新規医療イノベーションのためのシンポジウム 2014 年 11 月 10 日 ( 月 )-11( 水 ) 大阪大学会館講堂 1/30 JAEA タンデム加速器施設での Rn-211/At 211/At-211 ジェネレータ開発世界最大級の静電加速器 (20MV) 多種のイオンビーム大強度原子力機

(1)

「新規医療イノベーションのためのシンポジウム」

2014 2014年年1111月月1010日日((月月))--11(11(水水)) 大阪大学会館大阪大学会館講堂講堂

JAEA

JAEAタンデム加速器施設での

タンデム加速器施設での

2014 2014年年1111月月1010日日((月月))--11(11(水水)) 大阪大学会館大阪大学会館講堂講堂

JAEA

JAEAタンデム加速器施設での

タンデム加速器施設での

Rn

Rn--211/At

211/At--211

211 ジェネレータ開発

ジェネレータ開発

Rn

Rn--211/At

211/At--211

211 ジェネレータ開発

ジェネレータ開発

西中

西中一朗

一朗

世界最大級の静電加速器（ 世界最大級の静電加速器（2020MVMV））多種のイオンビーム多種のイオンビーム大強度大強度

西中

西中一朗

一朗

原子力機構原子力機構タンデム加速器タンデム加速器

原子力機構

先端端

先端端基礎研究

基礎研究センター

センター

重原子核反応フロンティア研究

重原子核反応フロンティア研究Gr

Gr

アルファ線放出核種アルファ線放出核種

(2)

内容

••

211211

_Rn/

211211

_At

ジェネレータプロジェクト

••

がん治療用

がん治療用α

α放射性同位体の新規供給方法

放射性同位体の新規供給方法

••

がん治療用

がん治療用α

α放射性同位体の新規供給方法

放射性同位体の新規供給方法

••

211211

_Rn/

211211

_At

ジェネレータ開発基礎実験

••

湿式化学分離（金沢）

••

湿式化学分離（金沢）

••

乾式化学分離（

乾式化学分離（JAEA

JAEA）

）

••

低融点金属

Bi

用照射装置開発

••

77

Li

イオンビームを用いた

At,

At, II

の

の製造と利用

製造と利用

–

77

_Li+

natnat

_Pb

、

77

_Li+

natnat

_Sn

–

77

_Li+

natnat

_Pb

、

77

_Li+

natnat

_Sn

••

まとめと今後、将来の計画

••

まとめと今後、将来の計画

(3)

がん治療用

がん治療用α

α放射性同位体

放射性同位体

β

放射性医薬品

(

90

_Y,

131

_I,

111

_{In )}

β

β線

(

90_Y)

平均飛程

4000

μ

m

α

LET

～

0.2 keV/

μ

m

β

1000～10000

α

β

1000～10000

α

β

肺癌の

α線

(

211_At) 細胞死滅

α

１

小さい癌大きい癌

α

β

の転移数

α線

(

211_At)

平均飛程

70 μ

m

LET

～

100 keV/

μ

m

= 細胞10個分

α

１

H. Song et al., Cancer Res. 69(2009)8941-8948.

(4)

211

211 _Rn/

_Rn/

211

211 _At

_At

ジェネレータプロジェクト

211 211

_At

_の特徴

7.2h

短半減期：治療

短半減期：治療効果

効果

α

α放射性同位体による

放射性同位体による

新しいがん治療を目指して

ハロゲン元素：薬剤合成

加速器でしか生成できない

RI

利点：ジェネレータ（親核種211_Rn_から

新しいがん治療を目指して

211_Rn 核医学で注目されている211_At_{の一般的な合成反応} とは違う反応での合成方法とその利点に着想利点：ジェネレータ（親核種211_Rn_から生成する娘核種211_At_を利用）放射過渡平衡を利用して半減期を約２倍にする。長距離（日本全国、アジ 4x107 211_At 7.2 h 212At 213At 214At 211_Rn 14.7 h 212_Rn 213_Rn 214_Rn 215_Rn 216_Rn

α

陽子数２倍にする。長距離（日本全国、アジア地域）輸送が可能 A c ti v it y ( d p s ) 2x107 3x107 4x10 211 211

_Rn

211 211

_Rn

_Rn--At

_At

209

209_Bi(_Bi(77_{Li, 5n)}_{Li, 5n)}211211_Rn_Rn

211_Po 25 s/0.5 s 7.2 h 212At 213At 214At

α

58％ 42％陽子数 60 60 MeVMeV : 200 : 200 MBqMBq//μμAA A c ti v it y ( d p s ) 0 107 2x107

