国際共同治験
バイオロジクスフォーラム
2014/12/12
歴史的経緯
1990
ICH 開始
1997
新GCP施行
1998
E5ガイドライン施行
2000‐ 治験の空洞化が問題になる
（2003治験活性化3年計画 2007五カ年計画）
2005‐
ドラッグラグ問題となる / ブリッジングスタディ主流
2007
国際共同治験に関する基本的考え方について
2011
早期探索臨床研究拠点
2012
日本主導型グローバル臨床研究体制整備事業
臨床研究・治験活性化5カ年計画2012 (治験・臨床試験の質）
2006 2007 2008 2009外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因に
ついて（ICH E5Gl)
欧米で承認取得に
足りる臨床データ
国内で
•吸収・分布・代謝・排泄
•投与量設定に関する試験
•比較臨床試験
１９９８年にE5Glに基づき新通知 １９８５年以来要求（局長通知）欧米で承認取得に
足りる臨床データ
国内で
•
PK
•ブリッジング試験
ブリッジング試験： 外国臨床データを新地域に外挿できるかどうかを評価す るために必要な追加データのみを求める 3E5 Implementation Working Group
Questions & Answers (R1) （2006）
Q11 (部分）
It may be desirable in certain situations
to achieve the goal of bridging by
conducting a multi-regional trial under a common protocol that includes sufficient
numbers of patients from each of multiple regions
to reach a conclusion about the
effect of the drug in all
regions.
Please provide points to consider
in designing,
analyzing and evaluating such a multi‐regional trial.
A11(部分）
For a multi‐regional trial to serve as a bridging study for a particular region
, it
would need to have persuasive results in that region,
because it is these regional
results that can convince the regulators in that region that the drug is effective,
and can "bridge" the results of trials in other regions in the registration
application.
95
71
54 52 63 43 60 60 56
96 105107109
119121132
722
500
406
391
463 424 438
361
414
497 504 530 495
553
616 628
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0
50
100
150
200
250
300
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
初回届出数 治験届出数初回治験届出数
治験届出数
新GCP公布
治験の空洞化
5治験届数
（医薬品）
E5
政策研ニュース 2008年12月
2000年代前半、MRCTが急増
日本で承認される医薬品の根拠となったGlobal治験の増加
8
FY2007 FY2008 FY2009 FY2010 FY2011 FY2012 FY2013
0
25
50
75
100
125
150
Total Bridging GCTNumber of Approved Drugs
Year
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
% of Bridging % of GCT%
MRCTに関する話題
• 民族差
• 開発戦略
•
ICH E17ガイドライン
• 大阪市大病院での経験
• 日本の施設の
MRCTにおける競争力
国際共同治験に関する基本的考え方につ
いて（2007)
• 総合科学技術会議報告書「科学技術の振興及び成果の社会への
還元に向けた制度改革について（平成１８年１２月）」においては、新
規医薬品開発の効率化・迅速化の観点から
外国との国際共同治験
を推進すべき旨指摘
しており、また、厚生労働大臣の検討会報告書
「有効で安全な医薬品を迅速に提供するための検討会報告書（平成
１９年７月）」においては、「ドラッグ・ラグ（欧米で承認されている医薬
品が我が国では未承認であって国民に提供されない状況）」解消の
ためには、
国際共同治験の推進を図る必要があり、承認審査の観
点から必要な国際共同治験実施に当たっての基本的考え方
を明ら
かにする必要がある旨、指摘している。
国際共同治験に関する基本的考え方について（2007)
• “・・・方法
1 においては、全体の症例数の増加を適度に抑制しながら日本
人症例数を最小としようとする場合、およそ20 %の症例を確保することが必
要になる。また、方法2 の場合には、全集団での検出力を90 %として3 地域
で実施するのであれば、日本人症例数としておよそ15 %以上を確保するこ
とが必要になる。
国際共同治験に関する基本的考え方（参考事例）（2012)
• “致死的でない疾患に対して長期投与が想定される医薬品については、十
分に長期投与時の安全性を確認する必要があり、基本的には日本人で1
年間投与された症例として100例程度以上の安全性データが収集できるよ
う計画すべきである。”
• なお、これら事例は、現時点における科学的知見に基づいて述べたもので
あり、今後の状況の変化、科学技術の進歩や知見の集積等に応じて随時
見直され、改訂されるべきものである。
12Ethnic Difference
FDA found
Effective
(mortality
lowered) in ALL
and non‐US
pop’ns, but not in
US subjects,
constituting 25%
of total.
Similar views b/w USFDA & PMDA
•
“Accumulating more scientific data on ethnic factors may
clear the way for international harmonization of these
efforts (regulatory standards regarding GCT data) “
PMDA
•
“Much additional work is needed to improve the design
and conduct of MRCT, as well as the assessment and
analyses of data from MRCT.”
FDA
“Regulatory challenges in the Review of Data from Global Clinical Trials: the PMDA Perspective”
“Regulatory and Scientific Issues Regarding Use of Foreign Data in Support of New Drug Applications in the United Stated: An FDA Perspective”
Kristina Dunder MD, PhD
Medical Products Agency, Sweden Kitasato Harvard Symposium 2009
Japan Lung Cancer Society: On EGFR mutation test for lung cancer patients (2009) Mitsudomi T, Yatabe Y. Cancer Sci 2007;98:1817‐24.
Frequencies of mutation by background
“Asian, non‐smoking females’ adenocarcinoma”
Japan Lung Cancer Society Guideline, Mitsudomi T, Yatabe Y. Cancer Sci 2007;98:1817‐24.
