はじめに 高齢人口の増加にともない，日常臨床上，高齢発症てんか んに遭遇する機会が増えている．てんかん発作の発症率は乳 幼児期が最も高く，年齢とともに減少するが，50歳代から 再上昇し1），75歳以上では全年齢の平均発症率の約2倍にの ぼると報告されている2）．高齢者にてんかん合併率が高い原 因として，認知症などの神経変性疾患や脳血管疾患の増加が 挙げられる．一方，こうした高齢者における高いてんかん有 病率は必ずしも周知されているとはいえず，見逃されやす い．その理由として高齢者のてんかん発作は若年発症と異な り，短時間の意識消失，失語や健忘など非定型的な臨床症状 を呈することが多く3, 4），症状の把握が難しいことが挙げら れる．また，単身生活者が多いため，客観的情報が不十分で あり，さらに診断が遅れがちである．高齢発症てんかんのな かでも，主な発作症状が記憶障害として生じる場合は，認知 症と誤診されやすいので注意を要する．てんかんであれば， 適切な治療で改善しうるため，認知症の臨床現場にも広く認 識される必要がある． 著者は，記憶低下および日常生活の障害が出現し，認知症 を疑って物忘れ外来を受診するも，てんかん性記憶障害と診 断され，抗てんかん薬にて症状改善した症例を報告した5）． 本稿では，症例提示とともにてんかん性記憶障害について解 説する．さらに，近年注目を集めている認知症とてんかんと の関連について最近のトピックを概観する． I ．自験症例報告 筆者が勤務していた社会医療法人母恋天使病院の物忘れ外 来を受診した5症例を提示する （Table 1）．発症から約1年 間で記憶障害，実行機能障害，日常生活動作の低下，アパ シーおよび多幸，易怒性などの人格変化が進行していた．幼 児期のひきつけや失神のエピソード以外にてんかんの既往は なく，また発症後にも明らかなてんかん発作は認められな かった．1例のみ，数回の健忘やもうろう状態を生じたこと があったが，てんかんと診断治療されてはいなかった．4例 ではてんかんまたはけいれんの家族歴があった．神経学的所 見に特記すべきことはなかった．なかには他医で認知症と診 断され，抗認知症薬を投与された例もあった．認知障害の特 徴として，時間場所の見当識は比較的保たれていたが，記 銘，近時記憶の障害が強い一方，遠隔記憶の障害は軽度で あった．症例によっては書字障害，図形模写ができないなど の構成障害または機械の操作ができなくなるなどの実行機能 障害がみられた．MRIでは全般性の大脳軽度萎縮のほか明 らかな異常は認められなかった．SPECT （Tc99m-ECD）で は左前頭葉または側頭葉に血流低下部位が認められたが，特 異的な所見は得られなかった．脳波では左側頭部または頭頂 部に棘波を認めた．脳波所見よりてんかん性記憶障害を疑 い，carbamazepine （CBZ）を投与したところ，記憶および 日常生活動作 （activity of daily living：ADL）の改善，人 格変化の消失を認めた．2∼3年後のフォローアップにおい てもMMSE得点はほぼ保持されており，認知機能に特に問 題なく，日常生活も自立可能にて経過していた．しかし，経 過観察中にCBZを自己中断したところ，記憶障害や動作緩 慢などの症状が再燃し，服薬再開にて回復した例が2例あっ た． ●特集／シンポジウム 3：高齢化社会にむけ，てんかんと認知症を考える-4
Alzheimer
型認知症とてんかんの交差点
─神経生理的視点から認知症を考える─*
伊藤ますみ**
Key Words :epilepsy, Alzheimer disease, memory disturbance, epileptic amnesia, elderly
（神経治療 32：285-289，2015）
＊ Epileptic Amnesia Resembling Alzheimer Disease. ＊＊上善神経医院 Masumi ITO : Jozen Clinic
極めて類似しており，すでにADと診断されていた症例も あった．しかし，脳波にて左側頭部または頭頂部にてんかん 性異常波を認め，CBZ投与後すみやかに認知機能改善およ びADL向上が得られたことから，何らかのてんかん性機序 が病因と思われた．一方，全例がてんかんの既往はなく，記 憶障害に伴う明らかなてんかん発作やけいれんもなかった． 従って，本症例群は，記憶障害を主症状とする高齢発症てん かんの一型に位置付けられると考えた． てんかん性記憶障害として，一過性てんかん性健忘（tran-sient epileptic amnesia：TEA）が報告されている6）．初老 期以降に発症し，短時間から数日にわたる反復性相関性の健 忘を呈する．その際明らかな意識障害を伴わない．前向性お よび逆向性健忘の両者がみられ，その間患者は正常な行動を しているにもかかわらず，後にある期間の記憶が抜け落ちて いることに気づく．完全な健忘には至らずに，ところどころ 覚えている例が多い．