HIV との闘いここまできたエイズ治療

(1)

HIV

との闘

との

との闘

闘

闘い

闘

い

(2)

HIV感染症

ヒト免疫不全ウイルス

＊

_（

_H

_uman

_IIII

_{mmunodeficiency}

_V

_{irus ：}

_HIV

_)の

血液，体液を介した感染により成立

1983年にパスツール研究所のMontagnierらのグループが発見

（2008年ノーベル生理学・医学賞）

レトロウイルス科レンチウイルス属の1本鎖RNAウイルス

チンパンジー免疫不全ウイルス（SIV、カメルーン）が変異によっ

てヒトへの感染性を獲得

HIV：

(3)

HIVがCD4陽性T細胞及びマクロファージ系細胞へ感染し，

増殖することで細胞を破壊

AIDS

免疫担当細胞の減少によって免疫不全となり，

種々の日和見感染症，腫瘍を発症

⇒ 後天性免疫不全症候群

(4)

全世界

*

_国内

**

HIV感染者数

3340万人

13012人（累計）

年間新規感染者数

270万人

1021人

AIDSによる死亡者数

200万人

9人

HIV感染患者数

HIV新規感染者数推移（全世界）

全世界

HIV感染者数推移（全世界）

AIDS epidemic update 2009

(5)

(6)

急性感染期

HIV感染後、1～2週間で１ml中100万個以

上のウイルスが存在する

この時期に、発熱、発疹、倦怠感、リンパ

節腫脹等のインフルエンザ様の症状が見

られる

数週間で消失する

(7)

無症候期

急性症状消失後もＨＩＶは毎日100億個の

スピードで増殖している

患者の免疫機構とＨＩＶが拮抗した状態（症

状が出ない状態）が約10年続く

その間、ＣＤ４陽性リンパ球の寿命は平均

2.2日

(8)

ＡＩＤＳ発症期

ＨＩＶの増殖と宿主の免疫応答による平衡

状態が破綻

血中ＨＩＶＲＮＡ量が増加し、ＣＤ４陽性リン

パ球数が２００/μｌ以下になると、免疫不全

状態になり、ＡＩＤＳを発症する。

そして、ＡＩＤＳ指標疾患を併発する

(9)

ＡＩＤＳ指標疾患

真菌症

（食道、気管、肺等のカンジタ症など）

原虫感染症

（

トキソプラズマ脳症など

）

細菌感染症

（化膿性細菌感染症、サルモネラ菌血症など）

ウイルス感染症

（サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイ

ルスなど）

腫瘍

（カポジ肉腫など）

肺炎

(10)

ＨＩＶ感染症の指標

ＣＤ４陽性リンパ球数

HIV感染症により障害を受けた患者の免疫

力を反映する重要な指標。健常者は５００

～１０００/μl、２００/μｌ以下でAIDS症状

血中ウイルス量（HIV RNA量）

HIV感染症の進行予測の指標。検出限界

は５０コピー/ml。

(11)

(12)

HIVが感染する細胞

ＣＤ４陽性細胞がターゲット

白血球の仲間であるリンパ球の一種であ

るＴ細胞やマクロファージの表面にＣＤ４と

いう受容体タンパクを発現している細胞

(13)

HIVのＴ細胞への侵入

ＨＩＶ粒子表面にある

ｇｐ120

と

ｇｐ41

が、Ｔ細

胞にあるＣＤ４とまず結合する。

次に、Ｔ細胞表面にあるＣＣＲ５かＣＸＣＲ４

というケモカイン受容体と結合して、融合

が起こり、侵入する。

ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４はヒトの炎症・免疫を司る

重要な受容体。

(14)

抗

_HIV

薬

薬の

薬

_薬

_薬の

_薬

の

の現状

_の

_の現状

_の

現状

_現状

(15)

抗ＨＩＶ薬の種類

逆転写酵素阻害薬

核酸系、非核酸系

プロテアーゼ阻害薬

第１世代、第２世代

インテグラーゼ阻害薬

侵入阻害薬

(16)

