はじめに
未破裂脳動脈瘤コイル塞栓術において血栓塞栓合併 症予防のために術前から抗血小板薬を開始することは 一般的に行われているが，薬剤の選択や投与期間に関 しては十分に議論されていない．抗血小板薬として本 邦ではクロピドグレルが多く用いられているが，近年 クロピドグレルはその抗血小板作用に個人差があり， 複数の因子の関与が指摘されている．とくにアジア人 種における Cytochrome P450（CYP）遺伝子多型がクロ ピドグレルの抗血小板作用に対する抵抗性に関与する ことが注目されており1），さらに糖尿病，腎機能障 害，喫煙といった背景因子がクロピドグレル抵抗性／ 過反応性と関連することもわかってきた2, 3）．これまで に我々は頸動脈狭窄症に対して頸動脈ステント留置術 を行う患者群よりも動脈瘤に対してコイル塞栓術を行 う患者群においてクロピドグレル過反応性が多いこ と，その要因として糖尿病や喫煙といった患者背景が 関与していることを報告した2, 3）．さらに近年では脳血 管内治療症例におけるクロピドグレルに対する過反応 性と術中術後の出血合併症との関連が指摘されてお り4），とくにある程度長期的な抗血小板薬の継続が必 要なステント併用コイル塞栓術や今後本邦においても 使用頻度が増えると予想されるフローダイバーターを 用いた治療においてはより注意が必要と考えられる． しかし脳血管内治療周術期におけるクロピドグレル過 反応性に対してクロピドグレルの減量効果を検討した 報告は未だない．今回我々は未破裂脳動脈瘤コイル塞 栓術において，抗血小板薬に対する抵抗性/過反応性 についてモニタリングを行い，さらにクロピドグレル の薬剤投与量を調節することで抗血小板効果を適正な P2Y12 Reaction Unit（PRU）値に保つ Active Target PRU Managementについて検討した． 受付日：2017 年 1 月 30 日，受理日：2017 年 3 月 8 日 奈良県立医科大学脳神経外科 ＊〒 634-0813 奈良県橿原市四条町 840 TEL: 0744-22-3051 FAX: 0744-29-0818 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.28.2_241脳動脈瘤コイル塞栓術における
Active Target P2Y12 Reaction Unit Management
の試み
中川 一郎
＊，横山 昇平，朴 憲秀，輪島 大介，西村 文彦
山田 修一，横田 浩，本山 靖，朴 永銖，中瀬 裕之
要 旨
抗血小板薬の効果には個人差があり，遺伝子多型，併存疾患，服薬等によって影響を受けることが知られて いる．今回我々は未破裂脳動脈瘤コイル塞栓術において，抗血小板薬に対する抵抗性/過反応性についてモニ タリングを行い，P2Y12 Reaction Unit（PRU）値を適正値にコントロールする Active Target PRU Management に ついて検討した．未破裂脳動脈瘤に対してコイル塞栓術を施行した 61 例を対象とした．術前アスピリンおよ びクロピドグレルの 2 剤を治療 7 日前から開始し，プロトコールに従って服薬量調整を行った．術前クロピド グレル過反応性は 9 例（15％）であったが術後は 25 例（41％）と有意に増加した．また薬剤量調節により PRU 値 を適正値へコントロールが可能であった．ステント時代の脳動脈瘤塞栓術において，Active Target PRU Management が虚血および出血合併症予防に対する戦略の一つとなりうる可能性が示唆された．
（脳循環代謝 28：241∼247，2017） キーワード : 未破裂脳動脈瘤，コイル塞栓術，血小板反応性，クロピドグレル過反応性
方 法
2013 年 1 月より 2016 年 9 月までに当院にて未破裂 脳動脈瘤に対してコイル塞栓術を施行し，プロトコー ルに従ったフォローアップが可能であった 61 例（女性
49例，平均年齢 57 歳）を対象とした．術前抗血小板薬
はアスピリン（Biaspirin; Bayer AG, Leverkusen, Germany） 100 mgお よ び ク ロ ピ ド グ レ ル（Plavix; Sanofi Paris, France）75 mg を治療 7 日前から開始した．血小板凝集 能は VerifyNowⓇを（Accumetrics, NY, USA）用いて術直
