ラ ッ トカ リニ 肺 炎 モ デ ル を 用 い たprimaquineとclindamycin併
用 療 法 の 有 用 性
伊 志 嶺 朝 彦1)・ 仲 本 敦1)・ 川 上 和 義1) 橘 川 桂 三1)・ 斎 藤 厚1,2) 1) 琉球 大 学 第一 内科* 2) 琉球 大 学 地域 医療 セ ンター (平成6年7月18日 受付 ・平 成6年9月21日 受 理) 現 在 カ リニ 肺 炎 の 治 療 薬 と し て 用 い られ て い るST合 剤 は 特 にAIDS患 者 に お い て 副 作 用 出 現 頻 度 が 高 率 で あ り,そ れ に 代 わ るペ ン タ ミジ ン も時 に 重 篤 な 副 作 用 が 出現 す る た め,よ り 安 全 な抗 カ リニ 薬 が 求 め られ て い る。 我 々 は近 年,米 国 で カ リニ に有 効 と報 告 さ れ た ク リ ン ダ マ イ シ ン と プ リマ キ ン の併 用 療 法 に つ い て そ れ ぞ れ の 単 独 療 法 と と もに 均 一 な ラ ッ トカ リニ 肺 炎 モ デ ル を 用 い て 検 討 し た。 ク リ ン ダ マ イ シ ン単 独 治 療 で は100mg/kg/dayで も治 療 効 果 は な く,プ リマ キ ン単 独 治 療(1mg/kg/day)で もそ の 効 果 は有 意 で は な か っ た 。 しか し両 者 の併 用 で は,肺 組 織 に お け る カ リニ シ ス ト数,シ ス ト集 塊 数 の減 少,炎 症 所 見 の 改 善 が 認 め ら れ た 。 また,ク リ ン ダ マ イ シ ン20mgま た は100mg/kg/day併 用 群 は肺 組 織 中 の シ ス ト集 塊 数 が そ れ ぞ れ193.0±37.3, 65.2±62.1で あ り,ク リ ン ダ マ イ シ ン の 用 量 依 存 的 な 治 療 効 果 (P<0.001)が 認 め られ た。 これ ら の こ と よ り,ク リ ン ダ マ イ シ ン と プ リマ キ ン の 併 用 療 法 は カ リニ 肺 炎 に対 し有 効 で あ る こ とが 示 され た。 今 後immunocompromised hostの 増 加 に 伴 い カ リニ 肺 炎 の 治 療 薬 の 開 発,治 療 方 法 の検 討 は 重 要 で あ り,本 療 法 の 臨 床 検 討 も必 要 と考 え ら れ た。Key words: Pneumocystis carinii, primaquine, clindamycin
カ リニ 肺 炎(Pneumocystis carinii pneumonia)は 細
胞 性 免 疫 能 の 低 下 し た 患 者 に 発 症 す る 日 和 見 感 染 症 で あ
り,早 期 発 見 と 適 切 な 治 療 が 遅 れ れ ば 呼 吸 不 全 か ら 致 死 的
とな る疾 患 で あ る。 ま た,近 年HIV (Human
immunode-ficiency Virus)感 染 者 の 増 加 に 伴 い,AIDS (acquired
immmodeficiency syndrome)患 者 に も っ と も 高 頻 度 に 合 併 す る 呼 吸 器 感 染 症 と し て も 注 目 さ れ て きて い る1)。 本 肺 炎 に はsulfamethoxazole-trimethoprim (ST)合 剤 が 治 療,予 防 に 著 効 し,臨 床 の 場 で 頻 繁 に 用 い ら れ て い る 。 し か し,AIDS患 者 へ の 投 与 に お い て は,そ の 副 作 用 出 現 頻 度 が 高 率 の た め2,3),治 療 中 に 投 与 量 の 減 量 や,他 薬 剤 へ の 変 更 を余 儀 な く さ せ る 症 例 も認 め ら れ る 。 