造血器腫瘍の治療における G-CSF 適正使用
薄 井 紀 子
造血器腫瘍治療における G-CSF は，造血細胞移植および化学療法の支持療法で大きな役割を果たす。造血細 胞移植では，末梢血への造血幹細胞/前駆細胞の動員と移植後の好中球回復促進し感染症を制御する役割があ る。白血病・リンパ腫などの治療においては，化学療法で発症する発熱性好中球減少症（FN）を抑制・予防し， 化学療法の治療強度を保ち抗腫瘍効果を高める役割がある。これまで蓄積された臨床的エビデンスを踏まえ， 国内外で作成された適正使用ガイドラインに基づき，化学療法の FN 発症リスクに応じて，一次予防的あるい は二次予防的に G-CSF は投与される。FN 発症リスクが非常に高い急性白血病治療においては，急性リンパ芽 球性白血病は G-CSF の予防的投与の有用性が高い。リンパ腫治療においては，FN 発症リスクが 20％を越える レジメンでは積極的に，10∼20％のレジメンでは，FN・感染症重症化リスク因子を有する患者で一次予防的投 与が推奨される。（臨床血液 56（10）：2267∼2276，2015）Key words : Febrile neutropenia, Primary prophylaxis, Guidelines for appropriate G-CSF use
はじめに
顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte colony
stimu-lating factor, G-CSF）は，オーストラリアの Metcalf ら
のグループによりマウスにおいて発見され1)，本邦の Asanoらがヒトにも存在することを証明し2)，Nagata ら が G-CSF cDNA のクローニングを成功させ3) ，recombi-nant human G-CSFとして大量生産を可能にし，臨床に 導入されたバイオ医薬品である。G-CSF は好中球減少 症に対して強力な好中球増加作用を有し，造血器腫瘍治 療や各種悪性腫瘍の化学療法において広く用いられ，既 に四半世紀が経過している。その使用について，海外か ら米国臨床腫瘍学会（American Society of Clinical
On-cology, ASCO），欧州癌治療機構（European
Organiza-tion for Research and Treatment of Cancer, EORTC），米
国感染症学会（Infectious Diseases Society of America,
IDSA），National Comprehensive Cancer Network
（NCCN）等が，国内から日本癌治療学会（JSCO）等が 適正使用を目的としたガイドラインを提案している4∼8)。 現在国内で臨床応用される G-CSF は，従来からのレノ グ ラ ス チ ム（lenograstim, LNG），フ ィ ル グ ラ ス チ ム （filgrastim, FLG），ナ ル ト グ ラ ス チ ム（nartograstim, NRG）に加えて，バイオ後発薬である FLG のバイオシ ミラー（biosimilar, BS）とペグ化 GSF のペグフィルグ ラスチム（pegfilgrastim, Peg-FLG）の複数種類にのぼる。 これらを踏まえて改訂されたがん診療ガイドライン G-CSF支持療法（JSCO 2013）9)と海外のガイドラインを参 考に，造血器腫瘍治療における G-CSF 治療の適正使用 を考えたい。
1
．がん化学療法における国内外の G-CSF 使用ガ
イドライン
G-CSF療法のガイドラインは，化学療法を受ける患 者で発現する好中球減少症に伴う発熱・感染症すなわち 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）を予防し， 化学療法の治療強度を適切に保ち，抗腫瘍効果を高める ことを目的に作成されている。欧米では顆粒球・マクロ ファージコロニー刺激因子（granulocyte/macrophagecolony stimulating factor, GM-CSF）と G-CSF を骨髄系
コロニー刺激因子（myeloid colony stimulating factor） とまとめて，その有用性を種々の臨床研究を通して検討 された。これらの結果を基に ASCO が 2000 年に提案し たガイドライン10)では，FN 発現リスクが 40％以上の high risk（HR）化学療法に対してのみ予防的 G-CSF/ GM-CSFを推奨していた。しかし，その後の蓄積した エビデンスを基に，ASCO はガイドラインを改訂し （ASCO 2006），HR 化学療法を FN 発現リスク 20％以上 とし，20％未満を intermediate risk（IR）化学療法とし 東京慈恵会医科大学附属第三病院 輸血部/腫瘍・血液内科 第 77 回日本血液学会学術集会 その他：支持療法 46（EL-39）
て，HR 化学療法と IR 化学療法で FN 発症頻度を高める リスク因子（高齢者，全身状態不良，FN の既往を有す る，腫瘍の骨髄浸潤，重篤な臓器障害など）を有する患 者では予防的 G-CSF/GM-CSF を推奨した4)。その後， EORTCが 2010 年（EORTC 2010），NCCN が 2012 年 （NCCN 2012）にガイドラインを作成し，HR 化学療法 での予防的 G-CSF/GM-CSF の推奨は変わらないが，FN リスク 10∼20％を IR 化学療法，10％未満を low risk （LR）化学療法とし，IR 化学療法で感染症合併リスクを 有する患者には G-CSF/GM-CSF を推奨し，逆に LR 化 学療法では推奨しないとした5, 7)。本邦では GM-CSF は 市販されていないことから，JSCO 2013 では，EORTC と NCCN に従いつつ，G-CSF に絞り，その適正使用を
