2014 年 3 月作成 －医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読みください。－
新医薬品の「使用上の注意」の解説
HIV インテグラーゼ阻害剤 劇薬 処方せん医薬品（注意－医師等の処方せんにより使用すること）【禁 忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
テビケイ 錠（以下、本剤）は、新規のHIVインテグラーゼ阻害剤であり、ウイルスゲノム が宿主細胞のデオキシリボ核酸（DNA）に組み込まれる過程に関与するHIVインテグラーゼ を阻害することにより、HIVウイルスの複製を防ぎます。 本剤は、既存の薬剤と耐性プロファイルが異なり、ブースターを必要とすることなく1日1 回1錠の投与が可能です。加えて、錠剤のサイズが小さく服用が容易であること、食事の有無 にかかわらず服用できることから、服薬アドヒアランスの向上が期待できます。 非臨床及び臨床試験の結果から、本剤はHIVインテグラーゼ阻害剤に特有の優れたウイル ス学的効果と忍容性に加えて、薬剤耐性が生じにくいことが確認されています。さらに、他 のHIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を示す大部分のHIV分離株に対しても効果を発揮するこ とから、抗HIV薬による治療経験や、様々なクラスの抗HIV薬に対する耐性の有無にかかわ らず、多くの患者の治療において重要な選択肢となります。 本剤は、塩野義製薬株式会社とヴィーブヘルスケア株式会社により共同で開発されました。 米国、欧州及びカナダにおいては、2012年12月に承認申請が行われ、米国では2013年8月に TIVICAYⓇとして、欧州では2014年1月にTivicayⓇとして販売承認されました。2013年10月30 日に改訂された米国保健福祉省発行の抗HIV療法ガイドラインでは、推奨されるHIVインテ グラーゼ阻害剤として本剤が記載されており1）、2014年1月現在、世界各国にて承認申請が行 われています。 国内においては、2013年9月に希少疾病医薬品指定申請を受け、非臨床試験及び海外の臨床 試験成績に基づき承認申請を行い、2014年3月に製造販売承認されました。 本冊子では、本剤の使用に際しての注意事項等を製品添付文書の｢使用上の注意｣の項に応 じて解説致しました。本解説書が本剤の適正使用の一助となれば幸甚です。 引用文献
1) Health and Human Services (HHS) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, Recommendation on Integrase Inhibitor Use in Antiretroviral Treatment-Naive HIV-Infected Individuals, October 30, 2013, available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/upload/AdultARV_INSTIRecommendations.pdf
効能・効果／用法・用量･･････････････････････････････････････････････････････････1 禁忌････････････････････････････････････････････････････････････････････････････2 効能・効果に関連する使用上の注意････････････････････････････････････････････････4 用法・用量に関連する使用上の注意････････････････････････････････････････････････6 使用上の注意 1. 慎重投与･･･････････････････････････････････････････････････････････････････8 2. 重要な基本的注意･･･････････････････････････････････････････････････････････10 3. 相互作用･･･････････････････････････････････････････････････････････････････18 4. 副作用･････････････････････････････････････････････････････････････････････28 5. 高齢者への投与･････････････････････････････････････････････････････････････36 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与･･･････････････････････････････････････････････38 7. 小児等への投与･････････････････････････････････････････････････････････････40 8. 過量投与･･･････････････････････････････････････････････････････････････････42
1
【効能・効果】
HIV感染症【用法・用量】
通常、成人には以下の用法・用量で経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与 できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV 薬と併用すること。 1. 未治療患者、インテグラーゼ阻害薬以外の抗 HIV 薬による治療経験のある患者 ドルテグラビルとして50mg を 1 日 1 回経口投与する。 2. インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有する患者 ドルテグラビルとして50mg を 1 日 2 回経口投与する。 なお、12 歳以上及び体重 40 kg 以上の未治療、インテグラーゼ阻害薬以外の抗 HIV 薬によ る治療経験がある小児患者には、ドルテグラビルとして50 mg を 1 日 1 回経口投与できる。3 ⇒禁忌 医薬品全般に対する一般的な注意事項です。 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者では、本剤の投与により、更に重篤な過敏 症を起こすおそれがあります。本剤の投与に際しては問診等を行い、本剤の成分に対して過 敏症の既往歴のある場合には、本剤を投与しないでください。 本剤には、有効成分及び添加物として次の成分が含まれています。 成分・含量 1 錠中にドルテグラビルナトリウム 52.6 mg（ドルテグラビルとして 50 mg）含有する。 添加物 D-マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナト リウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分け ん化物）、酸化チタン、マクロゴール、タルク、黄色酸化鉄 （本剤の添付文書【組成・性状】の項から抜粋）
4
5
⇒効能・効果に関連する使用上の注意
HIV は変異しやすいウイルスで、抗 HIV 薬の存在下では抗 HIV 薬が効果を示さないウイ ルス（薬剤耐性HIV）に変異することがあります。耐性変異は薬剤の効果に関連するので、 抗HIV 薬による治療を開始するにあたって、患者が薬剤耐性 HIV に感染していた場合には、 十分な治療効果は期待できず治療失敗につながる可能性があります。海外で実施された本剤 の臨床試験においても、HIV インテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異が認められた症例があ りました。以下に当該臨床試験の概要を示します。 SAILING（ING111762）試験 本試験は、抗 HIV 薬による治療経験があり、かつ HIV インテグラーゼ阻害剤の投与経験 のない成人HIV 感染症患者を対象に実施しました。本剤が投与された患者の 1%（354 例中 4 例）でHIV インテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異が認められました。 VIKING-3（ING112574）試験 本試験は、HIV インテグラーゼ阻害剤に耐性を有する成人 HIV 感染症患者を対象に実施し ました。試験開始時から投与後24 週までの血漿中 HIV RNA 変化量は、試験開始時に患者が 有していたHIV インテグラーゼ耐性変異の種類及び数に関連しており、特に一次変異である Q148H/K/R に二つ以上の二次変異が加わると、著しく効果が低下することが報告されました。 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型 解析あるいは表現型解析）を参考にしてください。