通常，発作間欠期には認知障害は認め られないといわれているが，近年，発作間欠期にも認知障害 が持続する例が見出されている．多くの例では意識消失発 作，幻臭，口部自動症など他のてんかん発作を伴っている． 脳波では側頭部に異常波を認めることが多く，側頭葉が焦点 部位と考えられている．抗てんかん薬により症状が消失また は改善する点が重要点である．病態機序として，① 海馬を 中心とする発作放電の持続による限局性の発作重積状態，② 発作後の一過性の側頭葉機能低下が推測されているが，なお 不明である． 前述したように，TEAでは発作間欠期の認知機能は正常 と従来考えられてきたが，最近発作間欠期にも持続的に記憶 障害を自覚し，神経心理検査により認知障害が見出される例 が指摘されている．さらに，臨床症状が認知症と極めて類似 する一群の報告が相次いでおり7∼11），こうした持続性健忘を 呈する症例に対し，epileptic amnesic syndrome （EAS）の
概念が提唱されている12）．いずれも初老から老年期に発症し た持続性記憶障害を臨床特徴としており，自験例と同様にア II ．代表症例提示（75 歳，女性） 既往歴，家族歴に特記すべきことなし．夫と死別後約20 年にわたり単身生活を送っている．けいれんや意識消失の既 往はない．X年春より物忘れが目立つようになった．1 ヵ月 前の高額な買い物を忘れる，話のつじつまが合わず，過去と 現在を混同する，服薬管理ができないなど日常生活に支障を きたすようになった．また，自発性が低下し，家事をせず臥 床がちとなった．近医にて認知症といわれ，精査希望にて当 院を同年12月に初診．初診時，礼節は保たれ，ややぼんや りした表情だが，始終にこにこして多幸的である．質問に対 する了解が悪く，間をおきながら返答する．日付，場所の見 当識は比較的保たれ，生年月日や出身地は正答するが，最近 のできごとは思い出せない．生活歴を聞いてもあいまいであ る． 遅 延 再 生， 計 算， 書 字， 図 形 模 写 は 不 能．MMSE 19/30．MRIでは両側側頭葉が軽度萎縮しているが，海馬萎 縮は認められない．SPECTでは左前頭葉に血流低下部位を 認める．脳波では左側頭部に棘波が頻発している．てんかん 性記憶障害の疑いにてCBZ 200mg/日を投与したところ，物 忘れがほぼ消失した．診察時も応答が早くなり，表情が豊か になった．4 ヵ月後の MMSE は 27/30 と著明に改善し，脳 波での異常波も消失した．以後もCBZ服薬を継続し，認知 機能は保たれたままである．2 年後の MMSE は 25/30 であ り，独居生活を続けている．なお，経過中一時服薬を自己中 断したことがあり，その際の診察において，物忘れが再燃 し，反応性も低下していたが，服薬再開により回復したエピ ソードがある． III ．てんかん性健忘 本症例群の特徴として初老期以降の亜急性発症，記銘力お よび近時記憶の顕著な障害，不活発や動作緩慢などの行動変 化，アパシー，多幸，易怒性などの人格変化を伴う点が挙げ られる．横断的な臨床症状はAlzheimer型認知症 （AD）に
Table 1 Clinical features of the patients with epileptic amnesia
Sex Age Duration
（y） Clinical disturbance
Behavioral symptom EEG MMSE baseline MMSE On CBZ MMSE follow （y） 1 F 75 ＜1 recent memory, writing apathy, euphoria Lt temporal spike 19 27 25 （2.3） 2 F 75 1.1 recent memory,
executive function apathy Lt parietal spike 26 28 25 （2.5） 3 F 79 1.3 recent memory, writing,
construction apathy, aggression Lt temporal spike 23 25 25 （3） 4 F 66 2 recent memory apathy Lt temporal spike 24 27 26 （3.5） 5 M 56 1 recent memory,
V ．認知症への神経生理学的アプローチ