も う1つ の 代 表 的 な 抗 カ リニ 薬 の ペ ン タ ミ ジ ン の 静 注 に お い て も,時 に 重 篤 な 副 作 用 が 出 現 す る4)。 一 方,ペ ン タ ミ ジ ン吸 入 療 法 が 副 作 用 も 少 な く特 に 予 防 薬 と し て 有 効 で あ る との 報 告 が あ る が5),投 与 中 に 肺 外 カ リニ の 発 症 が 報 告 さ れ 問 題 と な っ て い る6,7)。これ ら の こ とか ら,カ リニ 肺 炎 に 対 す る よ り 安 全 で 有 効 な 薬 剤 の 開 発 が 望 まれ て い る が,カ リ ニ の 培 養 が困 難 で あ るた め,in vitroで のカ リニ に対 す る新 薬 剤 の 有効 性 に関 す る報 告 は まだ少 数 で あ る8∼10)。 今 回,我 々 は比 較 的均 一 なカ リニ 肺 炎 モ デル を用 い,近 年,米 国 で抗 カ リニ 作 用 が あ る と報 告 さ れ た ク リン ダマ イ シ ン,プ リマ キ ン の併用 療 法 を それ ぞ れ の単 独治 療 効 果 と ともに比 較検 討 した10,11)。 I. 材 料 と 方 法 1) カ リニ 浮 遊 液 の 調 整 Pneumocystis cariniiが 潜 伏 感 染 し て い る と考 え ら れ るWister系 雄 の コ ン ペ ン シ ョ ナ ル ラ ッ ト(体 重 200g,日 本 ク レア)に デ キ サ メ サ ゾ ン(デ カ ドロ ン, 萬 有 製 薬)を2mg/l,テ トラ サ イ ク リ ン(コ サ テ ト ラ シ ン,フ ァ イ ザ ー 製 薬)を0.5g/l,薦 糖 を1g/l と な る よ うに 滅 菌 水 道 水 に 懸 濁 し,飲 料 水 と して8週 間 投 与 し て,ラ ッ トの肺 内 カ リニ を増 殖 させ た 。 こ の 重 症 カ リ ニ 肺 炎 ラ ッ トに ケ タ ミ ン(ケ タ ラ ー ル:100 mg/kg,三 共 株 式 会 社)を 腹 腔 内 投 与 し深 麻 酔 後, 脱 血 し,無 菌 的 に肺 を取 り 出 した 。 肺 を グ ラ ス ホ モ ジ * 沖縄 県中頭郡西原町字上原207
ナ イ ザ ー を 用 い て ホ モ ジ ナ イ ズ後,50μmの ナ イ ロ ン メ ッ シ ュ を 通 し 組 織 片 を 取 り 除 い た 。 こ れ を4℃, 1,500g, 10分 間 遠 心 後,ト ル イ ジ ン ブ ル ーO(TBO) 染 色 法 に て 顕 微 鏡 下 に シ ス ト数 を 計 測 し,5×106 cysts/mlに 調 節 し て カ リニ 浮 遊 液 と し た 。 カ リニ 浮 遊 液 は血 液 寒 天 培 地 を用 い 真 菌,細 菌 類 の 汚 染 が な い こ と を確 認 した 。 2) カ リニ の 接 種
Wister系 雄,体 重100gのspecial pathogen free (SPF)ラ ッ トに 前 述 の 免 疫 抑 制 療 法 を6日 間 行 っ た 後,ケ タ ミ ン50mg/ml,ザ イ ラ ジ ン(セ ラ ク タ ー ル, バ イ エ ル ジ ャ パ ン)3mg/mlの 混 合 液 を2ml/kg腹 腔 内 投 与 し た 。 咽 頭 展 開 後,声 帯 を 直 視 下 に 確 認 し, 22Gエ ラ ス タ ー 針 の 外 筒 の み を 直 視 下 に 気 管 内 に 挿 入 し た 。 カ リニ 浮 遊 液(0.2ml/l×106シ ス ト/body) の 水 面 が ラ ッ トの 呼 吸 運 動 と同 調 して 動 くこ と を確 認 した 後 に 接 種 した 。 さ ら に 空 気0.8mlで そ の 後 方 よ り後 押 し し,エ ラ ス タ ー 針 内 に 接 種 液 が 残 ら な い よ う 考 慮 し た 。 