前，術後 7 日後，14 日後，30 日後，90 日後の合計 5 回計測した．Active PRU target の適正値はこれまでの 報告から 95∼240 PRU とし5, 6），PRU>240 の場合をク ロピドグレル抵抗性，PRU<95 の場合をクロピドグレ ル過反応性と定義した．クロピドグレル抵抗性に対し てはシロスタゾール（プレタール；大塚製薬，東京） 200 mgを術前に追加，クロピドグレル過反応性に対し ては以下のプロトコールに従いクロピドグレルの減量 を行った．術後の抗血小板薬継続に関してはステント 非併用では 7 日でアスピリン終了．1 カ月でクロピド グレル終了とし，ステント併用では 3 カ月でアスピリ ン終了，6∼12 カ月でクロピドグレル終了とした． クロピドグレルの減量方法は A: 75 mg/日，B: 50 mg/ 日，C: 25 mg/日，D: 12.5 mg/日と粉砕して投与し， PRU値によって最大 2 段階に薬剤投与量を調節するス テップダウン方式とした（Fig. 1）．具体的には以下の 通りの減量方法とした． （1） 術後 7 日目の PRU が 95 以上のとき，クロピドグ レル 75 mg/日をそのまま継続する． （2） 術後 7 日目の PRU が 50∼94 のとき，クロピドグ レル 50 mg/日に減量する． ① 術後 14 日目の PRU が 95 以上のとき，クロピ ドグレル 50 mg/日を継続する． ② 術後 14 日目の PRU が 50∼94 のとき，クロピ ドグレル 25 mg/日に減量する． ③ 術後 14 日目の PRU が 50 未満のとき，クロピ ドグレル 12.5 mg/日に減量する． （3） 術後 7 日目の PRU が 50 未満のとき，クロピドグ レル 25 mg 日に減量する． ① 術後 14 日目の PRU が 95 以上のとき，クロピ ドグレル 25 mg/日を継続する． ② 術後 14 日目の PRU が 94 未満のとき，クロピ ドグレル 12.5 mg/日に減量する．
術直前の PRU 値によって PRU>240 の場合を Hypo-response群，95≤PRU≤240 の場合を Normo-response 群，PRU<95 の場合を Hyper-response 群と 3 群に分類
し，患者背景および治療後 30 日以内の虚血出血合併 症について検討した．虚血合併症に関しては 24 時間 以上の麻痺等の症状が持続するが，30 日後には症状改 善している場合を minor ischemic stroke, 30 日以降も症 状が持続しているものを major ischemic stroke と定義 した．また Active Target PRU Management によって
PRU値を適正な範囲のコントロールすることが可能か
どうかについて検討した．
統計学的検討は Kruskal-Wallis test, Fisher s exact test, および Repeated measure ANOVA を行い，各群の測定 値は mean±SD で求め，p<0.05 にて有意差ありとした．
結 果
全身麻酔下にコイル塞栓術を行い，32 例（53％）では ステント非併用コイル塞栓術，28 例（47％）においては ステント併用コイル塞栓術を施行した．動脈瘤の部位 は内頸動脈 44 例（73％），中大脳動脈 1 例（2％），前大 脳動脈 3 例（5％），後方循環 13 例（22％）であった．術 前 PRU 値 に お け る Hypo-response 群 は 6 例（女 性 6 例，平均年齢 68 歳），Normo-response 群は 46 例（女性 36例，平均年齢 55 歳），Hyper-response 群は 9 例（女 性 7 例，平均年齢 57 歳）であり，リスクファクター， 併存疾患，内服薬等において群間に有意差を認めな かった（Table 1）．また，動脈瘤の部位，simple tech-nique, balloon assisted, stent assisted 等の治療方法におい ても有意差は認めなかった（Table 2）．一方，PRU 値に 関しては術前にクロピドグレル過反応性を示したのは 全体で 9 例（15％）であったのに対し，術後 7 日目には 25例（41％）と有意に増加し，Normo-response 群におい ては術直前に比し術後 7 日目で PRU 値の有意な低 下，％ inhibition 値の有意な増加を認めた（Table 3, 4）． またクロピドグレル減量プロトコールに従った Active Target PRU Managementにおいては術後の PRU 値を適 正な値にコントロールすることが可能であり，術直前 Fig. 1．Clopidogrel dose reduction methods. Clopidogrel dose was determined by P2Y12 reaction units (PRU) value (step-down methods). 75mg/d 50mg/d 25mg/d 12.5mg/d 1 step down 2 step downCLP dose