7 ⇒用法・用量に関連する使用上の注意 HIV 感染症は進行性の疾患であり、急性感染期、無症候期、症候期のどの病期においても HIV は活発に増殖し、CD4 リンパ球を含めた免疫系の破壊に伴う様々な合併症が発現します。 そのため HIV 感染症の治療を開始する際は、治療の開始時期や投与する抗 HIV 薬につい て適切に判断し決定する必要があります。また、本剤の使用中には、「3．相互作用」（p18 ～27）「4．副作用」（p28～35）に記載していますように、様々な相互作用及び副作用が発 現する可能性があります。 したがって、本剤による治療は、抗HIV 療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始してく ださい。
8
B 型又は C 型肝炎ウイルス感染患者［肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）の おそれがある。（「重要な基本的注意」の項参照）］
9 ⇒慎重投与 B 型又は C 型肝炎ウイルスに重複感染している患者では、本剤の投与により、トランスア ミナーゼが上昇するおそれがあります。したがって、これらの患者に対して本剤を使用する 場合には、慎重に投与してください。 詳しくは「2．重要な基本的注意」(3) p16～17 を参照してください。
10 (1) 本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明 し同意を得た後、使用すること。 1) 本剤は HIV 感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含む HIV 感染症の進 展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化に ついては、すべて担当医に報告すること。 2) 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医 に報告すること。［「相互作用」の項参照］また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服 用する場合には、事前に担当医に報告すること。 3) 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
11 ⇒重要な基本的注意 (1) 抗HIV薬において共通の一般的な注意事項として設定しました。本剤の使用に際しては、 次の事項について、患者又はそれに代わる適切な方によく説明し、同意を得た後に使用して ください。 1) 本剤の投与により、血中HIV RNA量の低下及びCD4リンパ球数の増加が認められます。し かし、本剤はHIV感染症に対する根治療法薬ではないため、HIV感染症が進行し、日和見 感染症等のエイズ関連症候群が発症する場合があります。したがって、病態の進行及び日 和見感染症の発症を早期に発見し、適切な対処ができるよう、患者の身体状況の変化に十 分に注意していただくとともに、患者に対して、身体状況の変化についてはすべて担当医 に報告するように指導してください。 2) 本剤はOCT2及びMATE1を阻害します。また、本剤との相互作用が認められている薬剤が あります。副作用の発現や治療効果の減弱を回避するために、患者に対し、服用している すべての薬剤を担当医に伝えるように指導してください。また、本剤服用中に新たに服用 する薬剤についても、事前に担当医に相談するように指導してください。 3) 海外で実施された後期第II相試験（ING112276試験）、第III相試験（ING113086試験及び ING114467試験）では、本剤投与後96週の有効性及び安全性について検討されており、後 期第III相試験（ING114915試験）でも、同様の検討がされる予定です。さらに長期の試験 が継続して行われていますが、現時点で96週を超える長期投与における有効性及び安全性 の結論は得られていないため、本剤の長期投与による影響については不明としました。
12 (1) 本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明 し同意を得た後、使用すること。 4) 本剤が、性的接触又は血液汚染等による他者への感染の危険性を低下させるかどうか は証明されていないこと。 5) 担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。［「相互作用」 の項参照］
13 ⇒重要な基本的注意 (1) 4) 本剤を含む抗HIV療法により血中HIV RNA量が検出限界以下に減少している場合であっ ても、患者体液、精液、膣液中のHIV量とは必ずしも相関しない場合があり1)、性的接触 又は血液汚染を介して患者から他者へのHIV感染の可能性があります。 したがって、本剤服用中も他者への感染の危険性がある旨を、患者又はそれに代わる適切 な方に十分説明してください。 5) 本剤は併用薬剤の種類により推奨用量が異なる場合があることから、本剤を医師の指示ど おりに服用しなかった場合、薬剤耐性発現のリスクが上昇する可能性があります。また、 薬剤耐性発現後には治療の選択肢が制限されます。本剤の投与に先立ち、患者に対して担 当医の指示なしに用量の変更や服用の中止をしないように指導してください。 引用文献
1) Kovacs A, et al. Determinants of HIV-1 shedding in the genital tract of women. Lancet 2001; 358(9293): 1593-1601.
14 (2) 本剤を含む抗 HIV 薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告 されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症 （マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシス チス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復 に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ 膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治 療を考慮すること。
15 ⇒重要な基本的注意 (2) 抗HIV薬において共通の一般的な注意事項として設定しました。 抗HIV治療ガイドライン1)（平成24年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班 2013年3月改訂）によると、免疫不全の あるHIV感染者に対して有効な抗HIV治療を開始後、数ヵ月以内に日和見感染症等の疾患が 発症、再発、再増悪した場合を免疫再構築炎症反応症候群（Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome：IRIS）と呼んでいます。海外で実施された系統的レビュー及びメタ解析の結果か ら、IRISの発症頻度は、抗HIV治療例全体の16.1%（3～39%）と報告されています2)。国内で は、IRISの疾患として、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、サイトメガロウイルス感染症、ニュ ーモシスチス肺炎、結核症、及びカポジ肉腫等が発症する頻度が高いとされています。しか しながら、エビデンスに基づくIRISを回避するための方法や発症時の対処方法は未だ確立し ていません。したがって、抗HIV治療開始前に日和見合併症の有無を評価し、日和見疾患を 合併しているHIV感染症患者に対して抗HIV治療を開始する場合には、IRISの発症に常に注意 する必要があります。 また、抗HIV治療による免疫機能の回復に伴い、甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・ バレー症候群、ブドウ膜炎等の自己免疫疾患が発現するとの報告があることから、これらの 自己免疫疾患の発現についても注意する必要があります。 引用文献 1) 平成 24 年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV 感染症及びその合 併症の課題を克服する研究班．抗HIV 治療ガイドライン，2013 年 3 月
2) Müller M, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010; 10: 251-261.
