2価の銅塩を用いるインドール環の新規構築法の開発

2価の銅塩を用いるインドール環の新規構築法の開

発

著者

伊藤 晋

号

367

発行年

2005

URL

http://hdl.handle.net/10097/15777

氏 ・名(本

籍)

学

位

の

種

類

学

位

記

番

号

学 位 授 与 年 月 日

学 位 授 与 の 要 件

研 究 科 、 専 攻

学 位 論 文 題 目

い と う しん

伊

藤

晋

博

士(薬

学)

薬

博

第367号

平

成18年3,月24目

学 位 規 則 第4条

第1項

該 当

東 北 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科

(博士課 程)創

薬 化 学 専 攻

2価 の銅 塩 を用 い るイ ン ドー ル 環 の新 規構 築 法 の 開発

論 文 審 査 委 員

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論 文 内 容 要 旨

イ ン ドー ル 環 は,数 多 く の 生 理 活 性 を 持 つ 化 合 物 群 の 基 本 骨 格 で あ る こ とか ら,古 く よ り種 々 の 構 築 法 が 開 発 され て き た 。 そ れ ら の 中 で も,2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン誘 導 体 を 出 発 原 料 と す る 方 法 は,基 質 の 誘 導 体 合 成 が 比 較 的 に 容 易 な こ と か ら優 れ た 方 法 の ひ と つ で あ る 。 し か し,既 存 の 閉 環 方 法 で は,適 用 で き る 基 質 に 制 限 が 存 在 す る な ど の 問 題 点 が 存 在 し た 。 著 者 は,こ の 問 題 点 を 解 決 す る こ と を 目 的 と し てLewls酸 に よ る2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン 誘 導 体 を 基 質 と し た イ ン ドー ル 閉 環 反 応 の 開 発 を 行 っ た 。2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン 誘 導 体 とLewis酸 が 共 存 し た 場 合,Lewis酸 は 基 質 の エ チ ニ ル 基 あ る い は ア ミ ノ基 の 窒 素 原 子 上 の 非 共 有 電 子 対 の 両 方 に 配 位 す る 可 能 性 が あ る 。 そ の 際,2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン 誘 導 体 とLewis 酸,Lewis酸 が 基 質 の エ チ ニ ル 基 に 配 位 し た 中 間 体,さ ら にLewis酸 が 基 質 の 窒 素 原 子 上 の 非 共 有 電 子 対 に 配 位 し た 中 間 体 は 平 衡 状 態 で あ る と考 え られ う 。 も し,Lewis酸 が 基 質 の エ チ ニ ル 基 に 配 位 し た 中 間 体 に 平 衡 が 偏 る こ と カ§可 能 なLewis酸 を 用 い る な ら ば,ア ミ ノ 基 の 窒 素 原 子 の 非 共 有 電 子 対 が 活 性 化 され た エ チ ニ ル 基 を 攻 撃 す る こ と に よ り,イ ツ ドー ル 環 が 構 築 で き る の で は な い か と考 え た 。 1.イ ン ドー ル閉 環 反応 2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン誘 導 体 を 基 質 と した イ ン ドー ル 閉 環 反 応 を様 々 なLewis酸 を用 い 検 討 した 結 果,2価 の銅 塩 を用 い る こ とに よ り閉環 反 応 が 効 率 的 に進 行 す る こ とを見 出 した。 次 に,2価 の銅 塩 の カ ウ ン ター ア ニ オ ンに 関 して 検 討 した 結果,カ ウ ン ター ア ニ オ ンが カ ル ボ キ シ レー トア ニ オ ン また は ト リ7レ ー トア ニ オ ンの 場 合,触 媒 量 の銅 塩 で 反 応 が進 行 す る こ と を見 出 した.基 質 の適 用 範 囲 に 関 して は,用 い る基 質 に よ り最 適 な銅 塩 が 異 な るが,澤 スル ポ ニル 体 を 基 質 と した場 合,ベ ンゼ ン環 上 の 置 換 基 は電 子 供 与 基 お よび 電 子 求 引基 と もに 共 存 可 能 で あ り,さ らに,報 告 例 の 少 ない エ チ ニル 基 に電 子 求 引基 が結 合 して い る 基 質 に対 して も適 用 が 可 能 で あ る。 ま た,活 性 化 基 の 導 入 を必 要 と しな い 無 置 換 体 や 報 告 例 の少 な い 凡 アル キ ル 体 を基 質 と した場 合 に お い て も適 用 可 能 で あ る。 しか し,犀 エ トキ シ カ ル ボ ニ ル 体 を基 質 と した場 合 は適 用 可能 な 基 質 に制 限 が あ り,さ らにNア セ チ ル 体 は 適 用 で きな い 。 含 窒 素 複 素 環 以 外 と して はベ ン ゾ フ ラ ン合 成 に適 用 可能 で あ る(Scheme1)。 一 方,2価 の 銅 塩 の カ ウ ン ター アニ オ ンに 関 して は,カ ウ ン ター ア ニ オ ンの脱 離 が イ ン ドー ル 閉環 反 応 の進 行 に重 要 で あ る こ とを 明 ら か に した 。 R2

