McCune-Albright 症候群の病態と遺伝子異常
大 山 建 司，中 込 美 子
1） 山梨医科大学臨床看護学講座，1）小児科学講座 抄 録： McCune-Albright 症候群は個体発生初期に生じた Gαs 遺伝子の優性体細胞突然変異が原 因と考えられている。広範な臓器に異常を来たし，多彩な症状を呈する疾患で，有効な治療法が確 立していない。本疾患の遺伝子異常と臨床症状に関する最近の知見に自験例の検討結果を加えて， 概略を述べた。キーワード McCune-Albright 症候群，G-蛋白，線維性骨異形成，性早熟，somatic mutation
1．はじめに McCune-Albright 症候群（MAS）は 1937 年， McCune1）と Albright2）によって別々に，多骨 性線維性骨異形成，カフェオレ斑，内分泌腺機 能亢進を三主徴とする症候群として報告され た。臨床症状は多彩で，内分泌機能亢進として は，性早熟症，先端肥大症，巨人症，高プロラ クチン血症，甲状腺機能亢進症，クッシング症 候群，非内分泌組織の異常としては粘液腫，骨 肉腫，低リン血症性クル病（osteomalasia）， 心機能異常，慢性肝炎，消化管ポリープ等が報 告されている3,4）。小児科領域においては，性 早熟を主訴に来院することが多く，従来思春期 を過ぎれば病状は安定すると考えられていた。 最近，本疾患の原因が GNAS1 gene の点変異 であることが明らかとなり，多くの臓器での多 彩な症状がこの変異と関連していることが示唆 されるようになり，病態および治療管理が見直 されてきている。 2．遺伝子異常 ヒ ト Gαs subunit は chromosome 20q13.1-13.2 に存在する GNAS 1 gene によってコードさ れており5），G 蛋白共役受容体の細胞内情報伝 達に重要な役割を果たしている。1987 年，Val-lar らは成長ホルモン（GH）産生下垂体腫瘍で GH 放出ホルモン非依存性にアデニル酸シクラ ーゼが活性化されていることを報告し6），次い で 1989 年，Landis ら7,8）は GH 産生下垂体腫瘍 で GNAS1 gene の変異（Arg201または Gln227の 変異）を報告した。この変異は GNAS1 gene の gsp と呼ばれる癌遺伝子への変換を意味してい る。GH 産生下垂体腫瘍の 8 − 43 ％でこの変 異が起こっていることが明らかとなった。以上 の結果から，Gαs subunit の自律的活性化が原 因となる疾患単位の存在が明らかとなった。
MAS における GNAS 1 の点変異は，Wein-stein ら9），Schwindinger ら10）によって報告さ れ，MAS 患者の内分泌組織，皮膚，骨の障害 部位で変異が認められている。MAS 患者で現 在報告されている点変異は Arg201→ His または Cys である。Arg201はコレラ毒素による ADP リ ボシル化をうける部位であり，この部位の変異 は Gαs が本来保持している GTPase 活性を消失
〒 409-3898 山梨県中巨摩郡玉穂町下河東 1110 受付： 1999 年 4 月 14 日
させ，リガンド非依存性にアデニル酸シクラー ゼを持続的に活性化させ11），細胞内 cAMP を 増加させる。 図 1 に示すように，MAS では広範な組織に， 様々な発現の程度で，変異が確認されており9）， 個体発生初期に生じた Gαs 遺伝子の somatic 図 1 MAS 患者各臓器における変異の解析 （文献 9，Weinstein LS5, 1991 より引用）
mutation（優性体細胞突然変異）が疾患原因と 考えられている。
MAS とは逆に GNAS 1 gene の変異が Gαs 蛋 白の機能低下，消失を来す疾患として Albright hereditary osteodystrophy（AHO）がある。AHO は GNAS1 gene の germline mutation で，常染 色体優性遺伝である。 3．臨床症状 Ringel らは 1926 年から 1995 年までの文献検 索で 158 例の MAS の報告をまとめている4）。 その結果明らかとなった臨床症状と性差を表 1 に示す。線維性骨異形成は 98 ％，カフェオレ 斑は 85 ％，性早熟は 52 ％で認められた。全体 の男女比は 1 対 2 で女性に多く，特に性早熟症 と甲状腺機能亢進症は圧倒的に女性に多い点は 興味深い。 1）多骨性線維性骨異形成 10 歳までに骨変化は明らかとなり，大腿骨， 恥骨に好発する。変化は進行性で，変形，骨折 を起こすこともある。女児の性早熟症で，本症 を疑った場合は骨シンチにより骨変化の有無を 確認する必要がある。骨の組織所見は良性であ るが，成人女性で骨肉腫の合併が報告されてい る12）。 2）カフェオレ斑 カフェオレ斑は辺縁が不規則で大部分が片側 に片寄っており，殿部，腰仙部に多い。