16
(3) B 型及び C 型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現 頻度が非重複感染患者より高かったことから、これらの患者に投与する場合には、定期 的な肝機能検査を行う等観察を十分に行うこと。
17 ⇒重要な基本的注意 (3) 海外臨床試験に組み入れられた HBV 又は HCV 重複感染患者におけるトランスアミナ ーゼ上昇（グレード 3 以上の ALT 又は AST 上昇）の発現は下表の通りでした。 これらの患者に対して本剤による治療を開始する場合には、定期的な肝機能検査を実施し、 身体状況等を十分に観察してください。また、免疫再構築炎症反応症候群（IRIS）又は肝炎 治療の中止によるB 型肝炎の再燃に伴ってトランスアミナーゼの上昇が発現した症例が認め られたことから、B 型及び C 型肝炎ウイルスを重複感染している患者に対しては、B 型又は C 型肝炎の治療を開始することや、治療を継続することが推奨されます。 HBV 又は HCV 重複感染患者におけるトランスアミナーゼ上昇 （グレード 3 以上の ALT 又は AST 上昇）の発現症例数 未治療患者 既治療患者* DTG
（n=90） （n=43） RAL EFV/TDF/FTC (n=30） （DTG n=49） （n=64） RAL ALT 5（5.6％） 2（4.7％） 0（0％） 6（12.2％） 2（3.1％） AST 3（3.3％） 1（2.3％） 2（6.7％） 6（12.2％） 1（1.6％） ＊抗HIV 薬による治療経験があり、かつ HIV インテグラーゼ阻害剤の投与経験のない患者 DTG：ドルテグラビル RAL：ラルテグラビル EFV/ TDF/ FTC：エファビレンツ/テノホビル/エムトリシタビン
18
本剤は主にUGT1A1 の基質であり、CYP3A4 でもわずかに代謝される。また、本剤は有機カ チオントランスポーター2（OCT2）及び Multidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害す る。［「使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照］ 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 ピルシカイニド ピルシカイニドの血漿中濃度を増加させる 可能性がある。併用により、ピルシカイニ ドで重大な副作用として報告されている心 室頻拍、洞停止及び心室細動等の発現及び 重篤化があらわれるおそれがあるので、併 用中は注意深く観察すること。 本剤のOCT2 及び MATE1 の阻害作用により、ピルシ カイニドの排出が阻害さ れる可能性がある。
19
⇒相互作用（併用注意）
本剤は有機カチオントランスポーター2（OCT2）及び Multidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1） を阻害するため、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性があります。本剤の米国添付文書 において、ピルシカイニドと同様の排泄経路を持つ dofetilide （国内未承認）は、併用禁忌 となっています。また、本剤と同様のトランスポーター阻害作用をもつセチリジンとピルシ カイニドの相互作用による重篤な副作用発現が報告されています1)ので、併用中は注意深く観 察して下さい。 引用文献
１）Tsuruoka S et al. Severe arrhythmia as a result of the interaction of cetirizine and pilsicainide in a patient with renal insufficiency : First case presentation showing competition for excretion via renal multidrug resistance protein 1 and organic cation transporter 2. Clin Pharmacol Ther. 2006 ; 79 : 389-96
20 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 エトラビリン 本剤の血漿中濃度を Cmax で 52%、Cτで 88%低下させたとの報告がある。本剤と併用 する場合には、アタザナビル/リトナビル、 ダルナビル/リトナビル、ロピナビル/リトナ ビルのいずれかを併用投与すること。 これらの薬剤が CYP3A4 及び UGT1A1 を誘導する ことにより、本剤の代謝が 促進される。 エファビレンツ 本剤の血漿中濃度を Cmax で 39%、Cτで 75%低下させたとの報告がある。未治療患者 及び HIV インテグラーゼ阻害薬以外の抗 HIV 薬による治療経験のある患者では、本 剤50 mg を 1 日 2 回に増量すること。なお、 HIV インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を 有する患者では、本剤と併用しないこと。 ネビラピン 本剤の血漿中濃度を低下させる可能性があ る。未治療患者及びインテグラーゼ阻害薬 以外の抗HIV 薬による治療経験のある患者 では、本剤50 mg を 1 日 2 回に増量するこ と。なお、HIV インテグラーゼ阻害薬に対 する耐性を有する患者では、本剤と併用し ないこと。
21 これらの薬剤は肝代謝酵素であるチトクロームP450（CYP）3A4及びUDP-グルクロン酸転 移酵素（UGT）1A1を誘導するため、本剤と併用した場合、本剤の代謝が促進されて血漿中 濃度が低下することが報告されています（「薬物動態」の項参照）。これらの薬剤と併用す る場合には、注意して投与していただく必要があります。 本剤とエトラビリンを併用する場合には、アタザナビル／リトナビル、ダルナビル／リト ナビル、ロピナビル／リトナビルのいずれかの薬剤を併用してください。また、本剤とエフ ァビレンツ又はネビラピンを併用する場合には、抗HIV薬による治療経験のない患者及び抗 HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験のない患者に対し ては、本剤50 mgを1日2回に増量してください。HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患 者に対しては、CYP3A4及びUGT1A1を誘導する薬剤を含まない組み合わせを検討してくださ い。 なお、本剤とネビラピンを併用した薬物動態に関する臨床試験成績は得られていません。 【薬物動態】10. 相互作用より抜粋 表-7 ドルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響 併用薬剤及び用量 本剤の 用量 例 数 他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動 態パラメータの幾何平均比 (90%信頼区間)； 影響なし= 1.00 Cτ 又は C24 AUC Cmax エトラビリン 200 mg 1 日 2 回 50 mg 1 日 1 回 15 0.12 (0.09, 0.16) (0.26, 0.34) 0.29 (0.43, 0.54) 0.48 エトラビリン+ダルナビル /リトナビル 200 mg+600/100 mg 1 日 2 回 50 mg 1 日 1 回 9 0.63 (0.52, 0.76) 0.75 (0.69, 0.81) 0.88 (0.78, 1.00) エファビレンツ 600mg 1 日 1 回 50 mg 1 日 1 回 12 0.25 (0.18, 0.34) (0.35, 0.54) 0.43 (0.51, 0.73) 0.61
22 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 ホ スア ンプレ ナビ ル/リ トナビル 本剤の血漿中濃度を Cmax で 24%、Cτで 49%低下させたとの報告があるため、HIV インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有す る患者では、本剤と併用しないこと。 ホ ス ア ン プ レ ナ ビ ル が CYP3A4 及び UGT1A1 を 誘導することにより、本剤 の代謝が促進される。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 フェニトイン フェノバルビタール カルバマゼピン セ イ ヨ ウ オ ト ギ リ ソ ウ (St. John’s Wort, セント・ ジョーンズ・ワート) 含有 食品 本剤の血漿中濃度を低下させる可能性があ る。 これらの薬剤並びにセイ ヨ ウ オ ト ギ リ ソ ウ が CYP3A4 及び UGT1A1 を 誘導することにより、本剤 の代謝が促進される。