Rn

Rn--At

At

211 211

_At

209

209_Bi(_Bi(44_{He, 2n)}_{He, 2n)}211211_At_At

28 28 MeVMeV : 270 : 270 MBqMBq//μμAA 209_Bi 207_Bi 32 y

α

₆₀_{60 MeV}_{MeV : 200}_{: 200 MBq}_MBq//_μ_μ_A_A Time (h) 0 10 20 30 40 0 28 28 MeVMeV : 270 : 270 MBqMBq//μμAA 207_Pb 中性子数

(5)

211

211 _Rn/

_Rn/

211

211 _At

_{Atジェネレータ開発基礎実験}

ジェネレータ開発基礎実験

••

209209

Bi(

77

Li,5n)

211211

Rn

Rn反応で生成した

反応で生成した

211211

Rn

Rnから

から

211 211

_At

_{Atトレーサーを作るためのジェネレーター}

トレーサーを作るためのジェネレーター

211 211

_At

_{Atトレーサーを作るためのジェネレーター}

トレーサーを作るためのジェネレーター

システムの基礎検討

••

湿式化学分離（金沢大）

••••

酸溶解＋有機溶媒トラップ＋溶媒抽出

••

乾式化学分離（

乾式化学分離（JAEA

JAEA）

）

••

乾式化学分離（

乾式化学分離（JAEA

JAEA）

）

••

乾式蒸留法＋コールドトラップ＋溶媒洗浄

(6)

湿式化学分離概念図

Al foil 6M HNO₃ mixing Al foil removal 211_Rn 211_Rn Separation Org. 6M HNO₃ 211_Rn 211_Rn Org. 211_Rn 211_Rn MeOH 211_Rn 211_Rn 211_At 211_At 211_At mixing At 鷲山ら、第54回日本核医学会学術総会（2014）

(7)

照射、

211

211 _Rn

_Rn

製造

前田、修論（2014）

(8)

照射、

211

211 _Rn

_Rn

製造

Nuclear Reactions & produced radionuclides

Rn-211 Rn-210 Rn-216 6n evaporation channel 5n evaporation channel p+5n evaporation channel Rn-209 Rn-208 At-213 Rn-211 14.6 h Rn-210 2.4 h At-210 8.1 h Rn-216 Compound -nucleus p+5n evaporation channel At-211 7.2 h At-212 Rn-209 Rn-208 Po-207 5.8 h Po-206 8.8 d Bi-209

Stable 7_{Li-ion induced}

Po-210 138 d Po-209 Bi-208 Po-208 Bi-207 Bi-206 Bi-205 Po-212 Po-211 0.5 s 209

_Bi(

7

_{Li, 5n)}

211

_Rn

Stable _{Li-ion induced}

Detectable nuclides by gamma spectrometry

Detectable nuclides by alpha spectrometry 600 700 800 900 C ro ss s ec ti o n [ m b ]

G.J.Meyer & R.M.Lambrecht (1980) Nishinaka et al.(1996)

Nishinaka et al.(unpublished) M.Dasgupta et al.(2004)

209

_Bi(

7

_{Li, 5n)}

211

_Rn

Detectable nuclides by alpha spectrometry

200 300 400 500 600 C ro ss s ec ti o n [ _{M.Dasgupta et al.(2004)} 210Rn&At 鷲山ら、第54回日本核医学会学術総会（2014） 0 100 35 40 45 50 55 60 65 Energy [MeV]

(9)

Bi

溶解、

211

211 Rn

Rn

分離

(10)

211

211 _Rn

_Rn

分離（

分離（γ

_γ線ス

線スぺ

ぺクトロメトリー）

クトロメトリー）

有機相

水相

(11)

有機相からの

211

211 _At

_At

逆抽出

8000 10000 211_At 7.2 h

α

58％ 42％ 2000 4000 6000 ₂₁₁ Po 25 s/0.5 s 207_Bi

α

100％ 0 2000 4 6 8 10 209_Bi 207_Pb 207_Bi 32 y 4 6 8 10

C

o

u

n

ts

/

2 k

e

V

₄₀₀ 211g Po (516 ms)

C

o

u

n

ts

/

2 k

e

V

200 300 400 211 At (7.214 h) 5870 keV Po (516 ms) 7450 keV

C

o

u

n

ts

/

2 k

e

V

0 100 200

Energy (keV)

5000 6000 7000 8000 0

メタノール：

_98%

収率

前田、修論（2014）

(12)

湿式分離のまとめ

211

_Rn

211

_At

210

_At

210

_Po

207

_Po

Bi

211_Rn 210_At 6M HNO₃ mixing 211Rn Extractant 207_Po

Bi

211_At 210_Po 210_Po 210_At 211_At 210_Po 210_At 211_At 211_Rn Extractant 207_Po 207_Po 210_Po Po At