最初の抗HIV薬（１９８7年）

O

OO

O

N

NN

N

H

HH

H

N

NN

N

O

OO

O

OO

O

M

MM

M e

ee

e

O

OO

O

H

HH

H

N

NN

N

₃₃₃₃

AZT

(17)

主流はＨＡＡＲＴ療法

H

ighly

A

ctive

A

nti-

R

etroviral

T

herapy

(多剤併用療法）

複数の抗HIV薬を各人の症状、体質に合わせ

て組み合わせて投与し、HIVウイルスの増殖を

強力に抑え、AIDSの発症を防ぐ療法

(18)

抗HIV薬一覧

（2010年3月現在、赤字は日本未認可）

AZT ジドブジン SQV サキナビル ddI ジダノシン IDV インジナビル d4T スタブジン RTV リトナビル 3TC ラミブジン NFV ネルフィナビル ABC アバカビル LPV ロピナビル TDF テノフォビル ATV アタザナビル FTC エントリシタビン FPV フォスアンプレナビル Combivir AZT/3TC TPV チプラナビル Trizivir AZT/3TC/ABC DRV ダルナビル Truvada TDF/FTC Epzicom ABC/3TC 融合阻害剤 T20 エンフルビチド NPV ネビラピン CCR5アンタゴニスト MVC マラビロック DLV デラビルジン EFV エファビレンツインテグラーゼ阻害剤 RAL ラルテグラビル ETR エトラビリン Atripla EFV/TDF/FTC 核酸系逆転写酵素阻害剤非核酸系逆転写酵素阻害剤プロテアーゼ阻害剤

(19)

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

単剤 AZT ddI d4T 3TC ABC TDF FTC

Truvada Epzicom ATV FPV 単剤 NVP DLV EFV ETR 合剤 Atripla T20 MVC RAL 黒字：1日3回　　　　青字：1日2回　　　　赤字：1日1回 Trizivir 　核酸系　逆転写酵素阻害剤　（NRTI） _合剤　融合阻害剤　CCR5アンタゴニスト　インテグラーゼ阻害剤 Combivir SQV 　非核酸系　逆転写酵素阻害剤　（NNRTI）　プロテアーゼ阻害剤（PI） IDV DRV RTV NFV LPV TPV

HIV感染症治療薬の開発

HAART

*

_{（多剤併用療法）可能}

*：2NRTI + 他のクラスの薬剤

1日1回投与可能

1日1回1錠投与可能

核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）

： 7種

非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）

： 4種

プロテアーゼ阻害剤（PI）

： 9種

その他のクラス

： 3種

(20)

HIV感染症治療と患者の生命予後

HAARTの導入により，著しく死亡数が減少

死亡 HAART プロテアーゼ阻害剤使用 NEJM(1998)338:853-60

25歳での生命予後（デンマーク）

• 健常人： 51.1年 • Late HAART (2000-2005) ： 32.5年 • Early HAART (1997-1999)： 22.5年 • Pre-HAART (1995-1996) ： 7.6年

(21)

治療の目標は，血中HIV RNA量を検出限界以下に抑制し続けること

HIV感染症治療の現状

治療未経験者対象第1選択レジメ

非核酸系逆転写酵素阻害剤ベース

EFV/TDF/FTC (QD)

ATV/r + TDF/FTC (QD)

DRV/r + TDF/FTC (QD)

プロテアーゼ阻害剤ベース

インテグラーゼ阻害剤ベース

RAL (BID) + TDF/FTC (QD)

薬剤耐性ウイルスが出現した場合は，他のクラスの抗HIV薬に変更

HIV感染症は完治しないため，複数の薬剤を永続的に服薬する必要

(22)

HIV感染症治療の問題点

潜伏感染

薬剤耐性ウイルスの出現

長期毒性の顕在化

(23)

HIVは消滅しない（潜伏感染）

免疫システムの記憶装置である寿命の長い

「メ

モリーＴ細胞」

に感染する

この感染細胞の半減期は

約４４日

この感染細胞は

約１０

６ 個

存在する

この感染細胞が１未満になるのに

約７３年

一生飲み続けなければならない

(24)

薬剤耐性ウイルスの対策

既存薬の改良による抗HIV薬の開発

・NRTI

・NNRTI

・PI

新規メカニズムによる抗HIV薬の開発

・侵入過程

・複製、増殖過程

(25)

Structure of HIV-1 Integrase

• DDE residues coordinate essential active site metals. • DDE fold is conserved in all integrases and transposases.