>240 PRU 95-240 PRU <50 PRU 50-94 PRUPRU value
Table 3．Platelet function before and after the treatment
Variable Values p value
Before the treatment 7 days after the treatment Hypo-response group ARU 492.5±84.9 493.0±81.9 0.992 PRU 265.2±34.0 212.5±83.7 0.132 % inhibition 12.3±3.8 35.8±26.6 0.054 Normo-response group ARU 445.3±75.9 429.6±74.7 0.103 PRU 169.3±45.7 122.3±78.5 0.006＊ % inhibition 38.5±17.3 53.4±29.8 0.034＊ Hyper-response group ARU 405.8±70.4 443.1±87.8 0.210 PRU 63.0±24.8 91.0±43.6 0.119 % inhibition 76.6±10.1 58.5±22.9 0.052
ARU: aspirin reaction units, PRU: P2Y12 reaction units, ＊: p<0.05 Table 2．Coil embolization procedure and clinical results
Variable No. of Patients (%) p value Hypo-response (PRU>240) (n=6) Normo-response (95≤PRU≤240) (n=46) Hyper-response (PRU<95) (n=9) Procedure Simple technique 1 (17) 8 (17) 2 (22) 0.933 BAT or DCT 1 (17) 14 (30) 3 (33) Stent assist 4 (67) 24 (52) 4 (44) Clinical results
Major ischemic events 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1.000
Minor ischemic events 0 (0) 3 (7) 0 (0)
Hemorrhagic events 0 (0) 0 (0) 0 (0)
PRU: P2Y12 reaction units, BAT: balloon assist technique, DCT: double catheter technique Table 1．Clinical characteristics Variable No. of Patients (%) p value Hypo-response (PRU>240) (n=6) Normo-response (95≤PRU≤240) (n=46) Hyper-response (PRU<95) (n=9) General characteristics Mean age 68±9.6 55±13.0 57±15.6 0.098 Females 6 (100) 36 (78.3) 7 (77.8) 0.442 Risk factor Hypertension 5 (83) 26 (57) 5 (56) 0.443 Diabetes 1 (17) 1 (2) 1 (11) 0.197 Current smoker 0 (0) 17 (39) 3 (33) 0.193 CKD 1 (17) 2 (4) 0 (0) 0.322 Medications Statins 2 (33) 9 (20) 3 (33) 0.545 ARBs 4 (67) 12 (26) 3 (33) 0.129 PPIs 0 (0) 2 (4) 0 (0) 0.714
PRU: P2Y12 reaction unit, CKD: chronic kidney disease, ARBs: Angiotensin receptor blockers, PPIs: proton pump inhibitors