Rn

抽出率：

>81%

問題点：気相への移行

MeOH 211_Rn 211Rn

Labelling

問題点：気相への移行

207_Po MeOH 211_Rn 211_At Rn 211_At

Labelling

207_Po 207_Po At 207_Po

At

逆抽出率：

98%

メタノール

鷲山ら、第54回日本核医学会学術総会（2014）

(13)

Biodistribution of

211

_{At-trastuzumab 1h post-injection}

60

Direct astatination procedure, Lindegren et al. JNM49:1537

50 40 % IA /g 211Rn/211At 211At 20 30 % IA /g 211At 10 20 0 10 鷲山ら、第54回日本核医学会学術総会（2014）

(14)

乾式分離

ポンプ Biターゲット 溶解用電気炉冷却ポンプ Rn At _{溶解用電気}_炉冷却バッファタンク Rn トラップ At トラップ LN2：-195℃ LN2：-195℃ 流量計室温ヘリウムガス流バルブ Rn-Aｔ Rn-Aｔ ジェネレータ

回収率：

15 －

43%

(15)

照射装置開発

目的：大量合成、厚いターゲット、大強度ビーム

金属ビスマス：融点

₂₇₁

℃、低熱伝動性

Camera Thermometer

金属ビスマス：融点

₂₇₁

℃、低熱伝動性

水＆

He

高冷却効率、モニター

Flow monitor Chamber 0.1 MPa 既存のビーム制御装置 Pump Vin Vout Vc V_p Liビーム 0.1 MPa Vb VHe 既存真空ビームライン Buffer Out 19L Buffer In 19L He 既存真空ビームラインニッケル薄膜窓 Heガス冷水 Metal bellows pump 照射装置

(16)

照射装置開発

(17)

照射装置開発

60 MeV

7

_{Li 350 enA}

Bi

42 mg/cm

2

Bi

42 mg/cm

He 105 kPa 20 L/min

(18)

照射装置開発

冷却効果の流量依存性

圧力依存性

7 Li 1.1 µA 105 kPa 40 7 Li 1.1 µA 0 L/min 120

冷却効果の流量依存性

圧力依存性

T e m p e ra tu re ( C o ) ₃₅ 40 Bi (164 mg/cm2) T e m p e ra tu re ( C o ) 80 100 120

Bi溶解

T e m p e ra tu re ( C 25 30 Al backing Bi (42 mg/cm2) T e m p e ra tu re ( C 40 60 80 0 5 10 15 20 T e m p e ra tu re ( C 15 20 Al backing 0 20 40 60 80 100 T e m p e ra tu re ( C 0 20 40

Flow rate (L/min)

0 5 10 15 20

Pressure (kPa)

0 20 40 60 80 100

He

(19)

At, I

製造（励起関数、トレーサー利用）

••

7

7 Li+

Li+

nat

Pb,

nat

Sn

Sn, (

, (

209

209 Bi)

Bi)

•• Li+

Li+

Pb,

Sn

Sn, (

, (

Bi)

–

励起関数測定

••

製造の基礎基盤となる核データの取得

••

製造の基礎基盤となる核データの取得

–

簡易蒸留化学分離法の開発

••

標識薬剤合成の研究

••

標識薬剤合成の研究

–

薄層クロマトグラフィー（

TLC

）による化学種分析

••

標識薬剤合成のための知見

–

標識化合物の合成研究例

–

••

トレーサーの有用性

(20)

励起関数

励起関数(At)

(At)

励起関数

励起関数(At)

(At)

207 Pb 22.1% 208 Pb 52.4% 204 Pb 1.4% 206 Pb 24.1%

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

100 1000 211At 210At 209At 208 Pb 52.4% Pb 24.1%

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

100 1000 4n 5n 4n 5n 3n 5n 4n 6n

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

1 10 100 208 At 207 At

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

1 10 100 3n 4n 2n 5n 3n 6n 4n 6n 20 30 40 50 60

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

0.01 0.1 1 ₂₀₈ At At 20 30 40 50 60

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

0.01 0.1 1 2n 2n

Incident energy (MeV)

20 30 40 50 60

Incident energy (MeV)

20 30 40 50 60

統計摸型計算(HIVAP)が実験データをよく再現する。

211_{At (7.2 h)}_{At (7.2 h)}は、主には、主に208_Pb(_{Pb( Li,4n)}7_Li,4n) 211_At_At反応により生成する。反応により生成する。

(21)

励起関数（Ｉ）

120_Sn(7_Li,4n)123_I 116_{Sn 14.7%,}117_{Sn 7.7%,}118_{Sn 24.3%}_,119_{Sn 8.5%}_,120_{Sn 32.4%}_,122_{Sn 4.6%}_,126_{Sn 5.6%} 124_{I (4.18 d)}_,126_{I (13.1 d)}

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

1000

₁₂₁

I

123

I

124 122_Sn(7_Li,3n)126_I 120_Sn(7_Li,3n)124_I Sn( Li,4n) I I (4.18 d), I (13.1 d) 118_Sn(7_Li,4n)121_I 119_Sn(7_Li,5n)121_I