正中を 越えることは稀で，形は外胚葉の移動線に一致 して，胸部では S 型，背部では V 型，四肢では 線型を呈する13）。この皮膚所見は somatic mu-tation を支持していると考えられる。 3）性早熟症 性早熟症はゴナドトロピン非依存性で，圧倒 的に女児に多い。2 歳以前に性器出血で発症す る こ と が 多 く ， 腹 部 エ コ ー 上 卵 巣 嚢 腫 を 認 め14），反復して出現することもある。血清エ ストラジオール値は高値で，LH 分泌は抑制さ れている15,16）。成人では時に不規則月経となる が，妊娠可能である。性早熟に対してはアロマ ターゼ阻害剤による治療が短期的には有効であ るが，長期効果は期待できない。中枢性性早熟 症を合併している場合は LH-RH アナログがあ る程度有効である17,18）。 男児では，HCG 産生腫瘍，先天性副腎過形 成，家族性男性性早熟症等との鑑別が重要であ る。精巣組織は性成熟度に一致した思春期男児 表 1．MAS 158 報告例の臨床所見（文献 4，Ringel MD ら，1996 より引用）
Manifestation Patients Male Female Age at Diagnosis Comments （n ＝ 158）（n ＝ 53）（n ＝ 105） （yr）（Range）
Fibrous dysplasia 154 51 103 7.7（0–52） Polyostotic more common than monostotic Café au lait lesions 135 49 86 7.7（0–52） Variable size and number of lesions,
irregu-lar borber (“coast of Maine”) Precocious puberty 82 8 74 4.9（0.3–9） Common initial manifestation Acromegaly/gigantism 42 20 22 14.8（0.2–42） 17/26 with adenoma on MRI/CT Hyperprolactinemia 23 9 14 16.0（0.2–42） 23/42 of acromegalics with ↑ PRL Hyperthyroidism 30 7 23 14.4（0.5–37） Euthyroid goiter is common Hypercortisolism 9 4 5 4.4（0.2–17） All primary adrenal Myxomas 8 3 5 34 （17–50） Extremity myxomas
Osteosarcoma 3 1 2 36 （34–37） At sites of fibrous dysplasia, not related to prior radiation therapy
Rickets/osteomalacia 4 1 3 27.3（8–52） Responsive to phosphorous plus calcitriol Cardiac abnormalities 17 8 9 （0.1–66） Arrhythmias and CHF reported
Hepatic abnormalities 16 6 10 1.9（0.3–4） Neonatal icterus is most common
Abbreviations: MRI ＝ magnetic resonance imaging; CT ＝ computed tomography; PRL ＝ prolactin; CHF ＝ con-gestive heart failure.
とほぼ一致しているが，精細管の発育に比べて， Leydig 細胞が未熟である19）。睾丸生検を行っ た 5 例の Gαs 遺伝子は全て Arg201に変異を認め ている。 4）その他の内分泌異常 GH 過剰産生による先端肥大，巨人症は性早 熟に次いで多く，その約半数はプロラクチン過 剰分泌を合併している20–22）。他の原因による GH 産生腫瘍と臨床的には区別がつかない。 甲状腺機能亢進症は原発性で，程度は様々で あり，甲状腺腫は必ずしも認められず，TSH は低値―正常範囲にある22–26）。甲状腺各種抗体 は陰性である。 副腎の結節性過形成，腺腫によるクッシング 症候群は幼児期に発症する22,27–30）。他の原因に よるクッシング症候群と臨床的には区別がつか ない。 5）低リン血症 MAS では低リン血症を呈することが多く， 低リン血症性クル病，osteomalacia を合併する ことがある。低リン血症の原因は明らかでなく， 腎原性サイクリック AMP（cAMP）の増加によ るリン再吸収の低下，腸管からのリン吸収障害， リン代謝に関連する因子の存在などが仮説とし て挙げられている31,32）。 6）その他 MAS の臨床症状と重症度の多様性は変異が embryogenesis のどの時期に発生したかによる と考えられる。