D64

D64 D116 E152D116 E152 SH3-like

H12 H16 C40 C43

1 50 212 288

Zinc Finger (NTD)

• Dimer

• Binds cellular factors

Catalytic Core (CCD)

• Binds Mg2+/Mn2+ • Dimer

DNA Binding (CTD)

• Binds DNA non-specifically • Dimer

(26)

(27)

創薬

創薬の

の

の流

の

流

流れ

流

れ

創薬

創薬の

の

の流

流

流れ

れ

（（

（低分子医薬

（

（（

（低分子医薬

（

低分子医薬）

低分子医薬

低分子医薬）

低分子医薬

））

）

））

１）テーマとターゲット分子の決定

２）リード化合物の決定

３）開発化合物の決定

４）臨床開発

５）申請、許可

(28)

創薬

テーマ：HIV Integrase Inhibitor

(29)

HIV

Integrase

_Integrase

阻害による

阻害

阻害による

による

抗

_HIV

薬の

薬

_薬

_薬の

_薬

の

の創製

の

_の

_の創製

_の

創製

_創製

(30)

N

NN

N

O

OO

O

OO

O

OO

O

OO

O H

HH

H

C

CC

C H

HH

H

₃₃₃₃

C

CC

C H

HH

H

₃₃₃₃

H

HH

H

O

OO

O H

HH

H

C

CC

C

H

HH

H

₃₃₃₃

F

FF

F

Cl

Elvitegravir (PIII)

(31)

創薬

創薬の

の

の流

の

流

流れ

流

れ

創薬

創薬の

の

の流

流

流れ

れ

（（

（低分子医薬

（

（（

（低分子医薬

（

低分子医薬）

低分子医薬

低分子医薬）

低分子医薬

））

）

））

１）テーマとターゲット分子の決定

２）

リード化合物の決定

３）開発化合物の決定

４）臨床開発

５）許可

(32)

リード

リード化合物

化合物

化合物の

化合物

の

の探索

の

探索

リード

リード化合物

化合物

化合物の

化合物

の

の探索

の

探索

ランダムスクリーニング

既知活性化合物からの展開

(33)

ランダムスクリーニング（２０００年）

・JT（４３万個）：ヒット化合物無し

・Merck（２５万個）：L-731,988（ラッキー）

N NN N _O_OO_{O H}_HH_H F FF F O OO O OOOO O OO O

L-731,988(β-diketo acid moeity) L-731,988(β-diketo acid moeity) L-731,988(β-diketo acid moeity) L-731,988(β-diketo acid moeity)

(34)

既知化合物から新リード化合物

N NN N OOOOHHHH O OO O OOOO O OO O F FF F O OO OHHHH O OO O OOOO O OO O O OO O OOOO O OO O N NN N H HH H O OO ORRRR Strand Transfer IC Strand Transfer IC Strand Transfer IC Strand Transfer IC ₅₀₅₀₅₀₅₀：：：：00.00...17171717μμμμMMMM Antiviral Activity CIC

Antiviral Activity CIC Antiviral Activity CIC

Antiviral Activity CIC 50505050：：：：99.99...6666μμμMμMMM

　((10((1010% 10% % bovine serum% bovine serum) bovine serumbovine serum) ) ) MerckMerckMerckMerck

Strand Transfer IC Strand Transfer IC Strand Transfer IC

Strand Transfer IC 50505050：：：：<<<<0000....1111μμμμMMMM

Antiviral Activity CIC Antiviral Activity CIC Antiviral Activity CIC

Antiviral Activity CIC ₅₀₅₀₅₀₅₀：：：：11.11...11111111μμμμMMMM 　

　((10((1010% 10% % bovine serum% bovine serum) bovine serumbovine serum) ) ) MerckMerckMerckMerck