Palop et al. 17）は AD モ デ ル マ ウ ス （hAPP-transgenic mouse）の皮質，海馬から自発性のてんかん性異常放電を検 出し，本異常放電をADの病態と関連づける報告をした．す なわち，海馬に蓄積したアミロイドβタンパク質 （Aβ）が 神経興奮を誘発させ，てんかん放電に類似した異常放電を生 じると同時に，それを代償的に抑制する神経活動が関連神経 ネットワークに起こった結果，神経可塑性に影響を及ぼし認 知障害を生じると述べ，てんかんとADとの共通病態基盤の 存在を提唱した．さらにAβにより引き起こされたGABA機 能異常がニューロンの興奮性を高め，ADの病態の一部を担 うとの報告もされている18）．こうした動物実験の知見から， 人間においても，特に家族性ADでは，神経細胞の過剰興奮 （hyperexcitability）が認知症発症に関連している可能性が 推測されている．本仮説は，家族性ADのてんかん合併率が 高いことや，AD発症前駆期や早期からのてんかん発症がみ られる現象と関連しうると思われる．さらに，TEAやEAS を含むてんかん性記憶障害とADとの合併例が報告されてい る19）．Cretin et al. 19）は，EASが抗てんかん薬により一時症 状が改善したものの，後に AD が顕在化した例を報告し， ADがEASの原因となったと推定しており，ADにおける神 経細胞過剰興奮の存在を支持している． 一方，側頭葉てんかん患者に記憶低下がみられることもし ばしばあり，側頭葉内の慢性的な異常放電が記憶低下をもた らすと考えられている20）．こうしたてんかん放電によって記 憶障害が引き起こされる病態メカニズムがADの病態と重 なっている可能性も否定できない．こうした知見から，近 年，異常放電を抑制する抗てんかん薬の投与により，認知症 の進行を阻止する治療方向性が提唱されている．hAPP-transgenic mouseに種々の抗てんかん薬を投与し，てんか ん放電の抑制およびβアミロイド沈着の低下や行動改善が 得られたとする報告21∼23）がされており，さらに有効な抗て んかん薬の発見，投与方法などが模索されている．臨床応用 には至っていないが，MCI患者を対象とした抗てんかん薬 の投与研究24）では，一部の認知機能が改善したとの結果が 得られている．今後，てんかんと認知症との相互的研究によ り，新しい病態解明および治療へのアプローチが開かれるこ とが望まれる． 結 語 治療可能な認知症を正確に診断し，適切な治療をすること は非常に重要である．認知症の鑑別診断に際し，高齢発症て んかんをも念頭に入れて診療する必要がある． 本論文はCOI報告書の提出があり，開示すべき項目はありません． パシーや気分変化を伴う例もある．短時間の意識消失発作ま たは上腹部不快感や発汗などの自律神経発作を伴っている例 もあるが，明らかな発作症状を欠く例もある．脳波では側頭 部に異常波を認め，抗てんかん薬に対して一部または全症状 が改善している．De Felice et al. 13）は，軽度認知障害 （mild cognitive impairment：MCI）と診断された多数例のうち， 4％にてんかん性脳波異常ならびに抗てんかん薬による改善 が得られたと述べ，EASが MCIや認知症と誤診されている 危険性を指摘している． EASの機序はまだ不明であるが，側頭葉内のsubclinical dischargeによる影響が推測されている12）．筆者は自験例の 各検査所見より，臨床発作に至らない微小放電が海馬および 内側側頭葉深部の障害をもたらした結果，記憶障害が生じた と考えている．さらに，側頭葉から神経ネットワークを介し て波及した異常放電が，SPECTの血流低下部位として表出 された前頭葉や頭頂葉などの遠隔部位の機能障害を引き起こ すことにより，多彩な認知障害を呈したのではないかと推測 している． IV ．AD とてんかんとの関連 高齢発症てんかんの病因のひとつに認知症が挙げられる が，認知症とてんかんの関連はまだ十分明らかにされていな い．従来より，ADにけいれんやミオクローヌス発作の合併 が少なくないことはよく知られており，その原因として， ADの進行にともなう神経細胞脱落や変性の結果が考えられ てきた．しかし，研究報告ごとのてんかん発症率の差が大き く，発症早期または前駆期からてんかん発作が発現する症例 も報告されている14）ことから，他要因の関連が指摘されて いる．すなわち，若年発症例や遺伝子変異を持つ家族型AD などではてんかん合併率が高いことが報告されており14），こ れら一群にはてんかん原性を獲得しやすい病態機序が存在す る可能性がある． 一方，認知症患者では発作症状を把握することが難しく， てんかん合併の実態を知ることは容易ではない．ADに合併 する発作症状の半数以上は複雑部分発作との報告もあり，け いれんなどの明らかな運動症状がない微細な発作は見逃され やすい．筆者は中等度AD患者が数秒間の意識消失発作を繰 り返しながらも気づかれず，たまたま病院受診中に発作を起 こしたため精査したところ脳波異常を検出し，初めててんか んと診断された例を経験している15）．また，健忘，徘徊や失 見当識が挿間性に生じるAD症例で，脳波検査によりてんか んの合併が確認された報告16）もあり，認知症の行動異常の なかにてんかん発作が混在している可能性もある．しかし， 実際の臨床場面では認知症に脳波検査を施行していないこと が多いため，脳波所見の特徴については不明なままであるの が現状であり，今後のさらなる研究が必要である．
leptiform activity in the early stages of Alzheimer disease. JAMA Neurol 70 : 1158-1166, 2013