23 ⇒相互作用（併用注意） ホスアンプレナビルはCYP3A4及びUGT1A1を誘導するため、本剤と併用した場合、本剤の 代謝が促進されて血漿中濃度が低下することが報告されています（「薬物動態」の項参照）。 HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者に対しては、CYP3A4及びUGT1A1を誘導す る薬剤を含まない組み合わせを検討してください。 【薬物動態】10. 相互作用より抜粋 表-7 ドルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響 併用薬剤及び用量 本剤の 用量 例 数 他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラ メータの幾何平均比 (90%信頼区間)；影響なし= 1.00 Cτ 又は C24 AUC Cmax ホスアンプレナビル/ リトナビル 700 mg+100 mg 1 日 2 回 50 mg 1 日 1 回 12 0.51 (0.41, 0.63) (0.54, 0.78) 0.65 (0.63, 0.92) 0.76 これらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウはCYP3A4及びUGT1A1を誘導するため、本剤と 併用した場合、本剤の代謝が促進されて血漿中濃度が低下する可能性があります。本剤とこ れらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウを併用した薬物動態に関する臨床試験成績は得られ ていないため、これらの薬剤との併用は避けてください。
24 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 リファンピシン 本剤の血漿中濃度をCmax で 43%、Cτで 72%低下させたとの報告がある。未治療 患者及びインテグラーゼ阻害薬以外の抗 HIV 薬による治療経験のある患者では、 本剤50 mg を 1 日 2 回に増量すること。 なお、HIV インテグラーゼ阻害薬に対す る耐性を有する患者では、本剤と併用し ないこと。 リファンピシンがCYP3A4 及び UGT1A1 を誘導する ことにより、本剤の代謝が 促進される。
25 ⇒相互作用（併用注意） リファンピシンはCYP3A4及びUGT1A1を誘導するため、本剤と併用した場合、本剤の代謝 が促進されて血漿中濃度が低下することが報告されています（「薬物動態」の項参照）。抗 HIV薬による治療経験のない患者及び抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラー ゼ阻害剤の投与経験のない患者に対しては、本剤50 mgを1日2回に増量してください。HIVイ ンテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者に対しては、CYP3A4及びUGT1A1を誘導する薬剤を 含まない組み合わせを検討してください。 【薬物動態】10. 相互作用より抜粋 表-7 ドルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響 併用薬剤及び用量 本剤の 用量 例 数 他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動 態パラメータの幾何平均比 (90%信頼区間)； 影響なし= 1.00 Cτ 又は C24 AUC Cmax リファンピシンa 600 mg 1 日 1 回 50 mg 1 日 2 回a 11 (0.23, 0.34) 0.28 (0.38, 0.55) 0.46 (0.49, 0.65) 0.57 リファンピシンb 600 mg 1 日 1 回 50 mg 1 日 2 回b 11 (1.01, 1.48) 1.22 (1.15, 1.53) 1.33 (1.03, 1.37) 1.18 a ドルテグラビル 50 mg 1 日 2 回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル 50 mg 1 日 2 回投与との比較 b ドルテグラビル 50 mg 1 日 1 回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル 50 mg 1 日 2 回投与との比較
26 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 多 価 カ チ オ ン (Mg, Al 等) 含有製剤 本剤の血漿中濃度を Cmax で 72%、C24で 74%低下させる。本剤は多価カチオン含有 制酸剤の投与2 時間前又は 6 時間後の投与 が推奨される。 これらの多価カチオンと錯 体を形成することにより、 本剤の吸収が阻害される。 鉄剤、カルシウム含有製 剤 (サプリメント等) 本剤の血漿中濃度を Cmax で 35%、C24で 32%低下させる。食事と同時に摂取する場 合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製 剤の投与2 時間前又は 6 時間後の投与が推 奨される。 鉄、カルシウムと錯体を形 成することにより、本剤の 吸収が阻害される。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序･危険因子 メトホルミン メトホルミンの血漿中濃度を増加させる可 能性がある。特に併用療法の開始時及び終 了時は、注意深く観察すること。 本剤の OCT2 及び MATE1 の阻害作用により、メトホ ルミンの排出が阻害される 可能性がある。
27 ⇒相互作用（併用注意） 本剤はマグネシウム、アルミニウム等の多価カチオン、鉄及びカルシウムと錯体を形成す るため、本剤の吸収が阻害されて血漿中濃度が低下することが報告されています（「薬物動 態」の項参照）。本剤と多価カチオン含有製剤20 mL を併用投与した際の薬物動態パラメー タから、本剤は多価カチオン含有製剤の投与2 時間前又は 6 時間後に投与することが推奨さ れます。また、食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤の投与 2 時間前又は 6 時間後に投与することが推奨されます。 【薬物動態】10. 相互作用より抜粋 表-7 ドルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響 併用薬剤及び用量 本剤の 用量 例 数 他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動 態パラメータの幾何平均比 (90%信頼区間)； 影響なし= 1.00 Cτ 又は C24 AUC Cmax 乾燥水酸化アルミニウム ゲル/水酸化マグネシウム 20 mL 単回 50 mg 単回 16 (0.21, 0.31) 0.26 (0.22, 0.32) 0.26 (0.23, 0.33) 0.28 乾燥水酸化アルミニウム ゲル/水酸化マグネシウム 20 mL 投与後2 時間 単回 50 mg 単回 16 (0.58, 0.85) 0.70 (0.62, 0.90) 0.74 (0.69, 0.98) 0.82 総合ビタミン剤 1 錠 1 日 1 回 50 mg 単回 16 (0.56, 0.82) 0.68 (0.55, 0.81) 0.67 (0.54, 0.77) 0.65 本剤はOCT2及びMATE1の作用を阻害するため、本剤とメトホルミンを併用する場合、メト ホルミンの排出が阻害されて血漿中濃度が増加する可能性があります。本剤とメトホルミン を併用した薬物動態に関する臨床試験成績は得られておりませんが、特に併用療法の開始時 及び終了時には、患者の状態を注意深く観察してください。