提示した8)。最近ドイツの Society for Haematology and
Medical Oncology（Deutsche Gesellschaft für
Hämatolo-gie und OnkoloHämatolo-gie, DGHO）の Infectious Diseases
Work-ing Party（Arbeitsgruppe für Infektionen in der
Hämato-logie und OnkoHämato-logie, AGIHO）から出されたガイドライ
ン（AGIHO 2013）は，造血器腫瘍の化学療法に対する FILG-BSおよび PegFLG を含めた G-CSF 使用を詳細に 提示している11)。ここでは，FN リスク>40％を HR 化 学 療 法，20∼40％ を moderate risk（MR）化 学 療 法， ?20％を LR 化学療法とし，HR/MR 化学療法には予防 的 G-CSF を推奨し，LR 化学療法では FN 発症頻度を高 めるリスク因子を有する場合に予防的 G-CSF を推奨し ている。なお，GM-CSF はドイツおよび他の欧州諸国 では市販されなくなり，AGIHO 2013 は，JSCO2013 と 同様に G-CSF 使用についての適正使用の提案となって いる11)。主な国内外のガイドラインを Table 1 に，FN 発症頻度を高めるリスクを Table 2 に示した。
2
．造血細胞移植療法における G-CSF 治療
造 血 細 胞 移 植（hematopoietic cell transplantation,
HCT）において G-CSF は 2 つの大きな役割を有する。1
つは，末梢血造血幹細胞移植（peripheral blood
stem-cell transplantation, PBSCT）における末梢血液中の造血
幹 細 胞（hematopoietic stem cell, HSC）や 前 駆 細 胞 （hematopoietic progenitor cell, HPC）の動員で，もう 1
つは HCT 後の好中球回復促進である。 1）PBSCT における造血幹細胞動員としての G-CSF 使 用 自家 PBSCT では，化学療法で腫瘍細胞を十分に除去 した後，単独あるいは化学療法と異時併用で G-CSF が 投与され，患者自身の HSC/HPC が採取される。同種
Table 1 Comparison of guidelines of myeloid colony stimulating factor in chemotherapy for cancer Risk of febrile
neutropenia（％） ASCO 2000 ASCO 2006 EORTC 2010 NCCN 2012 AGIHO 2013 JSCO 2013
High（＞40％） Use CSF Use CSF Use CSF Use CSF Use G-CSF Use G-CSF
Moderate （20─40％）
CSF not
recommended Use CSF Use CSF Use CSF Use G-CSF Use G-CSF
Intermediate
（10─20％） Not specifi ed
Recommended CSF if ＜20％ with risk factors
Consider if with risk factors Consider if with risk factors Recommended CSF if ＜20％ with risk factors
Consider if 10 ─20％ with risk factors
Low（＜10％） Not specifi ed Not specifi ed Not
recommended Not
recommended Not specifi ed
Not
recommended ASCO, American Society of Clinical Oncology; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; AGIHO, Arbeitsgruppe für Infektionen in der Hämatologie und Onkologie; JSCO,
Japan Society of Clinical Oncology; CSF, Either granulocyte/macrophage colony stimulating factor （GM-CSF） or granulocyte
colony stimulating factor （G-CSF）; G-CSF, granulocyte colony stimulating factor
Table 2 Risk factors for developing febrile neutropenia（FN）
in cancer chemotherapy （Modified JSCO 20138）
