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氏 名（生 年 月 臼） 本 籍 学 位 の 種 類 学 位 授 与 の 番 号 学 位 授 与 の 日 付 学 位 授 与 の 要 件 学 位 論 文 題 目 主 論 文 公 表 誌 論 文 審 査 委 員 シ ン タ ェ マ サ キ 新 谷 正 樹 博 士 （医学） 甲 策 循３ 号 平 成 ２１ 年 ３ 月 獅 臼 学 位 規 則 第 硲 条 第 五 項 該 当 （医 学 研 究 科 専 攻， 博 士 課 程 修 了 者） 瓜 鵬 珊 蘂⑪醜 鍛 鑓 鰍 破 誠量⑪泌 ⑬遼 ｓ班 汲 Ｄ濠 鎚ｓ⑬磁 敏 劔 嚇 搬 拶劔 鰍⑪ 鯛 野 雛 捷 赫 釦 蚊 鰐 琢捷 醗 誠 ⑬ 蘂 （ｓ班汲 醜 ナ ン セ ン ス 変 翼 は 縛 発 牲 蹄 動 脈 性 蹄 商 臨 厘 症 偉 関 遵 す る） Ｊｏ雌 鯛１甜 Ｍｅ 砒 証 Ｇｅ鵬 旋ｓ 投 稿 申 （主 査） 教 授 岡 野 尭 夫 （副 査） 教 授 萩 原 誠 久， 小 田 秀 明 論 文 肉 容 ⑳ 要 旨 〔冒 的〕 持 発 性 蹄 動 脈 性 肺 高 血 圧 症 （卿 腕ｏ鯛ｒｙ鼠鵡 ｒ１創ｈｙｐ８ 搬 鵬 楡 ：ＰＡＨ） は冒 蹄 小 動 脈 に閉 塞 性 病 変 を 来 し肺 動 脈 圧 が 上 昇 す る 進 行 性 疾 患 で あ る．歩 な く と も ６％ の 症 例 で 家 族 性 発 症 が 認 め ら れ て い る が宝浸 透 率 は 五〇～蟹⑪％ と 低 い． ＰＡＨ の 疾 患 遺 伝 子 と して はｂｏ鵬 ㎜鮒 曲 ㎎ 鋤 純ｃ 興破 ぬ 蹴 鞭ｔｏｒ定ｙｐｅ亙Ｉ（葛ＭＰ醜）遺 伝 子 が 同 定 さ れて お り ， 現 在 ま で に 重 醐 １晦１Ｐ ＡＨ （ＦＰＡ Ｈ） の 約 ７⑪ ％、 ｉ 碗 鯛 曲ｉｃ ＰＡ Ｈ （亙ＰＡ Ｈ） の Ｈ ～ 郷 ％ に 彊 Ｍ Ｐ 賊 遺 伝 子 変 異 が 認 め ら れ て い る． ま たヨ 雄１曲 醐 鞭 倣一雌ｅｋ１胴 鑓亙 （Ａ 豚１） 遺 伝 子 の 変異 が ＰＡＨ の患 者で 報 告 さ れて い る． 遭ＭＰ 醐ヨＡＬＫ亙 遺 伝 子 が 共 に ＴＧＰ弔ｓ哩 磁 狐ｉ１ｙ に 属 す る こ ＆ か ら亭 ＴＧＲ⑬／遭ＭＰ シ グ ナ ル 伝 達 に 関 係 す る 勉 の 遺 伝 子 の 変 異 が ＰＡＨ の 発 症 に 関 連 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ る． 本 研 究 で は 湿棚 照２亭班 細 変 異 を 認 め な い ＰＡ 貫 症 例 を 対 象 に 新 た な Ｐ ＡＨ 疾 患 遺 伝 子 の 検 索冒 同 定 を 行 う ζ と を 冒 的 と す る． 〔対 象 お よ び 方 法〕 握棚 照 ２亭班 細 変 異 を 認 め な い 亙ＰＡＨ ２３ 症 例 を 対 象 と し、 ＴＧＲ⑬／ＢＭＰ シ グ ナ ル 伝 達 に 関 係 す る 醐 ＤＯＧ巫Ｎ （ 酬 Ｇ）ヨ ８ 棚ム 醐， Ｓ枢 為 醜， ５ 脱 碓 醐， Ｓ 榊兇 鵬、 Ｓ 枢 泌Ｄ５亭 ５斑 派 眺 お ぷ び ８拠 ム 醐 遺 伝 子 の 解 析 を 行 っ た． 〔緒 果〕 ８棚凶 醐 ナ ン セ ン ス 変 異 Ｃ２０２Ｘ を ＩＰＡＨ五 例 （８ 歳 男 娼） に 認 め た． Ｓ 搬 醜 変 異 Ｃ蟹⑱豚 の リ ン酸 化 を ＡＬＫ五 お よ び ＡＬＫ３ の 構 成 的 活 性 化 受 容 体 （ｃｏ鵬ｔｉ 賦 統 １ｙ 鮒ｉｖ 概 ｅｃｅｐ 敏 ：Ｃ Ａ） 屯 Ｋ１苧 ＣＡ－ＡＬＫ３ を 崩 い 検 討 し た 竺 こ ろ、 ８ 脱ム 醐 ｗ 胴 ｔｙ 陣 が リ ン 酸 化 さ れ た の に 対 し亭 変 異 Ｃ２⑪ 服 は リ ン 酸 化 さ れ な か っ た． 