ま た,別 途 に 行 っ た 検 討 に お い て,SPF環 境 下 で SPFラ ッ トに デ キ サ メ サ ゾ ン を 同 様 の レ ジ メ ン で20 週 以 上 継 続 投 与 し て も肺 組 織 に カ リニ シ ス トは検 出 さ れ な い こ と を確 認 した 。 3) 各 治 療 の プ ロ トコ ー ル す で に 報 告 し た我 々 の 検 討 よ り12),前 述 の 免 疫 抑 制 方 法 と カ リニ 接 種 に よ り接 種 後,6週 で比 較 的 均 一 な カ リニ 肺 炎 モ デ ル が 作 製 で き る の で,治 療 は 接 種 後7 週 目 開 始 か ら8週 終 了 時 ま で の2週 間 行 う こ と と し た 。 ク リ ン ダ マ イ シ ン 単 独 群 は 塩 酸 ク リ ン ダ マ イ シ ン 100mg/kg/day,プ リマ キ ン単 独 群 は1mg/kg/day, 両 者 併 用 群 は プ リマ キ ン1mg/kg/dayと 同 時 に 塩 酸 ク リン ダ マ イ シ ン20mgま た は100mg/kg/day, ST 合 剤 群 はsulfamethoxazole/trimethoprim,(バ ク タ ー,塩 野 義 製 薬)の250/50mg/kg/dayを ,コ ン ト ロ ー ル 群 は 同 量 の 蒸 留 水(0 .5ml×2回/day)を 胃 管 を 用 い て 連 日投 与 し た。 4) 治 療 効 果 の判 定 治 療 期 間 終 了 時(カ リニ を 接 種 し て8週 後)に 以 下 の 評 価 を 行 っ た 。 ケ タ ラ ー ル を100mg/kg腹 腔 内 に 投 与 し麻 酔 後,脱 血 し肺 を取 り出 し,5葉 そ れ ぞ れ を 半 切,一 方 は ス タ ン プ標 本 作 製 に,も う一 方 は ホ ル マ リ ン 固 定 後 組 織 標 本 作 製 に用 い た。 TBO染 色 は ス タ ン プ 標 本 にTBOと メ タ ニ ー ル イ エ ロ ー の 重 染 色 は組 織 標 本 に 対 して 行 い,400倍 顕 微 鏡 下 で 観 察 し,各 葉10視 野 中 の カ リニ シ ス ト数 も し く は シ ス ト集 塊 数 を 計 測 し5葉 の 平 均 値 を求 め た。 ま た 組 織 標 本 は ヘ マ トキ シ リ ン ・エ オ ジ ン(HE)染 色 も同 時 に 行 い,細 胞 湿 潤 と肺 胞 中 隔肥 厚 の程 度 を び ま ん 性 高 度(4点),び ま ん性 中 等 度(3点),び まん性 軽 度(2点),限 局 性(1点),変 化 な し(0点)の5 段 階 に分 け,炎 症 ス コ ア と し て5葉 に 対 し て適 用 し平 均 値 を求 め た. 5) 統 計 掌 的 解 析 比 較 す る2群 が 等 分 散 か ど う か 確 か め る た めF検 定 を 行 い,等 分 散 で あ れ ば 等 分 散 の2標 本t検 定,等 分 散 で な い な ら非 等 分 散2標 本t検 定 法 を用 い て平均 値 の 差 を 検 定 した(マ イ ク ロ ソ フ ト社,エ クセ ル4.0 を 使 用)。 炎 症 ス コ ア の 差 の 検 定 に つ い て はmann-whitney検 定 を 行 っ た。P<0.05の もの を有 意 差 あ り と し た 。 II. 結 果 ク リ ン ダ マ イ シ ン 単 独 治 療 の 検 討 に お いて,肺 ス タ ン プ 標 本 のTBO染 色 に て カ リ ニ シ ス ト数 を比 較 す る と,コ ン トロ ー ル 群,ST合 剤 治 療 群,ク リン ダマイ
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, CLDM:
clindamycin,
NS: not significant
Fig. 1. Therapeutic
effect of clindamycin in a
rat model of
is carinii pneumonia.