that reffered to NCCN 20127））
Age ＞65 years old
Previous chemotherapy with or without radiotherapy Pre-existing neutropenia or involvement
in the bone marrow Poor performance status
Comorbidities including renal or liver dysfunction Pre-existing FN
Pre-existing sepsis or serious infection Past history of FN
PBSCTでは，健常人ドナーの HSC/HPC の末梢血採取 目的に CSF が投与される。同種 PBSCT における G-CSF投与は，日本造血細胞移植学会（JSHCT）のガイ ドライン12)に従って適正に施行される。G-CSF として 用いられるのは，FLG と LNG であるが，最近は，FLG-BSも末梢血幹細胞動員での使用が認可されている。こ れら FLG-BS は，安価であり医療経済を救うプラス面は あるが，先行バイオ薬品と全く同一の物質ではなく，本 邦における HSC/HPC の動員効率やドナーの長期の安 全性は未確認である。JSHCT が血縁造血幹細胞移植ド ナーを対象に行っている FLG-BS の安全性・有効性調査 の結果を待ち，使用を考慮したい。 2）HCT 後の G-CSF 使用 HCT直後は好中球数?500/ml で発熱があれば FN や 感染症の発症と判断され治療的 G-CSF 投与が，発熱が なければ FN に対する予防的 G-CSF 投与がなされる。 自家 PBSCT 後の G-CSF 治療は，入院期間の短縮と医療 費の削減効果があり13)，同種 HCT 後早期（5∼7 日後） からの G-CSF 治療は，好中球減少期間短縮と感染症リ スクの低下に寄与するため14, 15)推奨される。一方，移 植後 8∼14 日の G-CSF は感染症コントロールの利点が 少ない。対プラセボとのメタアナリシスより，同種 HSCT後早期（7 日以内）の G-CSF 投与は，無白血病生
存率（leukemia-free survival, LFS）や全生存率（overall
survival, OS）など移植全体の成績の向上には寄与しな いが，GVHD や移植関連有害事象のリスクを増加させ ることなく好中球減少期間を短縮できることが示され た16, 17)。本邦における移植時の G-CSF の使用について は，移植後早期の感染管理のガイドラインで自家および 同種移植についての指針が示されている18)。
3
．白血病治療における G-CSF 治療
1）急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia,AML）
治療における G-CSF 使用 AML治療は寛解および寛解後療法はいずれも FN 発 症リスク 20％以上の HR 化学療法であり，ASCO 20064) と日本血液学会の造血器腫瘍ガイドライン-AML19)を踏 まえて，JSCO 2013 では次の提案がなされた。AML 寛 解導入療法における化学療法後の好中球減少症に対する G-CSF投与は，完全寛解（complete remission, CR）率， 寛解期間，無再発生存（disease-free survival, DFS）率， 無 再 発 生 存（relapse-free survival, RFS）率，全 生 存 （overall survival, OS）率への利点は少ないが，入院期間 の短縮および重篤な感染症発症頻度の低減が期待でき る。55 歳以上の中高齢者 AML の寛解導入療法では感染 症コントロールの利点が大きい。AML 寛解後療法（地 固め療法）では，感染症発症リスクを減じ，入院期間の 短縮に寄与する臨床的利益を有するため推奨される。 当初 G-CSF の使用は，白血病発症のリスクを高める との懸念がもたれた。白血病細胞は，その細胞表面に G-CSFや GM-CSF の受容体を有していること，AML や MDSの患者から抽出された芽球が，G-CSF/GM-CSF で 増殖することが in vitro および in vivo の実験で認められ ているからである20)。しかし，国内外のプラセボとの比 較試験により AML の寛解導入療法における予防的 G-CSFは，寛解導入中の早期死亡率を高めることなく， 安全に投与できることと AML 治療に伴う重篤な好中球 減少症に対する有用性が示された21, 22)。最近の国内外の 代表的なグループによる AML の寛解導入療法の多く が，支持療法の一つとして G-CSF を好中球減少時に適 宜用いている（Table 3）23∼27)。 再発・治療抵抗性 AML 治療における G-CSF も，プ ラセボとの比較試験で検討され，好中球減少期間の短縮 効果と感染症発症リスクの軽減が得られることが示され た28)。しかし，再発率の減少など白血病効果には有意差 がなく，好中球減少期間のわずかな短縮効果に留まる。 2）急 性 リ ン パ 芽 球 性 白 血 病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）治療における G-CSF 使用 ALLに対する初回寛解導入療法および寛解後療法で は，根治を目的とした強力な化学療法（HR 化学療法） が施行され，好中球数 ?100/ml となる重篤な好中球減 少症はほぼ全例で発現する29)。成人 ALL に対する治療 プロトコールにおいて，少なくとも 4 つの RCT で，G-CSF/GM-CSF による好中球回復期間の短縮が認められ