と術 7 日目，および術後 7 日目と術後 90 日目の PRU 値に有意差を認めた（Fig. 2）．また，周術期合併症に 関しては Normo-response 群において minor ischemic strokeが 3 例認めた以外は major ischemic stroke および 出血合併症は認められなかった．
考 察
今回我々は未破裂脳動脈瘤コイル塞栓術において， 抗血小板薬に対する抵抗性／過反応性についてモニタ リングを行い，術後に抗血小板作用が増強すること， さらにクロピドグレル薬剤投与量を調節することで抗 血小板効果を適正な値に保つ Active Target PRUMan-agementが可能であることを示した． クロピドグレルは ADP 受容体 P2Y12 受容体拮抗作 用を有する第 2 世代のチエノピリジン系薬剤である． 第 1 世代チエノピリジン系薬剤であるチクロピジンは 虚血性脳血管障害や閉塞性動脈硬化症の治療に長く用 いられてきた抗血小板薬であるが，肝障害や無顆粒球 症，血小板減少性紫斑病等の重篤な合併症が指摘され ていた．クロピドグレルは第 2 世代チエノピリジン系 薬剤としてチクロピジンと比べて副作用の頻度が低 く，世界で広く使用されるようになった．しかしクロ ピドグレルはプロドラッグであり，肝臓で 2 段階の CYP 代謝を受けて活性代謝物に変化し抗血小板作用を 呈する．これに起因してクロピドグレルの効果に個体 間多様性があることが指摘されており7），クロピドグ レル抵抗性として多くの報告がなされてきた．当初は 経皮的冠血管拡張術（percutaneous coronary intervention: PCI）において指摘され，PCI 症例の治療前にローディ ングドースを投与することで心血管イベントの発生が 抑制されることが示されたが8），その後の欧米人を対 象とした報告では PCI 治療直前の抗血小板薬ローディ ングドース投与後のクロピドグレル抵抗性は 36％に認 められたのに対して治療 1 カ月後のクロピドグレル抵 抗性は 13％に低下したことを示した9）．一方，日本人 を対象とした Hoshino らの報告ではローディングドー ス投与開始 4 時間後のクロピドグレル抵抗性が 93％で あったのが 4 週間後では 50％に低下したとされ10），ア ジア人種においてクロピドグレル抵抗性を示す割合が 高いことが指摘された．これにはアジア人種における CYP遺伝子多型が関与することが注目されたが1），そ れ以外にも糖尿病，腎機能障害，喫煙といった背景因 子がクロピドグレル抵抗性と関連することが示さ れ2, 3），これらの抵抗性に対してはシロスタゾールを加 えた抗血小板薬の選択が有効であることが示されてお り3, 11, 12），本研究においてもクロピドグレル抵抗性を 示した例においてはシロスタゾールを追加することで PRU値を適正な範囲に保つことが可能であった．シロ スタゾール追加によって PRU 値が低下する機序とし てはシロスタゾール，クロピドグレルいずれもサイク リック AMP の増加を介して血小板凝集を抑制するた め，ADP 刺激による血小板凝集の程度を示す PRU 値 はシロスタゾール投与によっても低下するとされてい る11）．また本研究ではクロピドグレル抵抗性の場合に は抗血小板薬を 3 剤としたが，3 剤内服により出血合 Table 4．Conversion of platelet reactivity 7 days after coil embolization
Variable pre-treatment
7 days after coil embolizatuion
Hypo-response Normo-response Hyper-response (PRU>240) (95≤PRU≤240) (PRU<95)
Hypo-response group 2 3 1 (PRU>240) Normo-response group 2 25 19 (95≤PRU≤240) Hyper-response group 0 4 5 (PRU<95)
Before Day 7 Day 14 Day 30 Day 90 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 P2Y 12 R eac tion U nit s (PR U s) p<0.01 p<0.01
Fig. 2．Changes of P2Y12 reaction units (PRU) value before and after coil embolization. Gray territory indicates target PRU range (95≤PRU≤240).