C-AMP の作用は細胞によって 異なり，細胞成長に対して促進的にも抑制的に も働く。このことが変異の発現部位，発現量に よる症状の多様性と深く関連していると推測さ れる。Shenker らは肝炎，髄外造血，消化管ポ リープ，胸腺過形成，急性膵炎，神経発達障害 を合併し突然死した MAS の重症例を報告して いる22）。 4．自験例 19 歳女性 3 歳 8 ヵ月で性早熟症を主訴に来院し，右側 優位な多骨性線維性骨異形成，右背部に不定形 の大きなカフェオレ斑を認めたことから MAS と診断した。10 歳 9 ヵ月まで cyproterone ac-etate 投与を受け，11 歳で初経発来し，以後順 調な月経周期を認めていた。12 歳頃から時々 四肢の痛みを訴えていたが，自然軽快していた。 18 歳 10 ヵ月時，自転車で転倒し，骨病変の存 在した右大腿骨頚部の病的骨折を起こし，観血 的整復術を施行した。手術時，病巣掻破後に腸 骨の健常部より骨移植を行った。骨折時，明ら かな低リン血症と活性型ビタミン D の低値を 認めた。片手杖歩行可能となった術後 6 ヵ月と 通常歩行可能となった術後 11 ヵ月でも，骨吸 収を示す ICTP（Ⅰ型コラーゲン C 端テロペプ チドーヘリックス断端）と尿中 Ntx（N 端テロ ペプチドーヘリックス断端）が高値であり，血 清アルカリフォスファターゼ値とオステオカル シン値の上昇を伴っていた。繰り返し測定した 血清リン値は 13 歳以降は正常下限以下であっ た。MAS の骨病変では IL-6 を介した破骨細胞 数の増加があると報告されており33），この症 例の骨代謝マーカーの変動は骨代謝回転が加速 された結果と考えられる。本症例では腎原性 cAMP は正常であり，血清リン値の低下は腎尿 細管の PTH 作用増強によるものではないと推 測される。 骨病変は右側優位で，MAS では臨床的に骨 病変，色素沈着が片側に片寄ることが知られて いる。本症例の骨折前の骨シンチでは骨病変は 右側優位であり，DEXA 法による四肢の骨密度 は 8 ％の左右差を認めた。骨密度の左右差も右 側に片寄った線維性骨異形成を反映していると 考えられる。 骨折部位を掻破した骨組織から Robey ら34） の方法に準じて培養細胞系を作成した。同時に 腸骨健常部位からも同様の方法で培養細胞系を 作成した。 骨組織および培養細胞から調整した DNA の シ ー ク エ ン ス 結 果 は ， Gαs 遺 伝 子 exon 8 の Arg201→ Cys の点変異を示した。 培養細胞の cAMP 産生能を検討した結果を図 2 に示す。変異細胞は前の cAMP 濃度が正常細
胞に比べて有意に高値であり，30 分 incubate でさらに著明に増加した。正常細胞では PTH 添加後に cAMP 濃度が増加したが，変異細胞で は PTH 添加によるさらなる cAMP 濃度の増加 は見られなかった。 Gs 蛋白はリガンド結合により GTP と結合 し，アデニル酸シクラーゼを活性化して cAMP を産生する。同時に Gαs は GTPase 活性により GTP を GDP に水解して，Gs 蛋白のアデニル酸 シクラーゼの活性化作用を停止する。本症例で 見られた Gαs 変異は GTPase 活性を消失させる ため，アデニル酸シクラーゼの活性化が持続し， 結果として cAMP-protein kinase A 系の持続的 な 活 性 化 を 生 ず る 。 培 養 変 異 細 胞 に お け る cAMP の増加は，骨組織における cAMP の過剰 産生が骨異形成に関与していることを示してい ると考えられる。 5．多骨性線維性骨異形成に対する治療 骨異形成を発症する機序に関しては明らかに にされていないが，骨病変部由来の変異細胞は 骨芽細胞系の細胞であることがほぼ確認されて いる。また病変部の組織検査で破骨細胞の増殖 が認められている。骨病変の進行は一般的には 緩徐で，臨床的に問題とならない症例もあるが， 進行性で骨折等様々な障害を来す場合もある。 病変部での骨代謝回転の促進に対して，骨吸収 を抑制する治療が試みられている。骨粗鬆症の 治療薬として開発されたビスホスホネートはハ イドロキシアパタイトに強い親和性を有し，長 期間組織内に存在して直接的，間接的に破骨細 胞機能を抑制して，骨吸収抑制作用を示すとさ れている。MAS の骨病変に対する本剤の有効 性は明らかでないが，作用時間が長いことから， 試みられてよい治療薬と考えている。しかし， 線維性骨異形成は骨形成過程における異常も伴 っていると推測され，骨吸収の抑制が新たな異 図 2 培養細胞の無刺激，PTH 刺激による cAMP 産生能
常を引き起こす可能性もあり，注意深い観察が 必要である。 謝 辞 自験例の骨組織の検討に際し，骨移植時に組 織の採取をして頂きました本学整形外科助教授 浜田良機先生に深く感謝いたします。 文 献
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