た30∼33)。本邦の初期の臨床研究，Japan Adult Leukemia
Study Group（JALSG)-ALL90 試験（G-CSF を用いてい
る）もこれに含まれる33)。G-CSF の ALL への有効性に ついては，高齢者において CR 率の改善傾向を認める が，DFS 率，OS 率に関しては有意な影響は認めないと する報告32)や，小児 ALL においては FN 発症頻度，入 院期間，感染症発症率は有意に低下したが，好中球数回 復期間や化学療法開始時期への影響は認めないとの報告 （この研究では GM-CSF の使用も含まれている）34)が あった。しかし，近年多くの ALL 治療プロトコールに は FN を制御する予防的 G-CSF 投与が含まれており，
T-ALLや若年成人 ALL においては CR 率，LFS 率，OS
率が有意に改善されることが欧州のグループから出され
ている35)。ALL 治療においては，予防的 G-CSF が強く
推奨される。
3）慢性白血病における G-CSF 使用
慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML)-慢性期の初回治療は，病因分子を標的とする治療薬，イ マチニブ，ニロチニブ，ダサチニブ等の BCR-ABL チロ シンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）が
Table 3
Comparison of use of granulocyte colony stimulating factor in induction tr
eatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia
Gr oup Repor ted year Dr ugs （
dose and shcedule
）
Usage of G-CSF
Number of
evaluable patients （range of age
） Rate of complete remission Rate of early death Patients suf fer ed Grade 3/4 neutropeni a
Median duration of neutr
openia （ ANC ＜ 1,000/ l） JALSG （ Ref. 23 ） 2011 IDR （ 12 mg/m 2 /div Days 1 ─ 3） ＋ Ara-C （ 200 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7）
Therapeutic use if it was necessar
y 532 （ 15 ─ 64 y .o. ） 78 ％ 4.7 ％ ＞ 90 ％ 28 days DNR （ 50 mg/m 2 /div Days 1 ─ 5）＋ Ara-C （ 200 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7）
Therapeutic use if it was necessar
y 525 （ 15 ─ 64 y .o. ） 78 ％ 2.1 ％ ＞ 90 ％ 25 days ECOG （ Ref. 24 ） 2009 D NR （ 45 mg/m 2 /div Days 1 ─ 3） ＋ Ara-C （ 100 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7）
Therapeutic use when sever
e
myelosupr
ession was occur
red and it was necessar y 293 （ 17 ─ 60 y .o. ） 57 ％ 4.5 ％ 97 ％ N/R DNR （ 90 mg/m 2 /div Days 1 ─ 3） ＋ Ara-C （ 100 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7）
Therapeutic use when sever
e
myelosupr
ession was occur
red and it was necessar y 289 （ 17 ─ 60 y .o. ） 71 ％ 5.5 ％ 93 ％ N/R
HOVON/ AMLSG/ SAKK
（ Ref. 25 ） 2009 D NR （ 45 mg/m 2 /div Days 1 ─ 3） ＋ Ara-C （ 200 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7） N/R 406 （ 60 ─ 83 y .o. ） 54 ％ 12 ％ N/R 26 days DNR （ 90 mg/m 2 /div Days ）＋ Ara-C （ 200 mg/m 2 /civ Days 1 ─ 7） N/R 397 （ 60 ─ 83 y .o. ） 64 ％ 11 ％ N/R 26 days AMLCG （ Ref. 26 ） 2009 A ra-C （ 3 g/m 2 /q12 h/div × 2/d Days 1, 2 & 8, 9 ）＋ MIT （ 10 mg/m 2 /