併症のリスクが増加するかどうかに関してはとくに高 齢者においてさらなる検討が必要であると考える． 一方，脳血管内治療の領域ではクロピドグレルの過 反応性が出血合併症と相関があることが指摘されてい る4, 13）．Goh らは脳血管内治療を行った 47 例を対象と し，出血合併症を来した 10 例（21％）の症例ではクロ ピドグレルの反応性が有意に高く，とくに阻害率 72％ 以上の症例においては 43％において重篤な出血合併症 を来したと報告しており4），Delgado らは未破裂脳動脈 瘤治療患者 100 例を対象にクロピドグレル過反応性を 示した症例では重篤な出血合併症が有意に多かったと 報告している13）．またフローダイバーターのような長 期的に抗血小板薬を継続しなければならない症例では 遅発性の出血合併症が問題となっており，この出血合 併症の増悪・重篤化の原因の一つとしてクロピドグレ ル過反応性の関与の可能性が指摘されている14, 15）．本 研究においては出血合併症を認めなかったが，クロピ ドグレル過反応性は術前 9 例（15％）から術後 7 日目に は 25 例（41％）と有意に増加しており，これは Delgado らの遅発性にクロピドグレル過反応性が増加した報 告13）と一致する．今回の症例のように術前にクロピド グレルの抗血小板効果が適正であったとしても術後に クロピドグレル過反応性に転化する可能性があり，術 後思わぬ出血合併症を避けるためには術後の抗血小板 薬の効果についても十分注意を払う必要があると考 える． 一方，近年第 3 世代 P2Y12 受容体拮抗薬である， プラスグレルやチカグレルといった抗血小板効果に個 人差の少なく即効性の薬剤使用できるようになり， PCI領域においてクロピドグレル抵抗性の症例に対し て有用であることが報告され16），欧米では脳血管内治 療においても一般的に使用されるケースが増えてきて いる17）．しかし脳血管内治療においてこれら新規抗血 小板薬によると思われる出血合併症の報告も散見され る18, 19）．それ故，頭蓋内出血を生じやすいとされる 我々アジア人種において虚血合併症および出血合併症 の両方を低減されるためにはこれら新規抗血小板薬に 関しては適応を十分に検討してから使用するべきと考 える． このようにクロピドグレル過反応性と周術期出血合 併症の関与について注目され，よりオーダーメイドな 抗血小板薬の調節が必要との指摘はあるが13），脳血管 内治療周術期におけるクロピドグレル過反応性に対す る実際の対策としてクロピドグレルの減量効果を検討 した報告は我々の渉猟したかぎりでは未だない．今回 我々は新たな試みとしてクロピドグレルの薬剤量を調 節することにより，PRU 値を適性値にコントロールす ることが可能であった．今回の我々の結果では周術期 出血合併症は認めなかったが，Active Target PRU
Man-agementが脳動脈瘤塞栓術周術期の出血合併症低減に 有効であるかどうかは今後さらなる多数例での検討が 必要であると考える．
結 論
クロピドグレル抵抗性および過反応性に対しては オーダーメイドな抗血小板薬調整により目標 PRU 値 への制御が可能であった．ステントを用いた動脈瘤塞 栓術が今後増加し，術後一定期間の抗血小板薬継続が 必要な症例が増えることを考慮すると，Active Target PRU Management が虚血および出血合併症予防に対す る戦略の一つとなりうる可能性が示唆された 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Jeong YH, Koh JS, Kang MK, Ahn YJ, Kim IS, Park Y, Hwang SJ, Kwak CH, Hwang JY: The impact of generic clopidogrel bisulfate on platelet inhibition in patients with coronary artery stents: results of the ACCEL-GENERIC study. Korean Journal of Intern Med 25: 154–161, 2010 2） Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Alfonso F,
Macaya C, Bass TA, Costa MA: Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, man-agement, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 49: 1505–1516, 2007
3） Nakagawa I, Park HS, Yokoyama S, Wada T, Hironaka Y, Motoyama Y, Takayama K, Kichikawa K, Nakase H: Influence of diabetes mellitus and cigarette smoking on variability of the clopidogrel-induced antiplatelet effect and efficacy of active management of the Target P2Y12 Reaction Unit Range in patients undergoing neurointer-ventional procedures. J Stroke Cerebrovasc Dis 25: 163– 171, 2016
4） Goh C, Churilov L, Mitchell P, Dowling R, Yan B: Clopi-dogrel hyper-response and bleeding risk in neurointerven-tional procedures. AJNR. Am J Neuroradiol 34: 721–726, 2013
5） Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, Giusti B, Valente S, Giglioli C, Buonamici P, Antoniucci D, Abbate R, Gensini GF: Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarc-tion in acute coronary syndrome patients receiving coro-nary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month fol-low-up. Circulation 119: 237–242, 2009
Neu-mann FJ, Metzger DC, Henry TD, Cox DA, Duffy PL, Mazzaferri E, Gurbel PA, Xu K, Parise H, Kirtane AJ, Brodie BR, Mehran R, Stuckey TD; ADAPT-DES Investi-gators: Platelet reactivity and clinical outcomes after coro-nary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 382: 614–623, 2013
7） Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation: Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following per-cutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 288: 2411–2420, 2002
