設けなくてよい．（JP-1) 下端の濃度は定量限界？下端の濃度は定量限界？

(20)

フルタミドの類縁物質試験における

HPLC条件及び規格の比較

不純物規格個々の量　 0.30% 不純物A,B,C 0.30% 不純物C 0.30% その他 0.10% 不純物A 0.15% そ他 0 20% EP USP JP その他 0.20% 未知不純物 0.05% 未知合計 0.10% 合計量 0 50% 合計量 0 60% 合計量 0 40% 合計量　 0.50% 合計量 0.60% 合計量 0.40% システム適合性試験システムの性能定量法と同じ*_{（分離度）} _不純物C _2.2以上 o-フルタミド* 6以上 検出の確認 試料溶液の1/100-1/1000 検出確認限界 0 05% 検出の確認 試料溶液の1/100 1/1000 検出確認限界 0.05% システムの再現性 1%溶液6回2.0%以下 0.05%RSD10%以下 * 内標準標準，分離度2.0以上，分離度以 *相対リテンションタイムの規定もあり相対リ規定あり USPではRelative Response Factorで計算

JP：今までは不純物の標準品を作成していない．

今ま

不純物

標準品を作成

な

(21)

2.2.46 CHROMATOGRAPHIC SEPARATION TECHNIQUES Adjustment of chromatographic conditions

Liquid chromatography: isocratic elution

<621>Chromatography SYSTEMU SUITABILITY

Composition of the mobile phase:

minor solvent component： ± 30 % relative or ± 2 % absolute( larger) the other component : not more than 10 % absolute

the other component : not more than 10 % absolute.

pH : ± 0.2 pH, or ± 1.0 pH when non-ionisable substances are to be examined. Concentration of salts : ± 10 %.

Flow rate: ± 50 per cent; Flow rate: ± 50 per cent; Column parameters

Stationary phase:

h f th id tit ( l t f C b C ) — no change of the identity (e.g. no replacement of C₁₈ by C₈);

— particle size: maximum reduction of 50 %; no increase permitted.

Column dimensions: — length: ± 70 %; — internal diameter: ± 25 %. Temperature: ± 10ºC NIHS p

Detector wavelength: no adjustment permitted.

(22)

ICH分析法バリデーション

における用語の定義

＜1225 ＞ VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES Definition— The accuracy of an analytical procedure is the

Definition The accuracy of an analytical procedure is the

closeness of test results obtained by that procedure to the true value. The accuracy of an analytical procedure should be established across

its range.

[A note on terminology: The definition of accuracy in ICH Q2

corresponds to unbiasedness only In the International Vocabulary of corresponds to unbiasedness only. In the International Vocabulary of Metrology (VIM) and documents of the International Organization for Standardization (ISO), “accuracy” has a different meaning. In ISO,

Standardization (ISO), accuracy has a different meaning. In ISO,

accuracy combines the concepts of unbiasedness (termed “trueness”) and precision.]

(23)

Accuracy：精確さ（ISO, JIS, IUPAC)

y

精確（

_,

₎

IUPAC: Closeness of the agreement between the result of

a measurement and a true value of the measurand

a measurement and a true value of the measurand.

１つの測定結果と測定対象の真値の一致の程度．精確さ：真度と精度を合わせた概念 A: 精確さが高い精確さ：真度と精度を合わせた概念どの分析値をとっても真の値とほぼ等しくなる場合精確さが高い A: 精確さが高いどの分析値をとっても真の値とほぼ等しくなる場合 B D 精確さが低い B～D：精確さが低い真の値から離れた分析値 NIHS 値が現れる頻度が高い