div Days 3,4 & 10,11
） Pr ophylactic Pegfi lgrastim （ 6 mg/sc q 10 ─
12 days until ANC
＞ 500/ l） 168 （ 18 ─ 83 y .o. ） 83 ％ 7％ N/R 31 days FN, febrile neutr o
penia; JALSG, Japan Adult Leukemia Study; ECOG, Easter
n Cooperative Oncology Gr
oup; HOVON, Dutch-Belgian Coop
erative T
rial Gr
oup for Hemato-Oncology; AMLCG,
Ger
man AML Study Gr
oup; SAKK, Swiss Gr
oup for Clinical Cancer Resear
ch Collaborative Gr
oup; AMLCG, Ger
man AML Cooperative Gr
oup
; IDR, idar
ubicin; Ara-C, cytrabine; DNR,
daunor
ubicin; MIT
, mitoxantr
one; div
, drip-intravenous infusion; civ
, continuous intravenous infusion; q12h, ever
y 12 hours; AN
C, absolute neutr
ophil count; N/R, not r
用いられる。これらの TKI 治療では，好中球減少時に は，薬剤の中断・減量で回復するため，FN の発症は稀 である。しかし，減量・中止によっても回復しない好中 球減少に対しては，TKI 治療と併用して G-CSF が用い られる36)。 CMLの移行期や急性期といった進行期では急性白血 病に準じた強力な併用化学療法が施行されるため，FN 発症リスクは 20％を越える。前述した AML や ALL と 同様の G-CSF 療法が施行される。 日本人には稀な慢性リンパ性白血病は，無治療観察期 が長期にわたるが，無治療の間は G-CSF 治療は不要で ある。併用化学療法が必要となる進行期では，後述する リンパ腫の治療と同様の治療法が選択され，骨髄抑制の 強い化学療法が施行される際は G-CSF 療法が必要とな る。
4
．リンパ腫治療における G-CSF 使用
ASCO2006ガイドライン4)以降のリンパ腫を含む悪性 腫瘍に対する G-CSF/GM-CSF 予防投与に関するメタア ナリシスは37∼39)，DFS や OS への影響は十分ではない が，FN 発症率，好中球減少期間の短縮，感染症発症率， 初期死亡，感染症関連死亡を有意に減少することを指摘 した。 治療強度を増強した化学療法レジメンにより予後の改 善が期待される場合，治癒もしくは生存期間の延長を目 指す化学療法において，標準的治療強度の減弱が予後不 良に繋がる場合は，初回化学療法直後から G-CSF の一 次予防的投与（primary prophylaxis）が勧められる。す なわち，FN 発症リスク 20％以上の治療レジメン（HR 化学療法）や，FN 発症リスク 10∼20％の治療レジメン （IR 化学療法）では FN 重症化リスク因子（Table 2）がTable 4 Chemotherapeutic regimens in treatment of malignant lymphoma according to risk of febrile neutropenia
Risk of febrile
neutropenia（％） Regimen Drugs
Main target subtype of lymphoma
Recommendation of G-CSF High risk 20％ CHOP-21 CPM, DOX, VCR, PSL/ q 21 days NHL PP
CHOP-14 CPM, DOX, VCR, PSL/ q 14 days NHL PP RCHOP-21
（elderly） RIT＋CHOP/ q 21 days
Diffuse large B cell
lymphoma PP Hyper-CVAD CPM, VCR, DOX, DEX, MTX, Ara-C Burkitt lymphoma, and
aggressive lymphoma PP CODOX-M IVAC CPM, VCR, DOX, MTX, IFS, ETP,
Ara-C
Burkitt lymphoma, MCL, and aggressive lymphoma PP
ICE IFS, CBDCA, ETP NHL, HL PP
RICE RIT＋ICE Diffuse large B cell
lymphoma PP
DHAP CDDP, HDAra-C, DEX NHL PP
ESHAP ETP, MEP, HDAra-C, CDDP NHL PP
MINE MIT, IFS, EPT NHL PP
CHASE CPM, Ara-C, ETP, DEX NHL PP SMILE MTX, IFS, DEX, ETP, L-ASP NK/T cell lymphoma PP Intermediate risk
10─20％