28 (1) 重大な副作用注１） 薬剤性過敏症症候群（1%未満）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、 リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行 うこと。なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化するこ とがあるので注意すること。
29 ⇒副作用 (1) 重大な副作用 海外臨床試験において、本剤との因果関係が否定できない過敏症は、未治療の HIV-1 感 染患者を対象とした試験において 1 例、HIV インテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者を 対象とした試験で1 例報告されています。薬剤性過敏症症候群は稀ではあるものの、HIV 患 者は過敏症を発現しやすい状態であること、HIV 感染症 治療時には併用薬による過敏症発 現が多くなることを鑑みると、本剤における治療時にも発現増加の可能性が考えられます。 重度の発疹、発熱を伴う発疹をはじめとした、薬剤性過敏症症候群の症状や徴候が発現し た場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行ってください。投与中止が遅れた 場合には、生命を脅かす重篤な症状にいたる可能性があります。
30 ＜本剤1 日 1 回投与を検討した試験＞ 海外の臨床試験（ING111762、ING112276、ING112961、ING113086、ING114467）において、 抗HIV 薬による治療経験のない患者と治療経験がある患者を対象として、本剤 50 mg を 1 日 1 回投与した場合の副作用は 33%（1,364 例中 452 例）に認められ、主な副作用は悪心（8%）、 下痢（6%）及び頭痛（4%）であった。（承認時） ＜本剤1 日 2 回投与を検討した試験＞ 海外の臨床試験（ING112574、ING112961）において、抗 HIV 薬による治療経験があり、か つHIV インテグラーゼ阻害剤に耐性を有する患者を対象として、本剤 50 mg を 1 日 2 回投与 した場合の副作用は27%（207 例中 56 例）に認められ、主な副作用は悪心（5%）、下痢（5%） 及び頭痛（5%）であった。（承認時） (2) その他の副作用注１） 2%以上 1～2%未満 1%未満 頻度不明注 2） 免疫系 免疫再構築炎症反 応症候群 精神・ 神経系 頭痛、不眠症、め まい、異常な夢 消化器 悪心、下痢、嘔吐 上腹部痛、鼓腸 腹部不快感、腹痛 肝臓 肝炎 皮膚 発疹、そう痒 全身症状 疲労 臨床検査 ビリルビン上昇、 クレアチニン上昇 CPK 上昇 注1) 副作用の頻度については、成人HIV 感染症患者を対象とした海外臨床試験成績に基づき記載した。 注2) 海外臨床試験（ING111762、ING112276、ING112961、ING113086、ING114467）以外から報告さ れた副作用は頻度不明とした。
31 ⇒副作用 (2) その他の副作用 本剤は国内における臨床試験を実施していないため、海外臨床試験における副作用の発現 頻度に基づいて記載しました。頻度算出の根拠とした臨床試験以外で発現した事象は頻度不 明としました。以下に、海外臨床試験において発現した副作用の発現例数一覧を示しま す。 副作用とその発現状況 ＜本剤1日1回投与を検討した試験＞ 安全性評価対象例数 1364例 副作用発現例数（発現頻度） 452例（33.1%） 副作用の種類 件数（％） 胃腸障害 悪心
114 (8.4%)
下痢83 (6.1%)
嘔吐30 (2.2%)
鼓腸21 (1.5%)
上腹部痛17 (1.2%)
腹痛14 (1.0%)
消化不良12 (0.9%)
腹部不快感13 (1.0%)
腹部膨満11 (0.8%)
胃食道逆流性疾患10 (0.7%)
便秘8 (0.6%)
胃炎4 (0.3%)
口唇乾燥1 (0.1%)
口の錯感覚2 (0.1%)
便習慣変化1 (0.1%)
口唇炎1 (0.1%)
十二指腸炎1 (0.1%)
嚥下障害1 (0.1%)
排便回数増加1 (0.1%)
胃障害1 (0.1%)
胃腸障害1 (0.1%)
歯肉出血1 (0.1%)
口腔内潰瘍形成1 (0.1%)
嚥下痛1 (0.1%)
流涎過多1 (0.1%)
舌障害1 (0.1%)
副作用の種類 件数（％） 歯の障害1 (0.1%)
神経系障害 頭痛58 (4.3%)
浮動性めまい47 (3.4%)
傾眠10 (0.7%)
味覚異常6 (0.4%)
錯感覚5 (0.4%)
注意力障害4 (0.3%)
嗜眠4 (0.3%)
知覚過敏1 (0.1%)
感覚鈍麻2 (0.1%)
記憶障害2 (0.1%)
失認症1 (0.1%)
意識レベルの低下1 (0.1%)
末梢性ニューロパチー1 (0.1%)
睡眠の質低下1 (0.1%)
副鼻腔炎に伴う頭痛1 (0.1%)
睡眠時麻痺1 (0.1%)
失神1 (0.1%)
振戦1 (0.1%)
三叉神経痛1 (0.1%)
精神障害 不眠症51 (3.7%)
異常な夢36 (2.6%)
うつ病11 (0.8%)
悪夢10 (0.7%)
睡眠障害8 (0.6%)
32 リビドー減退
4 (0.3%)
激越2 (0.1%)
抑うつ気分2 (0.1%)
多幸気分2 (0.1%)
初期不眠症2 (0.1%)
錯乱状態1 (0.1%)
気分変調性障害1 (0.1%)
神経過敏1 (0.1%)
パニック発作1 (0.1%)
パニック反応1 (0.1%)
落ち着きのなさ1 (0.1%)
思考異常1 (0.1%)
皮膚及び皮下組織障害 発疹17 (1.2%)
そう痒症17 (1.2%)
脱毛症8 (0.6%)
ざ瘡3 (0.2%)
皮膚乾燥3 (0.2%)
多汗症3 (0.2%)
紅斑2 (0.1%)
後天性リポジストロフィー1 (0.1%)
寝汗2 (0.1%)
アレルギー性皮膚炎1 (0.1%)
湿疹1 (0.1%)
脂肪組織萎縮症1 (0.1%)
爪変色1 (0.1%)
手掌紅斑1 (0.1%)
光線過敏性反応1 (0.1%)
斑状丘疹状皮疹1 (0.1%)
そう痒性皮疹1 (0.1%)
瘢痕1 (0.1%)
脂漏1 (0.1%)
脂漏性皮膚炎1 (0.1%)
日光皮膚炎1 (0.1%)
蕁麻疹1 (0.1%)
一般・全身障害及び投与部位の状態 疲労39 (2.9%)
無力症14 (1.0%)
インフルエンザ様疾患3 (0.2%)
易刺激性2 (0.1%)
熱感2 (0.1%)
胸痛1 (0.1%)
酩酊感1 (0.1%)
乳頭炎1 (0.1%)
代謝及び栄養障害 食欲減退10 (0.7%)
高血糖3 (0.2%)
高脂血症3 (0.2%)
低リン酸血症2 (0.1%)
高コレステロール血症2 (0.1%)
体脂肪異常1 (0.1%)
糖尿病1 (0.1%)
高トリグリセリド血症1 (0.1%)
食欲亢進1 (0.1%)
2 型糖尿病1 (0.1%)
ビタミンD 欠乏1 (0.1%)
臨床検査 体重増加4 (0.3%)
アラニントランスフェラーゼ増 加2 (0.1%)
血中クレアチニン増加3 (0.2%)
アスパラギン酸アミノトランスフ ェラーゼ増加2 (0.1%)
血中アルカリホスファターゼ増 加1 (0.1%)
血中コレステロール増加2 (0.1%)
血中ブドウ糖増加2 (0.1%)
トランスアミナーゼ上昇2 (0.1%)
体重減少2 (0.1%)
血中ビリルビン増加1 (0.1%)
グリコヘモグロビン増加1 (0.1%)
リパーゼ増加1 (0.1%)
肝機能検査異常1 (0.1%)
筋骨格系及び結合組織障害 関節痛6 (0.4%)
筋肉痛3 (0.2%)
背部痛3 (0.2%)
筋痙縮2 (0.1%)
側腹部痛1 (0.1%)
筋炎1 (0.1%)
33 四肢痛
1 (0.1%)
足底筋膜炎1 (0.1%)
感染症及び寄生虫症 鼻咽頭炎3 (0.2%)
胃腸炎2 (0.1%)
インフルエンザ2 (0.1%)
中耳炎2 (0.1%)
扁桃炎2 (0.1%)
上気道感染1 (0.1%)
気管支炎1 (0.1%)
毛包炎1 (0.1%)
陰部ヘルペス1 (0.1%)
B 型肝炎1 (0.1%)
咽頭炎1 (0.1%)
気道感染1 (0.1%)
皮膚感染1 (0.1%)
梅毒1 (0.1%)
ウイルス感染1 (0.1%)
呼吸器、胸郭及び縦隔障害 咳嗽2 (0.1%)
鼻閉1 (0.1%)
喘息1 (0.1%)
呼吸困難1 (0.1%)
しゃっくり1 (0.1%)
鼻乾燥1 (0.1%)
気道うっ血1 (0.1%)
アレルギー性鼻炎1 (0.1%)
鼻漏1 (0.1%)
喀痰増加1 (0.1%)
咽喉刺激感1 (0.1%)
血管障害 潮紅3 (0.2%)