R RR

R====tButButBu：tBu：：：活性無活性無活性無活性無しししし R RR R====HHHH：：：分解：分解して分解分解してして合成して合成合成できず合成できずできずできず Conformation Conformation Conformation Conformation　　　固定　固定固定固定平面性平面性平面性平面性のののの維持維持維持維持 JT JT JT JT

(35)

リード化合物として適切か？

N NN N H HH H O OO O OOOO O OO O HHHH IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀=1.6μM=1.6μM=1.6μM=1.6μM （（（（酵素阻害活性酵素阻害活性酵素阻害活性酵素阻害活性）））） N NN N H HH H O OO O OOOO O OO O HHHH IC ICIC IC₅₀₅₀₅₀₅₀>30μM>30μM>30μM>30μM N NN N O OO O C CC C HHHH₃₃₃₃ O OO O O OO O HHHH N NN N O OO O OOOO O OO O HHHH C CC C HHHH₃₃₃₃ IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀=2.4μM=2.4μM=2.4μM=2.4μM IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀=3.0μM=3.0μM=3.0μM=3.0μM N NN N H HH H O OO O N NN N HHHH₂₂₂₂ O OO O N NN N H HH H O OO O _N_NN_N N NN N H HH H O OO O HHHH O OO O IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀>30μM>30μM>30μM>30μM IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀>30μM>30μM>30μM>30μM IC ICIC IC₅₀₅₀₅₀₅₀>30μM>30μM>30μM>30μM N NN N H HH H O OO O OOOO H HH H N NN N H HH H O OO O OOOO N NN N H HH H O OO O HHHH IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀=29μM=29μM=29μM=29μM IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀=26μM=26μM=26μM=26μM

(36)

N

NN

N

H

HH

H

O

OO

O

C

CC

CO

OO

O

₂₂₂₂

H

HH

H

【

【【

【生物活性

生物活性

生物活性】

】】

】

抗抗抗

抗IntegraseIntegraseIntegrase活性Integrase活性活性活性 ICICICIC₅₀₅₀₅₀₅₀ 1.6 1.6 1.6 1.6 μμμμMMMM (Strand Transfer) (Strand Transfer) (Strand Transfer) (Strand Transfer) 抗抗抗

抗HIVHIVHIV活性HIV活性活性 EC活性 ECECEC₅₀₅₀₅₀₅₀ >30 >30 >30 >30 μμμμMMMM

【

【【

【eADME

eADME

eADME】

】】

】

肝肝肝肝S9S9S9S9代謝安定性代謝安定性代謝安定性代謝安定性ヒトヒトヒトヒト 84%84%84%84% (60 (60(60 (60分後分後分後の分後ののの残存率残存率) 残存率残存率) ) ラット) ラットラットラット 71%71%71%71% 膜透過係数膜透過係数膜透過係数

膜透過係数 13.313.313.313.3××××10101010---6-666 _cm/sec_cm/sec_cm/sec_cm/sec

膜透過性膜透過性膜透過性膜透過性中中中中溶解度溶解度溶解度溶解度 16.4 16.4 16.4 16.4 μμμMμMMM

(Hanks buffer (pH 6.4) containing 1% DMSO) (Hanks buffer (pH 6.4) containing 1% DMSO) (Hanks buffer (pH 6.4) containing 1% DMSO) (Hanks buffer (pH 6.4) containing 1% DMSO)

【

【【

【in

in

in silico

in

silico

silico】

silico

】】

】

MW: 279.31, MW: 279.31, MW: 279.31,

MW: 279.31, cLogPcLogPcLogPcLogP: 3.2, PSA: 74.0: 3.2, PSA: 74.0: 3.2, PSA: 74.0: 3.2, PSA: 74.0

(37)