ABVD DOX, BLM, VLB, DTIC HL SP or PP with risk factor ABVd DOX, BLM, VLB, DTIC HL SP or PP with risk factor Stanford V VLB, DOX, VCR, NMS, ETP HL SP or PP with risk factor EPOCH ETP, PSL, VCR, CPM, DOX NHL,HL SP or PP with risk factor R-CHOP RIT, CPM, DOX, VCR, PSL DLBCL（not elderly） SP or PP with risk factor GDP GEM, DEX, CDDP NHL SP or PP with risk factor DeVIC＋RT DEX, ETP, IFS, CBDCA, with XRT NK/T cell lymphoma SP or PP with risk factor R-Benda RIT, BEN Indolent lymphoma, MCL SP or PP with risk factor NHL, non Hodgkin lymphoma; HL, Hodgkin lymphoma; PP, primary prophylaxis; NCL, mantle cell lymphoma; SP, secondary prophylaxis; CPM, cyclophosphamide; DOX, doxorubicin; VCR, vincristine; PSLprednisolone; RIT, rituximab; MTX, metotrexate; Ara-C, cytarabine; IFS, ifosphamide; ETP, etoposide; CBDCA, carboplatin; HDAra-C, hihg-dose cytrabine; MEP, methylprednisolone; CDDP, cisplatin; L-ASP, l-asparaginase; BLM, bleomycin; VLB, vinblastine; DTIC, dacarbazine; NMS, nitrogen mustard; GEM, gemcitabine; XRT, irradiation; BEN, bendamustin
ある場合に，一次予防的 G-CSF 投与が推奨される。ま た，前コースの化学療法時に G-CSF が投与されず FN を生じた患者で，治療強度の減弱が予後不良に繋がる可 能性がある場合は，次の治療直後から G-CSF を投与す る二次予防的投与（secondary prophylaxis）が勧められ る。 なお，リンパ系腫瘍の多発性骨髄腫の治療において は，使用する治療レジメンの FN 発症リスクと患者の有 する FN 重症化リスクを考慮し，リンパ腫治療と同様の 方針で G-CSF を使用する。 1） FN 発症リスク 20％を越える化学療法レジメンに おける G-CSF 使用 頻度の高いびまん性大細胞リンパ腫に対する初回治療 は，CHOP（CHOP-21）療法が，標準的治療法40)であ るが，CHOP 療法の FN 発症率（リスク）は 20％を越 える。CHOP の治療間隔を 2 週として治療強度を増加 した CHOP-14 療法41, 42)あるいはエトポシド（ETP）を 加えた CHOEP-14 療法43)は，治療間隔を保つために化 学療法投与後より次の治療の前日あるいは好中球または 白血球の十分な回復時までの G-CSF 投与が治療レジメ ンに組み込まれている。 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（diffuse large
B-cell lymphoma, DLBCL）に対するリツキシマブ（RIT）
と CHOP の併用-R-CHOP 療法は標準的レジメンである
が，FN 発症リスクは，高齢者で 20％以上44)と考えられ
る。
バーキットリンパ腫やマントル細胞リンパ腫などの B 細胞リンパ腫に対する初回治療は，CHOP より治療強
Table 5 Clinical use of granulocyte colony stimulating factor（G-CSF）for hematological malignancies in Japan（Modifi ed JSCO20138） Type of disease or situation Recommendation Mode of G-CSF therapy Hematopoietic cell transplantation（HCT） 1. Mobilisation of PBSC Therapeutic ・ Monotherapy of G-CSF for Allo/Auto PBSCT FLG: 400 g/m2/day/sc or LNG: 10 g/kg/day/sc × 5 days or until fi nishing harvest
・ G-CSF after chenotherapy for Auto PBSCT
FLG 400 g/m2/day/sc or LNG 5 g/kg/day/sc × 5 days or until fi nishing harvest after nadior of ANC by chemotherapy. LNG can be increase dose by 10 g/kg/ day/sc.