免 疫 沈 降 法 の 検 討 で はヨ ＳＭム 醐 納１砒 ｙ醍 は リ ン 酸 化 に よ り ８棚姓 脳 と 緒 合 す る の に 対 しヨ 変 異 Ｃ易⑪２Ｘ は Ｓ批ハＤ遂 と 緒 合 しな い こ と を 認 め た。 さ ら に、 核 内 標 的 遺 伝 子 の 転 写 活 性 能 を ル シ フ ェ ラ ー ゼ ア ッ セ イ に よ り 検 討 し た と こ ろ， 変 異 Ｃ黎⑪２Ｘ で は 転 写 活 性 能 の 顕 著 な 低 下 を 認 め た． 〔考 察〕 Ｓ 搬 醐 は ＴＧＦ 叔 昼ＭＰ シ グ ナ ル 伝 達 経 路 の 揚Ｍ 照 ２ や 班 Ｋ１ の 下 流 に お い て Ｓ棚 ム 脱 ／５ と 共 に シ グ ナ ル 伝 達 分 子 と し て 機 能 し て い る． 搬 Ａ 醐 変異 ｃ霧０２ｘ は， ＴＧ 郎／思Ｍ 凹 型 受容 体 で あ る 班 細 およ び 斑 Ｋ３ に よ りリ ン 酸 化 さ れ ず、８班兇 脳 と の 結 合 能 も 欠 失 し て い る こ あ か ら亭ＴＧ恥障旭 ＭＰ シ グ ナ ル の 核 内 へ の 伝 達 異 常 を 引 養 起 こ す あ 考 完 ら れ る． 〔緒 論〕 醍 Ａ 則 例 に ８棚λ 醐 遺 伝 子 ナ ン セ ン ス 変 異 Ｃ易⑪２Ｘ を 同 定 し た．Ｓ泌ＡＤ８ 遺 伝 子異 常 は ＰＡＨ およ び他 の 疾 患 で 報 告 さ れ て い な い 新 し い 知 昆 で盲 ＰＡＨ の 発症 機 序 の 解 明 に重 要 な 手 が かり にな る と 考 完 ら れる。 一２８０≒循 論 文 審 査 ⑳ 要 旨 特 発 牲 肺 動 脈 性 肺 高 塩 圧 症 は、 肺 動 脈 圧 が 上 昇 し 右 心 不 全 に 至 る 予 後 不 良 の 原 因 不 明 の 疾 患 で号 国 の 難 病 指 定 を 受 け て い る． 約 ６％ の 症 例 で 家 族 性 発 生 が 認 め ら れ て い る が， 浸 透 率 は 五〇～２⑪％ と 低 い． 本 研 究 は， 本 淀 の 既 節 の 疾 患 遺 伝 子 湿姐 駅 ２壬班 細 の 変異 を 認 め な い ２３症 例 を 対 象 に， 疾 患 侯 補 遺 伝 子 と して 選 択 し た 駅 Ｄ０ 砒 卿 （ 駅 Ｇ） 、Ｓ 班 泌 醐、 ８班 ム Ｄ２，Ｓ概み Ｄ３亭８Ｍ ム 脳ヨ ８雌胤 肪， ８ 肌 棚 ６宝 脳 λ 醐 を 解 析 し言 １ 例 に ８棚 兇 醐 ナ ン セ ン ス 変 異 ｃ２０ 服 を 同 定 し た．機 能 解 析 によ り 本 変 異 が ＴＧ 邸／葛ＭＰＩ型 受 容 体 に よ りリ ン酸 化 さ れ ず蓼 蜘 細 ４ あも 結 合 し な い こ と を 認 めヨ 本 変 異 が ＴＧＦ一⑬／ＢＭＰ シ グナ ル 伝 達 にお い て 機 能 低下 型 の 異 常 を引 き起 こ す こ と を 明 ら か に し た．ｓ朋ム 醐 遺伝 子 異 常 は 本 症お よ び惚 の 疾 患 で 報告 さ れ て い な い新 しい 知 昆 で冒 本 症 の発 症 機 序 の 解 明 に つ な が る 重 要 な 手 が か り を 示 し た． こ の 点 は 医学 博 士 に 適 しい も の と 評 樋 さ れ た．