Structures of the

Structures of the diketo

diketo

diketo acid family and its new

acid family and its new

acid family and its new bioisoster

acid family and its new

bioisoster

Diketo

Diketo acid and

acid and

its

its Bioiosters

Bioiosters

Designed Structure

New

New Bioisoster

Bioisoster

IC50 <0.10 IC50 <0.10 IC50 <0.10 IC50 <0.10μμμμMMMM 0.055 0.0550.055

0.055μμμμM (inM (inM (inM (in----house)house)house)house) IC50 0.81

IC50 0.81 IC50 0.81

IC50 0.81μμμM (inμM (inM (in-M (in---house)house)house)house)

IC50 0.65 IC50 0.65 IC50 0.65 IC50 0.65μμμμMMMM IC50 0.010 IC50 0.010 IC50 0.010 IC50 0.010μμμMμMMM 0.023 0.0230.023

0.023μμμμM (inM (inM (inM (in----house)house)house)house)

IC50 1.6 IC50 1.6 IC50 1.6

IC50 1.6μμμμM (inM (inM (inM (in----house)house)house)house)

1 1 1 1 2 2 2 2 (S1360) (S1360) (S1360) (S1360) 3 3 3 3 (5CITEP) (5CITEP) (5CITEP) (5CITEP) 4 4 4 4 5 5 5 5 (L-870,810) (L-870,810) (L-870,810) (L-870,810) 6 6 6 6 7 7 7 7 O OO O OOOOHHHH O OO O O OO OHHHH O OO O OOOOHHHH N NN NNNNN N NN N H HH H O OO O F FF F O OO O OOOOHHHH N NN NNNNN N NN N N NN N H HH H N NN N H HH H Cl Cl Cl Cl O OO O OOOOHHHH N NN N N NN N H HH H O OO O N NN N N NN N N NN N O OO OHHHH F FF F S SS S O OO O O OO O O OO O O OO O O OO OHHHH N NN N H HH H O OO O O OO O O OO O N NN N H HH H O OO OHHHH

(38)

創薬

創薬の

の

の流

の

流

流れ

流

れ

創薬

創薬の

の

の流

流

流れ

れ

１）テーマとターゲット分子の決定

２）リード化合物の決定

３）

開発化合物の決定

４）臨床開発

５）許可

(39)

Summary of the Structural Optimization Process for

Summary of the Structural Optimization Process for Quinolone

Quinolone

Integrase

Integrase Inhibitors

Inhibitors

Inhibition of Inhibition of Inhibition of Inhibition of Strand Transfer Strand TransferStrand Transfer Strand Transfer IC IC IC IC₅₀₅₀₅₀₅₀ (nM) (nM) (nM) (nM) Antiviral Activity Antiviral ActivityAntiviral Activity Antiviral Activity EC EC EC EC₅₀₅₀₅₀₅₀ (nM) (nM) (nM) (nM) Cytotoxity Cytotoxity Cytotoxity Cytotoxity CC CCCC CC₅₀₅₀₅₀₅₀ (μM) (μM) (μM) (μM) 1600 ± 300 1600 ± 3001600 ± 300 1600 ± 300 > 30000> 30000> 30000> 30000 > 30> 30> 30> 30 43.5 ± 8.8 43.5 ± 8.8 43.5 ± 8.8 43.5 ± 8.8 805.2 ± 225.0805.2 ± 225.0805.2 ± 225.0805.2 ± 225.0 > 12> 12> 12> 12 24.2 ± 11.6 24.2 ± 11.624.2 ± 11.6 24.2 ± 11.6 76.3 ± 3.776.3 ± 3.776.3 ± 3.776.3 ± 3.7 > 15> 15> 15> 15 9.1 ± 2.1 9.1 ± 2.1 9.1 ± 2.1 9.1 ± 2.1 17.1 ± 2.917.1 ± 2.917.1 ± 2.917.1 ± 2.9 5.3 ± 1.15.3 ± 1.15.3 ± 1.15.3 ± 1.1 8.2 ± 1.7 8.2 ± 1.7 8.2 ± 1.7 8.2 ± 1.7 7.5 ± 0.87.5 ± 0.87.5 ± 0.87.5 ± 0.8 14.0 ± 2.014.0 ± 2.014.0 ± 2.014.0 ± 2.0 7.2 ± 2.2 7.2 ± 2.2 7.2 ± 2.2 7.2 ± 2.2 0.9 ± 0.40.9 ± 0.40.9 ± 0.40.9 ± 0.4 4.0 ± 0.84.0 ± 0.84.0 ± 0.84.0 ± 0.8 compd compd compd compd 7 77 7 12 12 12 12 11 11 11 11 10 10 10 10 9 99 9 8 88 8 O OO O O OO O N NN N H HH H O OO OHHHH O OO O O OO O N NN NH HH H O OO OHHHH F FF F Cl ClCl Cl O OO O O OO O N NN N O OO OHHHH F FF F Cl Cl Cl Cl O OO O H HH H O OO O O OO O N NN N O OO OHHHH F FF F Cl Cl Cl Cl O OO O H HH H O OO O O OO O O OO O N NN N O OO OHHHH F FF F Cl Cl Cl Cl O OO O H HH H H HH H O OO O O OO O N NN N O OO OHHHH F FF F Cl Cl Cl Cl O OO O H HH H O OO O H HH H