ほてり3 (0.2%)
高血圧1 (0.1%)
末梢冷感1 (0.1%)
眼障害 霧視2 (0.1%)
眼の異常感1 (0.1%)
眼乾燥1 (0.1%)
眼そう痒症1 (0.1%)
光視症1 (0.1%)
視力低下1 (0.1%)
血液及びリンパ系障害 リンパ節症2 (0.1%)
好中球減少症2 (0.1%)
貧血1 (0.1%)
鉄欠乏性貧血1 (0.1%)
耳及び迷路障害 回転性めまい7 (0.5%)
腎及び尿路障害 腎結石症2 (0.1%)
頻尿1 (0.1%)
白血球尿1 (0.1%)
蛋白尿1 (0.1%)
急性腎不全1 (0.1%)
免疫系障害 薬物過敏症3 (0.2%)
免疫再構築症候群1 (0.1%)
過敏症1 (0.1%)
心臓障害 動悸2 (0.1%)
急性心筋梗塞1 (0.1%)
不整脈1 (0.1%)
徐脈1 (0.1%)
肝胆道系障害 肝炎1 (0.1%)
肝毒性1 (0.1%)
黄疸1 (0.1%)
生殖系及び乳房障害 勃起不全3 (0.2%)
亀頭炎1 (0.1%)
傷害、中毒及び処置合併症 肛門損傷1 (0.1%)
過量投与1 (0.1%)
処置による疼痛1 (0.1%)
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポ リープを含む） 肛門性器疣贅1 (0.1%)
脂肪腫1 (0.1%)
34 副作用発現例数（発現頻度） 56例（27.1%） 副作用の種類 件数（％） 胃腸障害 悪心
10 (4.8%)
下痢10 (4.8%)
嘔吐2 (1.0%)
鼓腸1 (0.5%)
上腹部痛1 (0.5%)
消化不良2 (1.0%)
便秘1 (0.5%)
口唇乾燥1 (0.5%)
口内乾燥1 (0.5%)
胃腸音異常1 (0.5%)
神経系障害 頭痛10 (4.8%)
浮動性めまい1 (0.5%)
傾眠2 (1.0%)
味覚異常1 (0.5%)
錯感覚1 (0.5%)
知覚過敏1 (0.5%)
精神障害 不眠症3 (1.4%)
異常な夢1 (0.5%)
うつ病1 (0.5%)
悪夢1 (0.5%)
睡眠障害1 (0.5%)
皮膚及び皮下組織障害 発疹5 (2.4%)
そう痒症2 (1.0%)
脱毛症1 (0.5%)
後天性リポジストロフィー1 (0.5%)
薬疹1 (0.5%)
顔のやせ1 (0.5%)
苔癬様角化症1 (0.5%)
脂肪肥大症1 (0.5%)
一般・全身障害及び投与部位の状態 疲労4 (1.9%)
インフルエンザ様疾患1 (0.5%)
副作用の種類 件数（％） 易刺激性1 (0.5%)
悪寒1 (0.5%)
疼痛1 (0.5%)
代謝及び栄養障害 食欲減退2 (1.0%)
低リン酸血症1 (0.5%)
リン代謝障害1 (0.5%)
臨床検査 体重増加1 (0.5%)
アラニントランスフェラーゼ増 加2 (1.0%)
血中クレアチニン増加1 (0.5%)
血中アルカリホスファターゼ増 加1 (0.5%)
筋骨格系及び結合組織障害 関節痛2 (1.0%)
筋肉痛1 (0.5%)
筋痙縮1 (0.5%)
筋力低下1 (0.5%)
腱炎1 (0.5%)
感染症及び寄生虫症 上気道感染1 (0.5%)
尿路感染1 (0.5%)
呼吸器、胸郭及び縦隔障害 鼻閉1 (0.5%)
口腔咽頭痛1 (0.5%)
血管障害 高血圧1 (0.5%)
起立性高血圧1 (0.5%)
眼障害 霧視1 (0.5%)
血液及びリンパ系障害 リンパ節症1 (0.5%)
腎及び尿路障害 頻尿1 (0.5%)
35 免疫系障害
免疫再構築症候群
1 (0.5%)
肝胆道系障害
36
本剤の高齢者における薬物動態は検討されていない。一般に高齢者では生理機能（肝機能、 腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合 が多いので、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。
37 ⇒高齢者への投与 高齢者を対象とした本剤による薬物動態に関する臨床試験は実施していません。 一般に高齢者では肝機能、腎機能、心機能等の生理機能が低下していることが多く、合併 症を有している場合や、他の薬剤を併用している場合が多いため、副作用の発現頻度が増加 する可能性があります。 したがって、高齢者に対して本剤を投与する場合には、患者の状態を観察しながら十分に 注意して投与していただく必要があります。
38 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断 される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物 試験（ラット）で胎盤移行が認められている。］ (2) 本剤投与中は授乳を中止させること。［ヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。動 物試験（ラット）に基づくと、ヒトにおいても乳汁中に移行することが予想される。ま た、一般に乳児へのHIV 感染を防ぐため、あらゆる状況下において HIV に感染した女 性は授乳すべきでない。］
39 ⇒妊婦､産婦､授乳婦等への投与 (1) 適切かつ十分にコントロールされた試験は実施しておらず、妊娠中の投与に関する安全性 は確立していません。また、ラットにおける生殖発生毒性試験で、本剤の胎盤移行が認めら れています。 したがって、妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上 回ると判断される場合にのみ投与するよう注意してください。 参考として、本剤の動物における生殖発生毒性試験の結果を以下に示します。 ＜参考：生殖発生毒性試験結果＞ ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験： 雌雄ラットに対する受胎能及び着床までの初期胚発生試験（100、300、1000 mg/kg/日）にお いて、受胎能及び着床までの初期胚発生にドルテグラビルの影響はみられなかった。無毒性量 は1000 mg/kg/日と推定された。 胚・胎児発生に関する試験： 妊娠ラットに対する胚・胎児発生に関する試験（100、300、1000 mg/kg/日）において、母動 物及び胚・胎児発生への影響はみられず、無毒性量は1000 mg/kg/日と推定された。妊娠ウサギ （40、200、1000 mg/kg/日）に対しては、1000 mg/kg/日投与群で摂餌量低下に基づく体重低下・ 無便・無尿がみられたが、催奇形性はみられなかったことから、無毒性量は200 mg/kg/日と推 定された。 ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体機能に関する検討： ラットに対する出生前及び出生後の発生並びに母体機能に及ぼす影響を検討した試験（5、50、 1000 mg/kg/日）において、1000 mg/kg/日群で授乳初期に摂餌量減少・体重増加抑制がみられた ことから、母動物の一般毒性及び子動物の出生前後の発育における無毒性量は50 mg/kg/日、妊 娠・分娩・授乳に対する無毒性量は1000 mg/kg/日と推定された。 ⇒妊婦､産婦､授乳婦等への投与 (2) ドルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明ですが、ラットにおいてドルテグ ラビルが乳汁中に分泌されることが確認されています。また、米国疾病管理予防センター （CDC）は、出生後の乳児への HIV 感染リスクを回避するため、HIV に感染した母親は乳児 に授乳しないように勧告しています。 したがって、患者に対して本剤投与中は授乳を中止するよう指導してください。
40
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12 歳未満又は体重 40 kg 未満の小児に対する安全性 は確立していない（使用経験が少ない）。