Rats were orally administrated with 250mg/
50mg/kg/day of sulfarnethoxazolenrimethoprim
or 100mg/kg/day
of clindamycin from 7 to
8 weeks after infection with P. carinii, and
then sacrificed.
The numbers of P. carinii
cysts were evaluated
in stamp samples of
lungs
stained
with
TBO.
Each point
represents the count in each rat. The mean
and standard deviation (SD) for earch group
of three or four rats are shown by bar.
シ ン 治 療 群 は そ れ ぞ れ54 .3±37.2,0.8±0.4,115.3 ±75-5で あ り,ヒ ト常 用 投 与 量 の5倍 で あ る100 mg/kg/day投 与 で も ク リ ン ダ マ イ シ ン 単 独 投 与 に有 意 な 治 療 効 果 は認 め ら れ な か っ た(Fig.1)。 次 に プ リマ キ ン の 単 独 とク リ ン ダ マ イ シ ン との 併 用 治 療 効 果 を検 討 し た 。Figs,2,3に そ れ ぞ れ 各 治 療 群 の肺 組 織TBO染 色,肺 ス タ ン プ標 本TBO染 色 を 示 し た 。 肺 組 織 のTBO染 色 で は コ ン トロ ー ル 群 で 肺 胞 を埋 め 尽 くす 紫 色 の カ リニ シ ス トの 集 塊 が 認 め られ るの に対 しST治 療 群,プ リマ キ ン と ク リ ン ダ マ イ シ ン100mg/kg/dayの 併 用 群 で は シ ス ト集 塊 の 明 らか な 減 少 が 観 察 され た 。 カ リニ シ ス トの 集 塊 数 の 解 析 で は,コ ン トロ ー ル 群,ST治 療 群,プ リマ キ ン 単 独 治 療 群,ク リ ン ダ マ イ シ ン20mg/kg/day併 用 群 お よ び100mg/kg/day 併 用 群 の そ れ ぞ れ で337,2±412,123.7±71.7, 245.8±83.7,193.0±37.3,お よ び65.2±62.1と な り(Fig.4),ス タ ン プ 標 本 中 の シ ス ト数 は そ れ ぞ れ 462.0±189.7,4.8±1.6,460,8±84,4,224,7±64,2, お よ び206.6±44.4と な っ た(Fig.5)。 プ リ マ キ ン 単 独 群 で は カ リ ニ シ ス ト数 の 減 少 は 統 計 学 的 に 有 意 で は な く,ク リ ン ダ マ イ シ ン と の 併 用 に よ り ク リ ン ダ マ イ シ ン の 用 量 依 存 的 に 治 療 効 果 が 向 上 す る 結 果 が 得 ら れ た 。 ま た,肺 組 織 のHE染 色 で も コ ン ト ロ ー ル 群 で 高 度 の 肺 胞 中 隔 の 肥 厚,肺 胞 腔 へ の 細 胞 湿 潤 が 認 め ら れ た が,ST治 療 群,プ リ マ キ ン と ク リ ン ダ マ イ シ
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, prim: primaquine, CLDM: clindamycin,
Fig. 2. Detection of cyst-clusters of Pneumocystis carinii by TBO staining.
Rats were orally administrated with sulfamethoxazole/trimethoprim (250 mg/50
mg/kg/day) or primaquine (1 mg/kg/day) or combined primaquine (1 mg/kg/
day) and clindamycin (20 mg/kg/day or 100 mg/kg/day respectively) from 7 to
8 weeks after infection with P. carinii, and then sacrificed. Paraffin sections of
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, prim: primaquine, CLDM: clindamycin.
Fig. 3. Detection of Pneumocystis carinii cysts by TBO staining.
Rats were orally administrated with sulfamethoxazole/trimethoprim (250 mg/50
mg/kg/day) or primaquine (1 mg/kg/day) or combined primaquine (1 mg/kg/
day) and clindamycin (20 mg/kg/day or 100 mg/kg/day respectively) from 7 to
8 weeks after infection with P. carinii, and then sacrificed. Stamp samples of
the lungs were stained with TBO, and observed by photomicroscopy (•~400).