(40)

N NN N O OO O O OO O OOOO O OO O HHHH C CC C HHHH₃₃₃₃ C CC C HHHH₃₃₃₃ H HH H O OO O HHHH C CC C H HH H₃₃₃₃ F FF F Cl Cl Cl Cl JTK-303/GS-9137 JTK-303/GS-9137 JTK-303/GS-9137 JTK-303/GS-9137 抗抗抗

抗IntegraseIntegraseIntegrase活性Integrase活性活性活性 ICICICIC₅₀₅₀₅₀₅₀ 7.2 7.2 nM7.2 7.2 nMnMnM (Strand Transfer) (Strand Transfer) (Strand Transfer) (Strand Transfer) 抗抗抗

抗HIVHIVHIV活性HIV活性活性 EC活性 ECECEC₅₀₅₀₅₀₅₀ 0.2 0.2 nM0.2 0.2 nMnMnM (PBMC/HIV(PBMC/HIV(PBMC/HIV-(PBMC/HIV-1 --1 1 Ⅲ1 ⅢⅢⅢB) B) B) B) EC

EC EC

EC₅₀₅₀₅₀₅₀ 0.7 0.7 0.7 0.7 nMnM (Macrophage/HIVnMnM (Macrophage/HIV(Macrophage/HIV(Macrophage/HIV----1ADA)1ADA)1ADA)1ADA)

抗抗抗

抗HIVHIVHIVHIV活性活性活性 EC活性 ECECEC₅₀₅₀₅₀₅₀ 0.02 0.02 0.02 _{0.02 – 1.13}1.13 1.13 1.13 nMnMnMnM (PBMC/drug

(PBMC/drug (PBMC/drug

(PBMC/drug----resistant clinical isolates of HIVresistant clinical isolates of HIVresistant clinical isolates of HIV-resistant clinical isolates of HIV---1) 1) 1) 1)

【

【【

【生物活性

生物活性

生物活性】

】】

】

【

【【

【薬物動態

薬物動態

薬物動態】

】】

】

JTK

JTK-

--

-303

303

303 303 Profile

Profile

イヌ

イヌイヌ

イヌ BioavailabilityBioavailability 29.6%BioavailabilityBioavailability 29.6%29.6%29.6% T TT T_1/2_1/2_1/2_1/2 5.2 hr 5.2 hr 5.2 hr 5.2 hr 1 10 100 1,000 10,000 100,000 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) P la s m a c o n c e n tr a ti o n ( n M ) 1 mg/kg IV 3 mg/kg PO ラットラットラット

ラット BioavailabilityBioavailabilityBioavailabilityBioavailability 34.1%34.1%34.1%34.1% T TT T_1/2_1/2_1/2_1/2 2.3 hr 2.3 hr 2.3 hr 2.3 hr 1 10 100 1,000 10,000 100,000 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) P la s m a C o n c e n tr a ti o n ( n M ) 1 mg/kg IV 3 mg/kg PO