2. Recovery from neutropenia
・Allo/Auto HCT FLG 300 g/m2/day or LNG 5 g/kg/day or NRT 8 g/kg/day, div, start during day 1 to day 5 after transplantation
Therapeutic/ Prophylactic
Acute Leukemia 1. Acute myeloid leukemia FLG 200 g/m2/day or LNG 5 g/kg/day, iv or div, start at least 1 day after chemotherapy without blasts in peripheral blood. If there is no bleeding, FLG 100 g/m2/ sc day or LNG 2 g/kg/day/sc can be selected.
Therapeutic/ Prophylactic
2. Acute lymphoblastic leukemia
FLG 200 g/m2/day or LNG 5 g/kg/day or NRT 2 g/ kg/day, iv or div, start at least 1 day after chemotherapy without blasts in peripheral blood. If there is no bleeding tendency, FLG 100 g/m2/sc day or LNG 2 g/kg/day/sc or NRT 1 g/kg/day/sc can be selected.
Therapeutic/ Prophylactic
Malignant Lymphoma FLG 50 g/m2/day/sc or LNG 2 g/kg/day/sc or NRT 1 g/kg/da/sc, start at least 1 day after chemotherapy. If bleeding tendency is occurred FLG 100 g/m2 day or LNG 2 g/kg/day or NRT 1 g/kg/day, iv or div can be selected. Peg-FLG 3.6 mg 1─2 days after chemotherapy.
Primary prophylactic or Secondary prophylactic
PBSCT, peripheral blood stem cell transfi sion; Auto, autologous; Allo, allogeneic; FLG, fi lgrastim; LNG, lenograstim; NRT, narutograstim; sc, subcutaneous infusion; iv, intravenous infusion; div, drip intravenous infusion; Peg-FLG, pegfi lgrastim
度を高めるため，メソトレキセート（MTX），大量 Ara-C， イフォスファマイド（IFM），カルボプラチン（CBDCA）
な ど を 加 え た Hyper-CVAD45)や CODOX-M IVAC 療
法46, 47)などが選択される。これらの治療レジメンは急 性白血病の治療に準ずる強度を有しており FN 発症率は 20％を越え，一次予防的 G-CSF 投与が推奨されるが， これらレジメンには G-CSF が組み込まれている。 再発・難治性リンパ腫に対する種々の併用化学療 法8, 9)，本邦で開発された CHASER 療法48)，SMILE 療法49) などは，FN 発症リスクが 20％を越える治療レジメンで あり，一次予防的 G-CSF 投与が推奨される（Table 4）。 2）FN 発症リスク 10∼20％の化学療法レジメンにお ける G-CSF 使用 このレジメンには，初発ホジキンリンパ腫 ABVD や 本邦の AbVd 療法，初発 DLBCL の若年・中年患者に対 する R-CHOP 療法，病変が限局する初発鼻腔 NK/T リ ンパ腫に対する DeVIC（+放射線）療法などがある8, 9)。 また，再発・難治リンパ腫の救援療法8, 9)としての EPOCH 療法，ジェムシタビン（GEM）を含む GDP 療法，ベン ダムスチン（BEN)+R の R-Benda 療法50)なども中等度 リスクレジメンに含まれ，一次予防的あるいは二次予防 的 G-CSF が推奨される（Table 4）。
5
． G-CSF の実際の投与法