ンの 併 用 群 で は明 らか に こ れ ら の所 見 が 改 善 し て い る の が 観 察 さ れ た(Fig.6)。 肺 組 織 の 炎 症 ス コ ア の 解 析 で も,そ れ ぞ れ3.7±0.4,1.7±0.5,3,1±0.6, 3.0±0.8お よ び2.5±0.8(Fig.7)と な り,ST合 剤 治 療 群 と ク リ ン ダ マ イ シ ン100mg/kg/day併 用 治 療 群 で は コ ン トロ ー ル 群 に比 べ 有 意 な 炎 症 所 見 の 改 善 が 認 め られ た 。 III.考 察 カ リニ 肺 炎 の 治 療 に はST合 剤,ペ ン タ ミ ジ ンが 第 1選 択 薬 と し て 広 く使 用 さ れ て い る。 近 年,AIDS患 者 に合 併 す る 同 疾 患 の増 加 に と も な い,AIDS患 者 で はST合 剤 の 副 作 用 発 現 率 が 非AIDS患 者 に 比 し て 高 い こ とが 知 ら れ て き た2,3)。Kovacsら3)はST合 剤 投 与 に よ る 副 作 用 発 現 率 は,非AIDS患 者 で12%だ っ た の に 対 しAIDS患 者 で は65%と5倍 以 上 も高率 で あ っ た と報 告 し て い る 。 そ の 原 因 と してAIDS患 者 の体 内 で の グ ル タ チ オ ン 欠 乏 を挙 げ る研 究者 もいる が ま だ十 分 に 解 明 さ れ て お ら ず11),AIDS患 者 に対 す る安 全 なST合 剤 の 使 用 に は さ らな る検 討 が必 要であ る。 一 方,ペ ン タ ミ ジ ンの 静 注 は 低 血 糖 や不 整脈 な どの 重 篤 な副 作 用 が 比 較 的 高 率 に 出 現 す る た め,同 薬剤の 吸 入 療 法 が 普 及 し つ つ あ る13)。しか し,吸 入 では肺外 の カ リニ の増 殖 を お さ え る こ とが で きな い ため肺外性 カ リニ 症 を 誘 発 す る と い う報 告 もあ り6,7),その投与 に は慎 重 を 要 す る。
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim,
prim: primaquine,
CLDM: clindamycin, NS: not significant
Fig. 4.
Enumeration
of cyst-clusters
of
Pneumo-cystis carinii.
Rats were orally administrated
with
sulfametho-xazole/trimethoprim
(250mg/50mg/kg/day)
or
primaquine
(1mg/kg/day)
or
combined
primaquine
(1mg/kg/day)
and
clindamycin
(20mg/kg/day
or 100mg/kg/day
respectively)
from 7 to 8 weeks after in fection with P.carinii, and then sacrificed . Paraffin sections
of the lungs were stained with TBO , and
observed by photomicroscopy (•~400). The
cyst-clusters of P. carinii were enumerated
in the lung sections. Each point represents
the data of one rat, and the mean and SD
for each group of five or six rats are also
shown. これ らの こ と よ り,カ リニ 肺 炎 に対 し,よ り副 作 用 の 少 な い 有 効 な 新 し い 薬 剤 の 開 発 が 望 ま れ て い る。 Queenerら9)は 試 験 管 内 で の 検 討 お よ び ス テ ロ イ ド投 与 に よ っ て 作 製 し た ラ ッ ト自然 発 症 カ リニ 肺 炎 モ デ ル を用 い た検 討 に お い て ク リ ン ダ マ イ シ ン とプ リマ キ ン の併 用 治 療 が 有 効 で あ る と報 告 し た。 今 回 我 々 は,カ リニ 肺 炎 像 に ば らつ きが あ る と考 え られ る 自然 発 症 モ デル で は な く,比 較 的 均 一 な ラ ッ トカ リニ 肺 炎 モ デ ル を 用 い 本 併 用 療 法 が 有 効 で あ る こ と を 確 認 し た 。 Queenerら9)の 検 討 で は,ク リ ン ダ マ イ シ ン とプ リマ キ ンの併 用 療 法 に お い て そ の効 果 は ク リ ン ダ マ イ シ ン の量 よ り は プ リマ キ ン の用 量 に 依 存 し て い る と報 告 し て い る が,今 回 の 我 々 の検 討 で は,プ リマ キ ン1mg/
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, prim: primaquine,
CLDM:
clindamycin.