8） Angiolillo DJ, Fernández-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Sabaté M, Bañuelos C, Hernández-Antolín R, Escaned J, Moreno R, Alfonso F, Macaya C: High clopidogrel load-ing dose durload-ing coronary stentload-ing: effects on drug response and interindividual variability. Eur Heart J 25: 1903–1910, 2004
9） Campo G, Parrinello G, Ferraresi P, Lunghi B, Tebaldi M, Miccoli M, Marchesini J, Bernardi F, Ferrari R, Valgimi-gli M: Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymor-phisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 57: 2474– 2483, 2011
10） Hoshino K, Horiuchi H, Tada T, Tazaki J, Nishi E, Kawato M, Ikeda T, Yamamoto H, Akao M, Furukawa Y, Shizuta S, Toma M, Tamura T, Saito N, Doi T, Ozasa N, Jinnai T, Takahashi K, Watanabe H, Yoshikawa Y, Nishi-moto N, Ouchi C, MoriNishi-moto T, Kita T, Kimura T: Clopi-dogrel resistance in Japanese patients scheduled for percu-taneous coronary intervention. Circ J 73: 336–342, 2009 11） Nakagawa I, Wada T, Park HS, Nishimura F, Yamada S,
Nakagawa H, Kichikawa K, Nakase H: Platelet inhibition by adjunctive cilostazol suppresses the frequency of cere-bral ischemic lesions after carotid artery stenting in patients with carotid artery stenosis. J Vasc Surg 59: 761– 767, 2014
12） Nakagawa I, Park HS, Wada T, Yokoyama S, Yamada S, Motoyama Y, Kichikawa K, Nakase H: Efficacy of
cilo-stazol-based dual antiplatelet treatment in patients under-going carotid artery stenting. Neurol Res 2017, Mar 14. doi: 10.1080/01616412.2017.1301042. [Epub ahead of print]
13） Delgado Almandoz JE, Kadkhodayan Y, Crandall BM, Scholz JM, Fease JL, Tubman DE: Variability in initial response to standard clopidogrel therapy, delayed conver-sion to clopidogrel hyper-response, and associated throm-boembolic and hemorrhagic complications in patients undergoing endovascular treatment of unruptured cerebral aneurysms. J Neurointerv Surg 6: 767–773, 2014
14） Daou B, Starke RM, Chalouhi N, Barros G, Tjoumakaris S, Rosenwasser RH, Jabbour P: P2Y12 reaction units: effect on hemorrhagic and thromboembolic complications in patients with cerebral aneurysms treated with the pipeline embolization device. Neurosurgery 78: 27–33, 2016 15） Delgado Almandoz JE, Crandall BM, Scholz JM, Fease
JL, Anderson RE, Kadkhodayan Y, Tubman DE: Last-recorded P2Y12 reaction units value is strongly associated with thromboembolic and hemorrhagic complications occurring up to 6 months after treatment in patients with cerebral aneurysms treated with the pipeline embolization device. AJNR. Am J Neuroradiol 35: 128–135, 2014 16） Haq MM, Ahsan CH, Amin MN, Karim MR, Ali ML,
Khan SR, Chowdhury MZ, Mansur M, Millat MH, Rashid MA: Comparison of P2Y12 receptor inhibition by clopi-dogrel and prasugrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Bangladesh Med Res Counc Bull 39: 139–145, 2013
17） Sedat J, Chau Y, Gaudart J, Sachet M, Beuil S, Lonjon M: Prasugrel versus clopidogrel in stent-assisted coil emboli-zation of unruptured intracranial aneurysms. Interv Neuro-radiol 23: 52–59, 2017
18） Akbari SH, Reynolds MR, Kadkhodayan Y, Cross DT, 3rd, Moran CJ: Hemorrhagic complications after prasugrel (Effient) therapy for vascular neurointerventional proce-dures. J Neurointerv Surg 5: 337–343, 2013
19） Leslie-Mazwi TM, Chandra RV, Yoo AJ, Rabinov JD, Hirsch JA: Hemorrhagic complications with prasugrel therapy for vascular neurointerventional procedures. J Neurointerv Surg 5: 344–345, 2013