(41)

リード化合物から開発化合物へ

N NN N O OO O OOOO O OO O HHHH O OO O C CC C H HH H₃₃₃₃ F FF F Cl Cl Cl Cl O OO OHHHH H HH H CCCCHHHH3333 C CC C HHHH₃₃₃₃ N NN N H HH H O OO O OOOO O OO OHHHH

リード

リード化合物

化合物

開発化合物

（

（JTK

JTK

JTK-

--

-303

303

303 303)

))

)

(42)

N N O O-K+ H N O N N O N OH O MeO H F Cl HO

MK-0518

JTK-303

HN F O O

構造比較

(43)

PFV Integraseの構造解析

PFV(prototype foamy virus)はレトロウイルス科スプマ

ウイルス亜科に属する病原性不明のウイルス

HIVとPFVのintegraseの相同性は約１５％

阻害活性

JTK-303:＜４０ｎM , MK-0518:~40nM

PFV,DNA２者の共結晶及び

PFV,DNA,化合物３者の共結晶解かれる

Hare,S et al.,Nature,464,232(2010)

(44)

大量合成法（GLP,GMP)

安全且つ安価

純度＞９９％

各不純物＜0.1％

カラム精製は殆どダメ（再結晶が主流）

10工程以内が目処

(45)

Synthesis of JTK

Synthesis of JTK-

--

-303

303

F FF F F FF F O OO O O OO O HHHH M MM M eeee₂₂₂₂NNNN C OCCCOOO2222EEEE tttt N NN N H HH H₂₂₂₂ OOO HOHHH F FF F Cl Cl Cl Cl _Z_ZZ_{Z n}_nn_{n B}_BB_{B r}_rr_r F FF F Cl Cl Cl Cl _Br Br Br Br F FF F Cl Cl Cl Cl _Z ZZ Z nnnn BBBB rrrr F FF F F FF F I II I O OO O O OO O HHHH F FF F F FF F I II I O OO O Cl Cl Cl Cl F FF F F FF F I II I O OO O N NN N HHHH O OO O H HH H O OO O O OO O N NN N F FF F I II I O OO O O OO O H HH H O OO O O OO O N NN N F FF F I II I O OO O O OO O Si Si Si Si O OO O O OO O N NN N F FF F O OO O OOO HOHHH O OO O H HH H F FF F Cl Cl Cl Cl OOOO N NN N O OO O O OO O OOOO HHHH O OO O O OO O H HH H F FF F Cl Cl Cl Cl F FF F F FF F I II I O OO O N NN N O OO O O OO O N NN N F FF F O OO O O OO O Si Si Si Si O OO O O OO O F FF F Cl Cl Cl Cl NIS NISNIS NIS cH cHcH cH2222SOSOSOSO4444 SOCl SOClSOCl SOCl ₂₂₂₂ DMF DMFDMF DMF toluene toluene toluene toluene NEt(i-Pr) NEt(i-Pr)NEt(i-Pr) NEt(i-Pr) ₂₂₂₂ toluene toluene toluene toluene K KK K₂₂₂₂COCOCOCO₃₃₃₃ DMF DMF DMF DMF 70℃ 2h 70℃ 2h 70℃ 2h 70℃ 2h TBDMSCl TBDMSCl TBDMSCl TBDMSCl Imidazole Imidazole Imidazole Imidazole DMF DMF DMF DMF r.t. 2h r.t. 2h r.t. 2h r.t. 2h Pd(dba) Pd(dba) Pd(dba) Pd(dba) ₂₂₂₂ trifurylphosphine trifurylphosphine trifurylphosphine trifurylphosphine THF THFTHF THF reflux 2h reflux 2hreflux 2h reflux 2h 0℃ 6h 0℃ 6h 0℃ 6h 0℃ 6h Y:81% Y:81%Y:81% Y:81% reflux 1h reflux 1h reflux 1h