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R1 Cu(OAc)20r Cu(OTfl20r Cu(OCOCF3)2・xH20 1,2-dichloroethane re伽X

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R1=Ms,Ts,CO2E馬PMB,iPr,H R2=H,alkyl,Ph,CH20H,CO2Me R3=Br,CN,Me,OMe,H Scheme1:Cyclizationreactionsof2-ethynylanilinederivativesbyCu(II)salts

次 に,2価 の 銅 塩 を 用 い る イ ン ドー ル 閉 環 反 応 を 大 量 合 成 可 能 な 方 法 を 改 良 す る こ と を 目的 と して 水 を 溶 媒 と し て 用 い 検 討 を 行 っ た 。 検 討 の 結 果,赫 ス ル ポ ニ ル 体 を 基 質 と し,200mol%1-ethylpiperidine を 加 え,水 一MeOH(1:1)の 混 合 溶 媒 で 反 応 を 行 っ た と こ ろ,室 温 と い う温 和 な 条 件 に お い て 閉 環 反 応 が 進 行 す る こ と が 明 ら か に な っ た(Scheme2)。 さ ら に,2価 の 銅 塩 を 再 利 用 す る リサ イ クル 型 の 反 応 に 展 開 す る こ と に も 成 功 し た 。 R1

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山 、 謡 輪sR2・NO2,B醐 ・,OMe,H Scheme2=Cu(OCOCF3)2・xH20catalyzedcydizationreactionsof2・ethyny皿anilinederiv劉tives inHZO-MeOH(1:1) 2.連 続 閉 環 反 応 2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン 誘 導 体 を 基 質 と し た 連 続 反 応 と し て は,2価 の パ ラ ジ ウ ム を 用 い る1段 階 で の 1 イ ン ドー ル 環 構 築 とイ ン ドー ル 環 のC3位 へ の 置 換 基 の導 入 方 法 はす で に 知 られ てい る 。 しか し,現 在 ま で 導 入 可 能 な 官 能 基 は ア リル 基,ア リー ル 基,エ チ ニ ル 基,さ らに一 酸 化 炭 素 に 由来 す るカ ル ボ ニ ル 基 な どの 多 重 結 合 を有 す る化 合 物 の み で あ り,sp3炭 素 を もつ アル キル 基 を1段 階 で 導 入 す る方 法 は 未 だ 報 告 され て い な い 。2価 の銅 塩 を用 い るイ ン ドー ル 閉 環 反 応 は,系 内 で プ ロ トン化 を 受 け るた め触 媒 が 再 生 し,触 媒 サ イ クル で反 応 が 進 行 す る と考 えて い る。 そ の た め,分 子 内 に適 当 な脱 離 基 が 存 在 す る 基 質 を用 い,窒 素 原 子 に結 合 して い る水 素 原 子 を適 当 な 塩 基 に よ り脱 プ ロ トン化 した 後,2価 の銅 塩 と 反 応 させ る と,イ ン ドー ル 閉環 反 応 に続 くイ ン ドー ル 環 のC3位 へ の アル キル 基 の 導 入 が可 能 で あ る と 考 え た。 そ こで,分 子 内 に適 当 な 脱 離 基 を有 す る 基 質 に 対 し,あ らか じめ塩 基 を用 い て ア ニ リンの 窒 素 原 子 に結 合 して い る水 素 原 子 を プ ロ トン と して 除 き,ア ニ オ ン と した 後,2価 の 銅 塩 と反 応 させ る と, イ ン ドー ル 閉環 反 応 に続 き,イ ン ドール 環 のC3位 で分 子 内 アル キル 化 反 応 が 進 行 し,豆 段 階 で三 環 性 化 合 物 がす る こ とが 明 らか に な った 。 さ らに分 子 内 ア ル キ ル 化 は5員 環 形 成,6員 環 形成 に適 用 可 能 で あ るが,7員 環 形 成 に適 用 す る こ とが で き な い こ とが 明 らか に な っ た(Scheme3)。