Efficacy and the locus of mutation
EGFR Gene
Frequency
日本
海外
P I Phase IV Re vie w Re vie w Re vie w Re vie w医薬品の日米欧同時開発の傾向（１）
１．従来 P III P II P I P II P IIINon clinical Phase IV
Re vie w Re vie w P I P II
Non clinical Phase IV
or
bridge
日本
海外
P I Phase IV Re vie w Re vie w Re vie w Re vie w ２．最近 P II P I P II Phase IV join global P III 23 河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012日本
海外
Re vie w Re vie w医薬品の日米欧同時開発の傾向（２）
３．今後？！ Re vie w Re vie w Non clinical Phase I Phase II Phase IV Phase I Phase II Phase IV Global Phase II Global Phase II 「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号） Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか？ A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望 ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加でき るよう予め検討しておくことが重要である。 「国際共同治験に関する基本的考え方について」（平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号） Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか？ A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望 ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加でき るよう予め検討しておくことが重要である。 FIH試験を国際共同で実施する時代に？！ 24 河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012Global Clinical Trial and Drug Lag
Ueno T et al.
Clin Pharmacol Ther 95 533‐541
Local
Bridging
E17: General principle on planning/designing
Multi‐Regional Clinical Trials (Nov. 2014 ‐)
Issues to be Resolved
•
Issues in planning MRCTs
•
Usefulness of MRCTs in drug developments
•
Essential points for conducting MRCTs (GCP etc)
•
Importance of ethnic factors evaluation on drug efficacy/safety in
MRCTs etc.
•
Issues in designing MRCTs
•
Points to consider in dose determination for MRCT (exploratory and
confirmatory)
•
How to control various concomitant medications in each country
•
Consideration on definition of a population and methods of sample size
estimation for a population/region etc.
•
Others
•
Encouraging a parallel scientific consultation with multiple regulatory
agencies in advance
バイオ医薬品とMRCT
• ケミカル医薬品とバイオ医薬品の
MRCT（の必要性など）の差？
• 承認されたバイオ医薬品においてＭＲＣＴを行っている割合は、ケミ
カル医薬品と比べて高いか低いか？
データはないのですが、臨床開発のモードとして、MRCTを採用するか
どうかは、抗体薬はターゲットが狭いのでMRCTをやらないと症例数が
集まらない、といった事情で決まる話で、バイオだからか、ケミカルだ
からか、で決まるものではないようです。
FY name CT design Target Proportion of Japanese in CT database 2012 regorafenib RCT Colon & rectal cancer 13%
ofatumumab
SAT CLL 90% paclitaxel protein‐ bound particles for injectable suspension RCT NSCLC 14% everolimus RCT nodular sclerosis 9% pazopanib RCT soft part sarcoma 13% Axitinib RCT renal cancer 7% 2011 xalkori SAT NSCLC 13%denosumab
RCT Breast cancer 7% Dasatinib RCT CML 10%Recently approved oncology drugs using multi national
clinical data package including Japanese patient
Our experience will be contributed to East Asian drug review
In particular, for Asian specific diseases, e.g. stomach cancer, ATL, HCC, …….
⼤阪市⽴⼤学医学部附属病院 2014/05/20
新規治験受託内訳
26 17 36 34 39 27 7 18 10 23 21 22 1 1 3 1 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 平成20年度 平成21年度 平成22年度 平成23年度 平成24年度 平成25年度 国内治験 国際共同治験 医師主導治験 （件） 9 15 28 23 18 73 98 106 98 62 15.6 20.2 21.2 17.6 23.4 0 5 10 15 20 25 30 0 20 40 60 80 100 120 140 160 20年度 21年度 22年度 23年度 24年度 10月末時点 初回治験計画届件数のうち国際共同治験関係 ｎ回治験計画届件数のうち国際共同治験関係 治験計画届出件数全数（初回＋ｎ回）に占める国際共同治験に係る届出の 割合(%)日本平均
は23％
（国内治験に比べて）
MRCT
が実施施設（治験コーディ
ネーター（CRC））にとってしんどいこと
1. 準備が多い。紙の量が多い。バインダーが厚い。
2. 日本での実施者（多国籍製薬会社日本支社、CRO）が、いちいちグローバ
ルHQｓに伺いを立てるので、問い合わせ一つとっても時間がかかる
3. 被験者登録を世界規模で運用されるウエブサイトで行う。これの使い勝手
が一般に悪く、面倒。
4. 原資料に求められるクオリティが厳密である。
5. 特に提出しなければならないMonitoring Visit Log、Training Logが多い。
6. 他国の症例で目標症例数に達した場合には、症例登録が打ち切られる。
7. 英語での報告、疑義照会等が面倒。
国際共同治験Phase Ⅱ進捗状況（自社データー）
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2010 2011 2012 2013 (accumulated) 521 中国 韓国 105 36 日本最 終 割 付 症 例 数 ： 772
591 136 45 2010 2011 2012 2013 Key Open 2013年9月 投 与 期 間 ： 2 年 34 大冢制药研发(北京)有限公司 満志偉 第３３回臨床薬理学会学術総会 ２０１２1施設当たり症例数（第2,3相）
(2006‐2011)
‐2 ‐4 ‐6 ‐8 ‐10 ‐12 ‐14 ‐16‐18 ‐20 ‐22 ‐28 ‐34
JPMA 政策研ニュース No. 36 (2012)Median 6.57 (n=174)
NMEs
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 次の級 頻度 データ区間 頻度大阪市大病院
実施症例数 （2009‐2012
108件）
0
3
6
日本の治験データの「質」の高さ
Business performance data derived from Novartis Oncology global clinical trials
Placebo Drop Outs JP vs US
Teshirogi, Kitasato Harvard Symposium (2011) Uden, Kitasato Harvard Symposium (2011)Good
Compliance
to Protocol
Good
Management
Japan Japan医療機関の治験
費用の現状
JPMA News Letter No.143(2011/05)