reflux 1h reflux 3hreflux 3hreflux 3hreflux 3h

r.t. 1h r.t. 1h r.t. 1h r.t. 1h Y:71%(from 2) Y:71%(from 2) Y:71%(from 2) Y:71%(from 2) 1 11 1 2222 4 44 4 5555 ₆₆₆₆ 3 33 3 7 77 7 crude crude crude

crude crudecrudecrudecrude crude crude crude crude crude crudecrude crude NaOH NaOH NaOH NaOH IPA-H IPA-H IPA-H IPA-H ₂₂₂₂OOOO reflux 2h reflux 2h reflux 2h reflux 2h Y:62%(from 5) Y:62%(from 5)Y:62%(from 5) Y:62%(from 5) 8 88 8 NaOMe NaOMe NaOMe NaOMe MeOH MeOHMeOH MeOH reflux 24h reflux 24hreflux 24h reflux 24h Y:71% Y:71% Y:71% Y:71% Zn ZnZn Zn dibromoethane dibromoethanedibromoethane dibromoethane TMSCl TMSClTMSCl TMSCl THF solution THF solution THF solution THF solution JTK-303/GS-9137 JTK-303/GS-9137JTK-303/GS-9137 JTK-303/GS-9137 THF THF THF THF reflux 1h reflux 1h reflux 1h reflux 1h overall Y:25% overall Y:25% overall Y:25% overall Y:25% (from 1) (from 1) (from 1) (from 1) (*) (*)(*) (*) (*) (*)(*) (*)

(46)

毒性試験

２W探索毒性試験（ラット）

４WGLP毒性試験

げっ歯類(ラット）

非げっ歯類（イヌ）

何れも最大暴露量まで投与量を上げる

JTK-303は殆ど毒性を示さなかった

(47)

ニューキノロン系抗菌剤の毒性

光毒性による皮膚障害

GABA受容体の結合阻害による中枢毒性

眼毒性（網膜変性）

腎毒性

消化管障害

JTK-303は何れの毒性も認められない

(48)

ニューキノロンとの構造比較

N NN N N NN N H HH H NNNN O OO O O OO OHHHH O OO O F FF F C CC CFFFF₃₃₃₃ N NN N O OO O O OO OHHHH O OO O M MM MeeeeOOOO O OO O H HH H HHHH F FF F Cl Cl Cl Cl Ciprofloxacin JTK-303

HIV との闘い ここまできたエイズ治療

HIV

HIV

との闘

との

との

との

との

との

との

との闘

闘

闘

闘い

闘い

闘

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い

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い

い

い

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HIV感染症

ヒト免疫不全ウイルス

（

H

H

H

H

uman

IIII

mmunodeficiency

V

V

V

V

irus ：

HIV

)の

血液，体液を介した感染により成立

1983年にパスツール研究所のMontagnierらのグループが発見

（2008年ノーベル生理学・医学賞）

レトロウイルス科レンチウイルス属の1本鎖RNAウイルス

チンパンジー免疫不全ウイルス（SIV、カメルーン）が変異によっ

てヒトへの感染性を獲得

HIV：

HIVがCD4陽性T細胞及びマクロファージ系細胞へ感染し，

増殖することで細胞を破壊

AIDS

免疫担当細胞の減少によって免疫不全となり，

種々の日和見感染症，腫瘍を発症

⇒ 後天性免疫不全症候群

全世界

国内

HIV感染者数

3340万人

13012人（累計）

年間新規感染者数

270万人

1021人

AIDSによる死亡者数

200万人

9人

HIV感染患者数

HIV新規感染者数推移（全世界）

全世界

HIV感染者数推移（全世界）

急性感染期

HIV感染後、1～2週間で１ml中100万個以

上のウイルスが存在する

この時期に、発熱、発疹、倦怠感、リンパ

節腫脹等のインフルエンザ様の症状が見

られる

数週間で消失する

無症候期

急性症状消失後もＨＩＶは毎日100億個の

スピードで増殖している

患者の免疫機構とＨＩＶが拮抗した状態（症

状が出ない状態）が約10年続く

HIV との闘いここまできたエイズ治療

_（

_H

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_{mmunodeficiency}

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_国内