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Scheme3:SequentialcyclizationreactionspromotedbyCu(II)salts 近 年,連 続 的 な 反 応 の ひ とつ と して イ ン ドー ル 閉 環 反 応 と同 時 に イ ン ドー ル 環 のC3位 に ヨ ウ素 原 子 を導 入 す る方 法 が 数 例 報 告 され て い る。・しか しな が ら,1段 階 で 導 入 す る こ との で き るハ ロゲ ン原 子 ほ ヨ ウ素 原 子 に 限 られ て お り,臭 素 原 子 や 塩 素 原 子 を 導 入 す る方 法 は 報 告 され て い な い 。 そ こで 著 者

は,2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン誘 導 体 か ら の1段 階 で の3一 ク ロ ロイ ン ドー ル 誘 導 体 の 合 成 法 の 開 発 を 検 討 し た 。 そ の 結 果,過 剰 のCuCl2をPhCN溶 媒 中 加 熱 還 流 す る こ と に よ り,1段 階 で3一 ク ロ ロ イ ン ドー ル 誘 導 体 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 本 反 応 は,ベ ン ゼ ン 環 上 の 置 換 基 と し て 電 子 求 引 基,電 子 供 与 基 さ ら に ハ ロ ゲ ン 原 子 が 共 存 可 能 で あ る(Scheme4)。

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Scheme4:Indolecyclization-chlorinationreactions 3.天 然 物 の 合 成 研 究 次 に,著 者 が 開 発 し た 様 々 な イ ン ドー ル 閉 環 反 応 を 天 然 物 合 成 へ 適 用 す る こ と に よ り本 反 応 の 実 用 性 を 示 す こ と が で き る と考 え,ピ ロ ロ フ ェ ナ ン ス リ ドン ア ル カ ロイ ドで あ るhippadine(1)と イ ン ドー ル ア ル カ ロ イ ドで あ るarborescidineA(2)の 全 合 成 に 応 用 す る こ と を 企 画 し た(Figore1)。 i

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(一)一ArborescidineA{2) Figure1 Hippadine(1)の 合 成 に 関 し て は,ア リー ル ホ ウ 素 体3と ヨ ウ化 物4か ら2工 程 で2一 エ チ ニ ル ア ニ リ ン 誘 導 体5を 合 成 し,鍵 反 応 で あ る2価 の 銅 塩 を 用 い る 閉 環 反 応 を 行 い イ ン ドー ル6を 合 成 し た 。6か ら2工 程 を 経 て7を 合 成 し,BischlerNapieralski反 応 を 行 う こ と に よ りhippadine(1)の 全 合 成 を 達 成 し た(Scheme5)。

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Scheme5:Totalsynthesisofhippadine(1) 甲H

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Hippadine(1) 、 N Boc

ArborescidineA(2)の 合 成 に 関 して は,初 め に 合 成 経 路 確 立 の た め ラ セ ミ体 で の 合 成 を 検 討 した 。 市 販 のDL-pipecolicacid(8)か ら4工 程 で ア セ チ レ ン9を 合 成 し,9と2一 ヨー ドア ニ リ ン10か ら数 工 程 で N一 ス ル ポ ニ ル 体11を 合 成 した 。 今 後 は,分 子 内 に 適 当 な 脱 離 基 を 有 す る12を 合 成 し,鍵 反 応 で あ る2 価 の 銅 塩 を 用 い る 連 続 閉 環 反 応 に よ り全 合 成 を 達 成 す る 予 定 で あ る(Scheme6)。

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Cu(II)catalyzedsequentialreaction HN グ ＼B r 一 一 一 一 一レ 、 ! N H Br N

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NH l Ts 12 ArborescidineA(2) Scheme6:SyntheticstudyofarborescidineA(2)