41 ⇒小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満若しくは体重40 kg未満の小児に対する使 用経験が少なく、これらの小児等に対する本剤の安全性は確立していません。 小児を対象とした臨床試験成績を以下に示します。小児における薬物動態パラメータは、 成人と同様でした。 【薬物動態】〈外国人における成績〉6．小児等への投与より抜粋 抗HIV 薬による治療経験のある小児 HIV 感染症患者（12～18 歳未満、10 例）に本剤 50 mg を1 日 1 回経口投与した時の薬物動態は成人と同様であった。小児患者での血漿中ドルテグ ラビルの薬物動態パラメータを表-3 に示す。 表-3 抗 HIV 薬による治療経験のある小児 HIV 感染症患者（12～18 歳未満、10 例）に 本剤50 mg を 1 日 1 回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ 年齢/体重 用量 薬物動態パラメータの推定値 AUC0-24 (µg･h/mL) Cmax (µg/mL) (µg/mL) C24 12 歳以上 18 歳未満 体重40 kg 以上a 50 mg a 1 日 1 回 46 (43) 3.49 (38) 0.90 (59) a 体重が 37 kg であった 1 例には 35 mg を 1 日 1 回投与した。 幾何平均値（CV%）
42 徴候・症状：過量投与によるデータは限られている。臨床試験において本剤 1 回 250 mg ま で健康成人に投与されたが、予測できない副作用は報告されていない。 処置：本剤の過量投与に対して特別な治療法はない。過量投与の場合には、注意深く観察し、 必要に応じて適切な支持療法を行うこと。本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透析に より除去できる可能性は低い。
43 ⇒過量投与 徴候・症状： 本剤を過量投与した場合のデータは限られています。 海外臨床試験において、健康成人を対象に本剤1 回 250 mg まで投与されましたが、予測で きない副作用は報告されていません。 処置： 本剤の過量投与に対する特別な治療法はありません。過量投与の場合には、患者の状態を 注意深く観察し、必要に応じて適切な支持療法を行ってください。 なお、本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透析によって除去できる可能性は低いと 考えられます。
洋名 Tivicay Tablets 一 般 名 和名 ドルテグラビルナトリウム 洋名 Dolutegravir Sodium 承 認 番 号 22600AMX00561000 承 認 年 月 2014年 3 月 薬 価 収 載 2014年 4 月 販 売 開 始 2014年 4 月 規 制 区 分 劇薬、処方せん医薬品 【禁忌】（次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 組成・性状 １．組成 成分・含量 1錠中にドルテグラビルナトリウム52.6mg（ドルテグラビルとして50mg）含有する。 添 加 物 D-マンニトール、結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部 分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール、タルク、黄色酸化鉄 ２．性状 本剤は黄色のフィルムコート錠で識別コード及び形状は下記のとおりである。 販売名 識別コード （直径）表 裏 （厚さ）側面 質量 テビケイ錠50mg SV572 309mg （約9.1mm） （約4.7mm） 効能・効果 HIV感染症 効能・効果に関連する使用上の注意 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。 用法・用量 通常、成人には以下の用法・用量で経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と 併用すること。 1．未治療患者、インテグラーゼ阻害薬以外の抗HIV薬による治療経験のある患者 ドルテグラビルとして50mgを 1 日 1 回経口投与する。 2．インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有する患者 ドルテグラビルとして50mgを 1 日 2 回経口投与する。 なお、12歳以上及び体重40kg以上の未治療、インテグラーゼ阻害薬以外の抗HIV薬による治療経験がある小児患者には、ドルテグラビル として50mgを 1 日 1 回経口投与できる。 用法・用量に関連する使用上の注意 本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。 使用上の注意 １．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） B型又はC型肝炎ウイルス感染患者［肝機能の悪化（トランス アミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある。（「重要な基本的注 意」の項参照）］ ２．重要な基本的注意 （1） 本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、 次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。 1） 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見 感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可 能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化につい ては、すべて担当医に報告すること。 2） 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用 中のすべての薬剤を担当医に報告すること。［「相互作用」の 項参照］また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する 場合には、事前に担当医に報告すること。 3） 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明 であること。 4） 本剤が、性的接触又は血液汚染等による他者への感染の危 険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。 5） 担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したり しないこと。［「相互作用」の項参照］ （2） 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫 再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免 疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症 （マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメ ガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対す る炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復 に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギ ラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告 があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治 療を考慮すること。 （3） B型及びC型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスア ミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高 かったことから、これらの患者に投与する場合には、定期 的な肝機能検査を行う等観察を十分に行うこと。 ３．相互作用 本 剤 は 主 にUGT1A1の 基 質 で あ り、CYP3A4で も わ ず か に 代 謝される。また、本剤は有機カチオントランスポーター 2 （OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。 ［「使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照］ 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 ピルシカイニド ピルシカイニドの血漿中濃度を増加させ る可能性がある。