（Table 5） 造血細胞移植および急性白血病における治療的/予防 的 G-CSF は高用量を用いる。リンパ腫などの化学療法 における予防的 G-CSF は，化学療法薬投与後（1∼3 日） より好中球数（>5,000/ml）の十分な回復が得られるま で投与されるが，多くは次の治療コースの前まで投与さ れる。国内で使用される G-CSF のうち FLG は 50 mg/ m2/日 皮 下 投 与 あ る い は 100 mg/m2/日 静 脈 内 投 与， LNGは 2 mg/kg/日 皮下投与あるいは 5 mg/kg/日 静脈 内投与，NRG 1 mg/kg/日 皮下投与あるいは 2 mg/kg/日 静脈内投与が行われ，FLG-BS は，FLG と同様の用法用 量で投与される。 Peg-FLGは ASCO 2006 には既に登場している G-CSF であるが，本邦では 2015 年 1 月に化学療法による FN の発症抑制に保険適応が得られた9)。海外の用量は 1 回 6.0 mg皮下投与であるが，国内では，1 回 3.6 mg 皮下 投与が認められた。リンパ腫に対して行われた治験のう ち，FLG との無作為化比較試験では，若年者リンパ腫 に対する CHASER/CHASE 療法の支持療法としての非 劣性が，高齢者リンパ腫に対する RCHOP/CHOP 療法 の支持療法としての安全性・有効性が確認された。化学 療法における一次予防的および二次予防的 G-CSF 投与 は，Peg-FLG の導入で，より容易に且つ効果的に行わ れることが期待される。おわりに
造血器腫瘍の治療では，病因分子を標的とした治療薬 の役割が大きくなっているが，強力な化学療法は依然と して治療の主軸である。重度の好中球減少症に伴う感染 症の発症を抑制し，適切にコントロールする支持療法と して，G-CSF の役割は重要である。その一方で，膨大 な医療費の削減を考慮し，過剰・無駄な G-CSF の使用 は避けるべきであり，種々の G-CSF 薬を適切に使いこ なすことが求められる。 著者の COI（conflicts of interest）開示：薄井紀子；講演料（協 和発酵キリン株式会社） 文 献1) Bradley TR, Metcalf D. The growth of mouse bone marrow
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Appropriate use of granulocyte-colony stimulating factor
in treating hematologic malignancies
Noriko USUI
Department of Transfusion Medicine/ Clinical Oncology and Hematology, The Jikei University Daisan Hospital
Key words : Febrile neutropenia, Primary prophylaxis, Guidelines for appropriate G-CSF use
Granulocyte colony stimulating factor(G-CSF) playsimportant rolesin treating hematologic malignanciesincluding
hematopoietic stem cell transplantation (HCT) and intensive chemotherapy. In the situation of peripheral blood cell
transplantation (PBSCT), G-CSF mobilizeshematopoietic stem cellsand progenitor cellsinto peripheral blood and
thereby acceleratesrecovery from neutropenia and thuspreventsseriousinfectionsafter transplantation. In the setting of
chemotherapy administration for leukemia and lymphoma, G-CSF can be given to prevent febrile neutropenia(FN) in
order to maintain drug intensity and thus improve therapeutic outcomes. Based upon the guidelines abroad and in our country, G-CSF should be used as primary or secondary prophylaxis according to the risk of developing FN during
chemotherapy. Patientswith acute leukemia who received extremely high-risk chemotherapy benefitted from
prophylactic treatment with G-CSF, especially those with acute lymphoblastic leukemia. In treating lymphomas for
pa-tientsgiven a regimen with a high risk for FN(>20％), administration of G-CSF asprimary prophylaxisisrecommended.
In addition, administration of primary prophylactic G-CSF is also recommended for patients given a regimen with an intermediate risk for FN(10-20％), if they have risk factors for worsening FN or infection.