審 査 結 果 の 要 旨

2一 エ チ ニ ル ア ニ リン誘 導 体 を 出発 原 料 とす るイ ン ドー ル 環 構 築 法 は,基 質 の 誘 導 体 合 成 が 比 較 的 に 容 易 な こ とか ら優 れ た 方 法 の ひ とっ で あ る が,既 存 の 閉 環 方 法 で は適 用 で きる 基 質 に 制 限 が 存 在 す る な どの 問 題 点 が 存 在 した 。 そ こで 論 文 提 出 者 は,こ の 問 題 点 を解 決 す る こ とを 目的 と し,Lewis酸 触 媒 に よ る2一 エ チ ニル ア ニ リン誘 導 体 を基 質 と した イ ン ドール 閉環 反 応 の 開発 を行 っ た。 2一 エ チ ニル ア ニ リ ン誘 導 体 を 基 質 と し,様 々なLewis酸 を用 い 検 討 した 結果,2価 の銅 塩 を用 い る こ と に よ り閉 環 反 応 が効 率 的 に進 行 す る こ とを 見 出 した 。 次 に,2価 の銅 塩 の カ ウ ン ター ア ニ オ ン に 関 して 検 討 した 結 果,カ ウ ンタ ー ア ニ オ ン が カル ボ キ シ レー トアニ オ ンま た は トリフ レー トア ニ オ ンの場 合,触 媒 量 の銅 塩 で 反 応 が進 行 す る こ とを 見 出 した 。基 質 の 適 用 範 囲 に 関 して は,用 い る基 質 に よ り最 適 な銅 塩 が 異 な る が,1V一 スル ホ ニル 体 を基 質 と した 場 合,ベ ンゼ ン環 上 の置 換 基 は電 子 供 与 基 お よ び電 子 求 引 基 とも に 共 存 可 能 で あ り,報 告 例 の 少 な い エ チ ニ ル 基 に電 子 求 引基 が結 合 して い る基 質 の環 化 反 応 に成 功 して い る。 一 方,活 性 化 基 の導 入 を必 要 と しない 無 置 換 体 や 報 告 例 の 少 な い 準 アル キル 体 を 基 質 と した場 合 に お い て も本 反 応 が適 用 可 能 で あ る こ と を見 出 して い る。 また,本 反 応 は,1>一スル ポ ニ ル 体 を基 質 と し,1一 エ チ ル ピペ リジ ン存 在 下 に 水 一 メ タ ノー ル 混 合 溶 媒 中 で行 うこ とも可 能 で あ り,室 温 とい う温 和 な 条 件 にお い て 閉 環 反 応 が進 行 す る こ と を明 らか に した.さ らに,本 法 を2価 の 銅 塩 を 再利 用 す る リサ イ クル 型 の反 応 へ 展 開す る こ とに も成 功 した。 次 に,2一 エ チ ニ ル アニ リ ン誘 導体 を 基 質 と した 連 続 的 環 化 反 応 検 討 を行 っ た。 分 子 内 に適 当 な脱 離 基 を有 す る基 質 に 対 し,あ らか じめ塩 基 を用 い て ア ニ リンの 窒 素 原 子 に結 合 して い る水 素 原 子 を プ ロ トン と して 除 き,ア ニ オ ン と した 後 に2価 の銅 塩 と反 応 させ る と,イ ン ドー ル 閉環 反 応 に 続 き,イ ン ドー ル 環 のC3位 で 分 子 内 アル キル 化 反 応 が進 行 し,1段 階 で三 環 性 化 合 物 が形 成 され る こ とを見 出 した 。ま た, 他 の 連 続 反 応 へ の展 開 と して,2一 エ チ ニル ア ニ リ ン誘 導 体 か ら一 段 階 で3一 ク ロ ロイ ン ドー ル 誘 導 体 合 成 法 の 開 発 に成 功 した。 続 い て,上 述 の イ ン ドー ル 閉環 反 応 を天 然 物 合 成 へ の 適 用 を検 討 した 。標 的 化 合物 と して は,ピ ロ ロ フ ェナ ン ス リ ドン アル カ ロイ ドの 一種 で あ るhippadineを 選 び,入 手 容 易 な 出発 原料 か ら数 工程 で鍵 反 応 の基 質 で あ る2一 エ チ ニル ア ニ リン誘 導 体 を合 成 し,2価 の 銅 塩 を用 い る閉 環反 応 に よ りイ ン ドール 環 構 築 を行 い,hippadineの 全 合 成 を達 成 した。 この よ うに,本 論 文 は 医薬 品 の 重 要 な基 本 骨 格 で あ るイ ン ドー ル 類 の緩 和 な か つ 実 弔 性 が高 い新 規 構 築 法 を 中心 に 述 べ られ た基 礎 的 研 究 結 果 の集 成 で あ る。 研 究 過 程 で様 々 な知 見 が 得 られ て い る こ と,更 に 今 後 の 医薬 品 開 発 研 究 の 基 礎 とな る成 果 を 詳 細 に 論 述 して お り,博 士(薬 学)の 学 位 論 文 と して 合 格 と認 め る。