併用により、ピルシカ イニドで重大な副作用として報告されて いる心室頻拍、洞停止及び心室細動等の 発現及び重篤化があらわれるおそれがあ るので、併用中は注意深く観察すること。 本 剤 のOCT2及 び MATE1の 阻 害 作 用 により、ピルシカ イニドの排出が阻 害される可能性が ある。 エトラビリン 本剤の血漿中濃度をCmaxで52％、Cτで 88％低下させたとの報告がある。本剤と 併用する場合には、アタザナビル/リト ナビル、ダルナビル/リトナビル、ロピ ナビル/リトナビルのいずれかを併用投 与すること。 こ れ ら の 薬 剤 が CYP3A4及びUGT1A1 を誘導することに より、本剤の代謝 が促進される。 エファビレンツ 本剤の血漿中濃度をCmaxで39％、Cτで 75％低下させたとの報告がある。未治療 患者及びHIVインテグラーゼ阻害薬以外 の抗HIV薬による治療経験のある患者で は、本 剤50mgを 1 日 2 回に増量 するこ と。なお、HIVインテグラーゼ阻害薬に 対する耐性を有する患者では、本剤と併 用しないこと。 ネビラピン 本剤の血漿中濃度を低下させる可能性が ある。未治療患者及びインテグラーゼ阻 害薬以外の抗HIV薬による治療経験のあ る患者では、本剤50mgを 1 日 2 回に増 量すること。なお、HIVインテグラーゼ 阻害薬に対する耐性を有する患者では、 本剤と併用しないこと。 44
使用上の注意 ナビル/リトナ ビル 49％ 低 下 さ せ たと の 報 告 が あ る た め、 HIVインテグラーゼ阻害薬に対する耐性 を有する患者では、本剤と併用しないこ と。 がCYP3A4及びUGT1A1 を誘導することに より、本剤の代謝 が促進される。 フェニトイン フ ェ ノ バ ル ビ タール カルバマゼピン セ イ ヨ ウ オ ト ギ リ ソ ウ（St. John’s Wort, セ ント・ジョーン ズ・ワート）含 有食品 本剤の血漿中濃度を低下させる可能性が ある。 これらの薬剤並び にセイヨウオトギ リソウがCYP3A4及 びUGT1A1を誘導す ることにより、本 剤の代謝が促進さ れる。 リファンピシン 本剤の血漿中濃度をCmaxで43％、Cτで 72％低下させたとの報告がある。未治療 患者及びインテグラーゼ阻害薬以外の 抗HIV薬による治療経験のある患者では、 本 剤50mgを 1 日 2 回 に 増 量 す る こ と。 なお、HIVインテグラーゼ阻害薬に対す る耐性を有する患者では、本剤と併用し ないこと。 リファンピシンが CYP3A4及びUGT1A1 を誘導することに より、本剤の代謝 が促進される。 多 価 カ チ オ ン （Mg, Al等）含有 製剤 本剤の血漿中濃度をCmaxで72％、C24で 74％低下させる。本剤は多価カチオン含 有制酸剤の投与 2 時間前又は 6 時間後の 投与が推奨される。 これらの多価カチ オンと錯体を形成 することにより、 本剤の吸収が阻害 される。 鉄 剤、 カ ル シ ウ ム 含 有 製 剤 （サプリメント 等） 本剤の血漿中濃度をCmaxで35％、C24で 32％低下させる。食事と同時に摂取する 場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含 有製剤の投与 2 時間前又は 6 時間後の投 与が推奨される。 鉄、カルシウムと 錯体を形成するこ とにより、本剤の 吸収が阻害される。 メトホルミン メトホルミンの血漿中濃度を増加させる 可能性がある。特に併用療法の開始時及 び終了時は、注意深く観察すること。 本 剤 のOCT2及 び MATE1の 阻 害 作 用 により、メトホルミ ンの排出が阻害さ れる可能性がある。 ４．副作用 ＜本剤 1 日 1 回投与を検討した試験＞ 海外の臨床試験（ING111762、ING112276、ING112961、ING113086、 ING114467）において、抗HIV薬による治療経験のない患者と治 療経験がある患者を対象として、本剤50mgを 1 日 1 回投与し た場合の副作用は33％（1,364例中452例）に認められ、主な副作 用は悪心（ 8 ％）、下痢（ 6 ％）及び頭痛（ 4 ％）であった。（承認時） ＜本剤 1 日 2 回投与を検討した試験＞ 海外の臨床試験（ING112574、ING112961）において、抗HIV薬に よる治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤に耐性 を有する患者を対象として、本剤50mgを 1 日 2 回投与した 場合の副作用は27％（207例中56例）に認められ、主な副作用 は悪心（ 5 ％）、下痢（ 5 ％）及び頭痛（ 5 ％）であった。（承認時） 多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあ るので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた 場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、 投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃ある いは遷延化することがあるので注意すること。 (2) その他の副作用注1） 2 ％以上 1 ∼ 2 ％未満 1 ％未満 頻度不明注2） 免 疫 系 免疫再構築炎症反応症候群 精 神・ 神 経 系 頭痛、不眠症、め まい、異常な夢 消 化 器 悪心、下痢、嘔吐 上腹部痛、鼓腸 腹部不快感、腹痛 肝 臓 肝炎 皮 膚 発疹、そう痒 全身症状 疲労 臨床検査 ビリルビン上昇、クレアチニン上昇CPK上昇 注1） 副作用の頻度については、成人HIV感染症患者を対象とした海外臨床試験 成績に基づき記載した。 注2） 海外臨床試験（ING111762、ING112276、ING112961、ING113086、ING114467） 以外から報告された副作用は頻度不明とした。 ５．高齢者への投与 本剤の高齢者における薬物動態は検討されていない。一般に 高齢者では生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下して おり、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合 が多いので、患者の状態を観察しながら注意して投与するこ と。 ６．妊婦､ 産婦､ 授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有 益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与するこ と。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物 試験（ラット）で胎盤移行が認められている。］ （2） 本剤投与中は授乳を中止させること。［ヒトの乳汁中に移行 するか否かは不明である。動物試験（ラット）に基づくと、 ヒトにおいても乳汁中に移行することが予想される。また、 一般に乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下にお いてHIVに感染した女性は授乳すべきでない。］ ７．小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満又は体重 40kg未満の小児に対する安全性は確立していない（使用経験 が少ない）。 ８．過量投与 徴候・症状：過量投与によるデータは限られている。臨床試 験において本剤 1 回250mgまで健康成人に投与されたが、予 測できない副作用は報告されていない。 処置：本剤の過量投与に対して特別な治療法はない。過量投 与の場合には、注意深く観察し、必要に応じて適切な支持療 法を行うこと。本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透 析により除去できる可能性は低い。 45
文献請求先・製品情報お問い合わせ先 グラクソ・スミスクライン株式会社 〒151-8566 東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15 ヴィーブヘルスケア・カスタマー・サービス TEL：0120-066-525 （9：00〜18：00／土日祝日及び当社休業日を除く） FAX：0120-128-525 （24時間受付） 製造販売元 ヴィーブヘルスケア株式会社 〒151-8566 東京都渋谷区千駄ヶ谷 4-6-15