Fig. 5. Enumeration
of Pneumocystis
carinii
cysts.
Rats were orally administrated with
sulfame-thoxazole/trimethoprim (250mg/50mg/kg/day)
or primaquine (1mg/kg/day)
or combined
primaquine (1mg/kg/day)
and
clindamycin
(20mg/kg/day or 100mg/kg/day respectively)
from 7 to 8 weeks after in fection with P. carinii, and then sacrificed. The Cysts of P. carinii were enumerated in the stamp
sam-ples of the lungs (•~400). Each point
represents the data of one rat, and the
mean and SD for each group of five or six
rats are also shown.
kg/dayと ク リ ン ダ マ イ シ ン(20∼100mg/kg/day) と の併 用 に お い て ク リン ダ マ イ シ ン の 使 用 量 増 加 に 伴 い 治 療 効 果 が 上 昇 し,カ リ ニ 虫 体 数 が 減 少 し た 。 ま た,プ リ マ キ ン と ク リ ン ダ マ イ シ ン の 投 与 量 も Queenerら9)の 用 い た2mg/kg/dayと225mg/kg/ dayの 各 々 お よ そ2分 の1量 で あ る1mg/kg/dayと 100mg/kg/day(ヒ ト常 用 投 与 量 の2倍 と5倍)で ST合 剤(ヒ ト常 用 投 与 量 の2.5倍)に 近 い治 療 効 果 を 得 る こ とが で き,よ り低 用 量 で の 臨 床 応 用 の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た。 ク リ ン ダ マ イ シ ン は リ ン コマ イ シ ン系 抗 菌 薬 で あ り,細 菌 の50Sリ ボ ゾ ー ム に 結 合 し蛋 白合 成 を 阻 害 し,抗 菌 活 性 を 示 す14)。しか し最 近,MIC(最 小 発 育 阻 止 濃 度)以 下 で 抗 菌 活 性 以 外 の 多 くの 作 用 を有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る15∼18)Gremmellら15)は,ク リ
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, prim: primaquine. CLDM: clindamycin.
Fig. 6. Histopathology of the lungs
Rats were orally administrated with sulfamethoxazole/trimethoprim (250 mg/
kg/day) or primaquine (1 mg/kg/day) or combined primaquine (1 mg/kg/day)
and clindamycin (20 mg/kg/day or 100 mg/kg/day respectively) from 7 to 8
weeks after infection with Pneumocystis carinii, and then sacrificed. Paraffin
sections of the lungs were stained with hematoxylin and eosin (H-E), and
observed by photomicroscopy (•~400) , ン ダ マ イ シ ン 等 の 抗 菌 薬 で 菌 体 を処 理 す る と そ の 抗 菌 薬 が 菌 体 表 面 に 変 化 を与 え,オ プ ソニ ン 化 を よ り効 果 的 に し,そ の 結 果 食 細 胞 の 貧 食 能 を 高 め る と報 告 して い る。Fadenら16)は11例 中9例 の ク リ ン ダ マ イ シ ン 投 与 中 の 患 者 にお い て,好 中球 の食 食 能 が 充 進 した と 報 告 し て い る 。 ま た,ク リン ダ マ イ シ ン は好 中 球 の 殺 菌 能 を充 進 す る との 報 告 もあ り17),マ ク ロ フ ァー ジ と 同 様 に好 中 球 も カ リニ を貧 食 し消 化 す る とい う報 告19, と を 考 え 合 わ せ る と,こ れ ら抗 菌 作 用 以 外 の 作 用 が 今 回 の 検 討 に お け る抗 カ リニ 作 用 に 関 与 して い る可 能 性 も考 え られ た 。 