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

100 I

123

I

124

I

C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

10

120

I

126

I

10

20

30

40

50

60 C

ro

s

e

c

ti

o

n

(

m

b

)

1

126

I

Incident energy (MeV)

10

20

30

40

50

60

統計摸型計算(HIVAP)が実験データをよく再現する。

(22)

簡易蒸留化学分離法の開発

••

従来の蒸留

–

He

–

電気炉＋

電気炉＋He

He気流＋コールドトラップ

気流＋コールドトラップ

鷲山ら、第54回日本核医学会学術総会（2014）

(23)

簡易蒸留

試験管

_:

φ

₁₈

×

_{180 mm}

試験管

_:

φ

₁₈

×

_{180 mm}

• 簡易

• 迅速

• 簡易

• 迅速

120 mm 120 mm

• 迅速

• 高純度

• 高収率

• 迅速

• 高純度

• 高収率

シール

• 高収率

電気炉

1. Put sample

簡易

電気炉

650 ℃

電気炉

650 ℃

1. Put sample

2. Fill N

₂

& Seal

3. Heat for 20 min

4. Cool test tube

1. Put sample

2. Fill N

₂

& Seal

3. Heat for 20 min

4. Cool test tube

5. Take sample

6. Rinse with 1.8 ml EtOH

4. Cool test tube

5. Take sample

6. Rinse with 1.8 ml EtOH

50 min

迅速

(24)

At

の乾式蒸留化学分離

乾式蒸留後、試験管を1.8 mlのエタノール、水、ジイソピル

エーテルで無担体Atを洗いだす。

5%

nat

nat_Pb_Pb((77_Li,_{Li, xn}_xn))207207--211211_At_At

全回収率

高収率

80%

5%

Pb

1.4 MeV

211

_At

_81%

_65%

_{エタノール、水} I: ~3%

80%

15%

Al

ジイソプロピルエーテル

25%

31% I: ~3%

15%

Al

ジイソプロピルエーテル

160 µ

g/cm

2

_=0.21

µ

_m

高純度

薄層クロマトグラフィー（

_TLC

）による化学種分析

(25)

薄層

薄層クロマトグラフィーに

クロマトグラフィーによる化学種分析

よる化学種分析

無担体

無担体At, I

At, Iの

の化学

化学

10

9

9 At

At

--AtO

AtO

₃₃

--ＩＩ

--10

10 --15

15 M

M

AtO

₃₃

--TLC:SiO , H O/MeOH=1/1

AtO

₄₄

--TLC:SiO

₂

, H

₂

O/MeOH=1/1

イメージングプレート

At

II

(26)

(27)

まとめと今後、将来計画

•• 211211_Rn/_Rn/211211_At_At_{ジェネレータプロジェクト}_{ジェネレータプロジェクト} •• 211211_Rn/_Rn/211211_At_At_{ジェネレータ開発基礎実験}_{ジェネレータ開発基礎実験} •• 211211_Rn/_Rn/211211_At_At_{ジェネレータ開発基礎実験}_{ジェネレータ開発基礎実験} •• 湿式化学分離（金沢）湿式化学分離（金沢） ~80%~80% RnRn気化損失気化損失 •• 乾式化学分離（乾式化学分離（JAEAJAEA）） <43%<43%<43%<43% 効率向上効率向上 •• 低融点金属低融点金属BiBi用照射装置開発用照射装置開発 •• HeHeガスの冷却効果が重要ガスの冷却効果が重要 •• 77_Li_Li_{イオンビームを用いた}_{イオンビームを用いた}_At,_{At, II}_の_{の製造と利用}_{製造と利用} •• 77_Li_Li_{イオンビームを用いた}_{イオンビームを用いた}_At,_{At, II}_の_{の製造と利用}_{製造と利用}

•• 77_Li+_Li+natnat_Pb_Pb_、_、77_Li+_Li+natnat_Sn_Sn

•• 励起関数測定（核データ）励起関数測定（核データ） •• 励起関数測定（核データ）励起関数測定（核データ）

•• 簡易乾式蒸留化学分離法の開発簡易乾式蒸留化学分離法の開発 •• TLCTLC化学種分析：化学種分析：AtAt--_{, AtO}_{, AtO}

3 3--, AtO, AtO44 --3 3 44 •• 標識化合物の合成標識化合物の合成 •• 今後、将来の計画今後、将来の計画 •• 本格的な開発（本格的な開発（問題点問題点の改良）、の改良）、AtAtトレーサー利用促進トレーサー利用促進 •• 本格的な開発（本格的な開発（問題点問題点の改良）、の改良）、AtAtトレーサー利用促進トレーサー利用促進