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epi-Epilepsy in the elderly often exhibit non-convulsive sei-zures such as amnesia or brief loss of consciousness. Epilep-tic amnesic syndrome （EAS）including transient epileptic amnesia may be misdiagnosed as Alzheimer disease （AD）. To differentiate EAS from AD is extraordinary important because EAS could be recovered with antiepileptic drugs （AEDs）. Here I report five cases of epileptic amnesia that
clinically resembled Alzheimer s disease. The patients aged 56-79 years had subacute progressive memory disturbanc-es greatdisturbanc-est seen in recent memory. Mental dullndisturbanc-ess and a decline in daily activities were also observed. No overt sei-zures were observed in any of the patients. EEG revealed spikes in the left temporal or parietal region. Performance of activities and memory improved rapidly in all patients following treatment with carbamazepine. Moreover, the im-provement was maintained for several years. It might be speculated that epileptic discharges caused dysfunction in the temporal lobe and the remote cortex via the neocortical
and mesiotemporal network leading to behavioral changes in addition to memory impairments. EEG therefore would be useful to rule out the possibility of a reversible condition in patients with cognitive disturbance.
Recent observations of epileptic discharges occurring from the hippocampus in AD model mice suggest that aber-rant network activity in the hippocampus may contribute to cognitive deficit and that there might share a similar mechanism in cognitive dysfunction between epilepsy and AD. Based on these findings, some trials with AEDs have been conducted to explore whether reductions of hyper ex-citability could reverse or prevent AD condition and showed some improvement in a part of behavior of AD mod-el mice. Further application of AED to human AD might help ameliorate cognitive impairment. Neurophysiological approaches from research fields of both dementia and epi-lepsy would contribute to clarify the pathophysiology of AD.
Epileptic Amnesia Resembling Alzheimer Disease
Masumi ITO Jozen Clinic