ま た,カ リニ は フ ィプ ロ ネ ク チ ン を介 し て 肺 胞 上 皮 に接 着 し て い る と考 え られ て い る が20), ク リ ン ダ マ イ シ ン に は細 菌 の フ ィ プ ロ ネ クチ ンへの付 着 部 位 を減 少 させ る との 報 告 が あ り18),カ リニ につい て も 同 様 の 作 用 が 働 け ば肺 胞 上 皮 へ の付 着 阻害 に よリ カ リニ の 排 除 が 促 進 さ れ る可 能 性 も考 え られ る。 事 実,我 々 の 肺 組 織 のHE染 色 像 に お け る検討 で は,コ ン トロ ー ル 群 と比 較 して,ク リ ンダマ イ シン投 与 群 に お い て,肺 胞 腔 の カ リニ 虫 体 で あ る泡沫 状物質 が 肺 胞 上 皮 か ら 離 れ て い る 傾 向 が 観 察 され た(未 発 表)。 こ の こ とか ら,ク リ ン ダ マ イ シ ンに カ リニー肺 胞 上 皮 間 の 接 着 を 阻 害 す る 何 らか の 作 用 が あ る可能性 も考 え られ た 。 我 々 が 別 途 に行 っ た 検 討 で は,今 回 と同様 の治療ス
ST: sulfamethoxazole/trimethoprim, prim: primaquine,
CLDM:
clindamycin.
Fig. 7. Enumeration
for inflammatory changes
in the lungs.
Rats were orally administrated with
sulfame-thoxazole/trimethoprim
(250mg/50mg/kg/day)
or primaquine (1mg/kg/day)
or combined
primaquine (1mg/kg/day)
and
clindamycin
(20mg/kg/day
or 100mg/kg/day respectively)
from 7 to 8 weeks after
infection with
Pneumocystis carinii,
and then sacrificed.
The inflammation in the lungs was evaluated
using a scoring system for H-E stained
sec-tions. Each point represents
the data of
one rat, and the mean and SD for each group
of five or six rats are also shown.
ケ ジ ュ ー ル と評 価 法 で ク リ ン ダ マ イ シ ン450mg/kg/ day投 与 で も単 独 で は 抗 カ リニ 作 用 を 示 さ な か っ た た め(未 発 表),ク リ ン ダ マ イ シ ン の 直 接 の 殺 カ リニ 作 用 は考 え に く く,前 述 の オ プ ソ ニ ン化 の 促 進,食 細 胞 の 殺 菌 能 の 上 昇,組 織 へ の付 着 阻 害 等 の 補 助 的 作 用 が 主 で は な い か と推 察 さ れ た。 プ リマ キ ン と ク リン ダ マ イ シ ン の 併 用 療 法 は米 国 に お い て は す で にAIDS患 者 に 併 発 し た カ リ ニ 肺 炎 の 治療 に試 験 的 に用 い ら れ て お り,良 好 な 治 療 効 果 と こ れ に よ る 副 作 用 出 現 が 少 な い こ と が 報 告 さ れ て い る 二〇)。本 邦 にお い て は 抗 マ ラ リア 薬 で あ る プ リマ キ ン の入 手 が 比 較 的 困 難 な こ と もあ っ て,カ リニ 肺 炎 に 対 す る 臨 床 使 用 は ほ と ん ど行 わ れ て い な い が,今 後 AIDS患 者 と そ の 他 のcompromised hostの 増 加 を 考 え る と この 併 用 療 法 に対 す る 臨 床 的 検 討 が 急 が れ る
べ きだ と考 え られ る。
謝
辞
本研究 の一部 は平成6年 度 厚生 省エ イズ対策研 究 事
業 「
エ イズ と日和 見感 染症研 究班 」か らの援助 に よっ
た。
文
献
1) Pitkin A D, Grant A D, Foley N M, Miller
R F: Changing pattens of respiratory disease
in HIV positive patients in a refferal centre in
Unired Kingdom between 1986-7 and 1990-1.
Thorax 48:204•`207, 1993
2) Kovacs J A, Hiemens J W, Macher A M:
Pneumocystis carinii pneumonia: A comparsion
between patients with other inununodeficiencies.
Ann. Intern. Med. 100:663•`671, 1993
3) Jaffe H S, Abrams D I, Amman A J, Lewis
B J, Golden J A: Complications of
co-trimoxa-zole in the treatment of AIDS-associated
Pneumocystis carinii pneumonia in homesexal
men. Lancet ii: 1109•`1111, 1983
4) Comtois R, Pouliot 3, Vinet B, Gervais A,
Lemieux C: Higher pentamidine levels in AIDS
patiants with hypoglycemia and azotemia
dur-ing treatment of Pneumocystis carinii
pneu-monia. Am. Rev. Respir. Dis. 146:740•`744,
1992
5) Pretet S. et al: Long-team results of monthly
inhaled pentamidine as primary prophylaxis of
Pneumocystis carinii pneunonia in HIV-infected
patients. Am. J. Med. 94:35-39, 1993
6) Elwood L J, Dobrzanski D, Feuerstein I M,
Solomon D:Pneumoneystis carinii in pleural
fluid. Inter. Acad. Cytol. Acta Cyol., 761∼
764, 1991
7) Mathews W C, Bozzette S A, Harrity S,
Meurer W, Viesca T: Pneumocystis carinii
peritonitis. Arch. Intern. Med., 867•`869, 1992
8) Fishman 3 A, Queener S F, Roth R S.
Bartlett M S: Activity of topoisomerase inhibitors
against Pneumoncystis carinii in vitro and in
an inoculated mouse model. Antimicrob. Agents
Chemother. vol. 37:1543•`4546, 1993
9) Queener S F, Fujioka H, Nishiyama Y,
Furukawa H, Bartlett M S, Smith J W: In
vi-tro activities of acridone alkaloids against
Pneumocystis carinii. Antimicrob. Agents
Chemo-ther. 35:377•`379, 1991
10) Qeener S F, Bartlett Ms, Rchrdson J D,
Dur-kin M M, Jay M A, Smith J W: Activity of
clindamycin with primaquine against
Pneumocystis carinii in vitro and in vivo.
Antmicrob. Agents Chemother. 32:807•`813,
1988
of Pneumocystis carinii pneumonla in AIDS.
Eur. J. Clin. Microbiol, Infect. Dis. 10: 210∼
213, 1991
12) 仲 本 敦, 橋 川 桂 三, 伊 志 嶺 朝 彦, 稲 留 潤, 草
野 展 周, 普 久 原 浩, 斎 藤 厚: Pneumocystis carinii
肺 炎 モ デ ル の 作 成 とInterferon-γ に よ る 治 療 実 験 。
感 染 症 誌67: 971∼977, 1993
13) Ven A J A M, Koopmane P P. Vree T B,
Meer J W M: Adverse reaction to
co-trimoxa-sole in HIV infection. Lancet 338: 495•`496,
1991
14) 松 本 慶 蔵: リ ン 酸 ク リ ン ダ マ イ シ ン. 現 代 医 療19:
761∼764, 1987
15) Gemmell C G, Peterson P K, Schmeling D,
Kim Y, Mathews J, Wannamaker L, Quie P
G: Potentiation of opsonization and phgocytosis
of Streptococcus pyogenes following growth in
the prsence of clindamycin. J. Clin. Invest.
67: 1249•`1256, 1981
16) Faden H S; Effect of antibiotics on neutrophil
function. Clin. Immun. News. vol. 5: 161∼
164, 1984
17) Jacobs R F, Wilson C IlActivity of antibiotic
in chronic granulomatous disease leukocytes.
Ped Res. 17:916•`919, 1983
18) Doran J E, Rissing J P: Influence of
clindamy-cin on fibronectin-staphylococcal interaction.
Antmicrob. Agents Chemother. 12 (Suppl. C);
75•`43, 1983
19) Laursen A L, Obel N, Rungby J, Anderson P
L: Phagocytosis and stimulation of the respiratory
burst in neutrophils by Nemo:myths carinii J.
Infect. Die. 168: 1446•`1471, 1993
20) Pottratz S T. Martin II W J: Role of
fibronectin in Pneinnocystis carinii attachment to cultured lung cells. J. Clin. Invest. 85: 351
∼356, 1990
