MEDIA RELEASE • COMMUNIQUE AUX MEDIAS • MEDIENMITTEILUNG https://www.novartis.co.jp 2017 年 4 月 28 日 報道関係各位 ノバルティス ファーマ株式会社 この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が 2017 年 4 月 24 日（現地時間）に発表したものを日 本語に翻訳（要約）したもので、参考資料として提供するものです。資料の内容および解釈については 英語が優先されます。英語版はhttps://www.novartis.comをご参照ください。
ノバルティス、米国神経学会にて再発性多発性硬化症の疾患活動性の
4 つの主要指標においてリアルワールドデータから「ジレニア
®」の有
用性を発表
「ジレニア」投与患者の 75％以上で再発、新規または拡大 MRI 病変、身体障害 進行のいずれかが認められない状態が 16 カ月間維持された。また、およそ 58％ の患者では、脳萎縮の程度が健常者に起こり得るものと同程度であった。 約 60％の患者が NEDA-3（再発なし・新規/拡大 MRI 病変なし・身体障害進行 なし）を達成し、さらに 38％は NEDA-4（NEDA-3 に加えて脳萎縮も認められ ない）を達成しており、臨床試験の結果を裏付けた。 日常的に使用される画像検査が脳萎縮測定に有効であり、日常診療に適用可能で あることを示した初のリアルワールドデータである。 2017年4月24日、スイス・バーゼル発 –ノバルティスは本日、「ジレニア®」（一般 名：フィンゴリモド、以下「ジレニア」）の有効性が確認された米国における第IV 相 臨 床 試 験 （ Multiple Sclerosis and clinical outcome and MRI in the US （ MS-MRIUS））が、これまでに得られた第III相臨床試験のデータを裏付けたと発表しま した1, 2。試験結果から、「ジレニア」は再発寛解型多発性硬化症（RRMS）患者で 16カ月間にわたり、多発性硬化症（以下MS）の疾患活動性の4つの主要な指標（臨 床的再発、MRI病変、身体障害進行および脳萎縮）において有効であることが示さ れました1。これは、日常診療で定期的に撮影されるMRIスキャンがRRMS患者の疾 患進行の主要な指標である脳萎縮の測定に使用可能であることを示した初めての多 施設共同試験です3。試験結果は、米国・マサチューセッツ州ボストンで開催された 第69回米国神経学会（AAN）年次総会で発表されました。 MS-MRIUS 試験は、「ジレニア」を投与された 590 名の RRMS 患者を対象とした 多施設共同（33 施設）レトロスペクティブ試験です1。追跡調査期間の中央値は 16 カ月間で、「ジレニア」投与を受けた患者の 85.8％で投与が継続されていました1。 NEDA-3（再発なし・新規/拡大 MRI 病変なし・身体障害進行なし、n=586）の評価 対象患者のうち NEDA-3 を達成したのは 59.6％でした1。NEDA-4（NEDA-3 + 脳萎縮（脳容積減少）なし、n= 325 ）の評価対象患者のうち NEDA-4 を達成したのは 3 分の 1 超（37.5％）でした1。また、NEDA-4 の評価対象患者においては、「ジレ ニア」投与を受けた 86.5％が再発なし、91.1％が身体障害進行なし、79.7％が新規/ 拡大 MRI 病変なしであることが示されました1。また、健常者の脳萎縮は 0.4％以内 であり、MS 患者の 58.2％に MS 関連による 0.4％以上の脳萎縮は見られませんでし た1。 ノバルティスの医薬品開発のグローバル開発部門責任者兼チーフメディカルオフィ サーであるヴァサント・ナラシンハン（Vasant Narasimhan）は、次のように述べて います。「これらのデータは、豊富な臨床試験および実臨床の場でのエビデンスを 基礎としており、再発性MSにおける疾患活動性をコントロールするには、『ジレニ ア』が極めて有効な長期治療薬の選択肢になることが示されています。従来、脳萎 縮の測定は専門家の脳スキャン技術に依存してきました。このような新たな画期的 データから、脳萎縮は通常のMRIスキャンにより容易に測定できることが示されま した。これは疾患進行の主要な指標をモニタリングする方法を変更できる可能性を 示唆しており、最終的には患者さんと医師が治療の成功と転帰を観察および管理す る際に役立つでしょう」
本データから、診療で既に利用可能な技術を用いるMRI（FLAIR – fluid attenuation inversion recovery MRI）スキャンは、試験に組み入れられた患者の95％超で信頼性
のある脳萎縮測定法となることが初めて示されました3。 MS-MRIUS試験の結果から、RRMSの予後に影響をおよぼし、患者の長期にわたる 身体機能および認知機能を保持するための早期かつ有効な治療を通し、MSの疾患活 動性に関する4つの主要な指標である再発率、MRI病変数、身体障害進行および脳萎 縮に対処することが重要であるとの確認が得られています。 MS-MRIUS 試験について
Multiple Sclerosis and clinical outcome and MRI in the US（MS-MRIUS）試験は、 590名の再発寛解型多発性硬化症（RRMS）患者を対象とした第IV相、多施設共同
（33施設）レトロスペクティブ試験です1。この試験では、疾患活動性の認められな
い状態（no evidence of disease activity、以下NEDA）を達成する上での「ジレニア」 の効果、RRMS患者の磁気共鳴画像（MRI）による有効性測定、および日常診療で の脳萎縮測定の実行可能性を検討しました1-3。高解像度スキャンの利用可能性に基 づき、586名の患者がNEDA-3、325名がNEDA-4の評価対象となりました1。 個々の患者は、「ジレニア」投与開始前の6カ月以内から投与開始1カ月後までに MRIスキャンを受け、投与開始後9カ月から24カ月の間にもMRIスキャンを受けるこ ととしました1。 NEDAの評価は、NEDA-3については年間再発率の測定、新規/拡大MRI病変数およ び総合障害度評価尺度（Expanded Disability Status Scale（EDSS））スコア平均値と して評価される身体障害進行に基づいて、またNEDA-4については前述の3指標に全 脳容積減少（MS関連脳萎縮なしの場合は0.4％未満）によって評価されるMS関連脳
日常診療での脳萎縮測定の実行可能性について評価するため、 fluid attenuation inversion recovery（FLAIR）MRIスキャンを用いて側脳室容積（LVV）の変化を評 価しました。LVVは、高解像度MRIスキャンで測定する全脳容積変化の代用とする ことができました3。
「ジレニア®」（フィンゴリモド）について*
「ジレニア」は、再発性多発性硬化症（relapsing multiple sclerosis、以下RMS）の疾
患活動性のコントロールに高い有効性を示す経口疾患修飾性治療薬（DMT）です4。 「ジレニア」は可逆性なリンパ球局在化効果を有し、MSに起因する限局性とびまん 性両者の中枢神経系（CNS）損傷を標的とします5,6。長期臨床試験および実臨床に おけるエビデンスと経験から、「ジレニア」投与は患者の日常生活に組み入れやす いため、高い治療満足度、長期の持続性につながり、最終的にRMS患者の長期の転 帰が改善されることが示されました7,8。 「ジレニア」は、RMSの疾患活動性に関する4つの主要な指標、すなわち臨床的再発 率、MRI病変数、脳萎縮（脳容積減少）、および身体障害進行に影響をおよぼしま す9,10。これらの指標の全てに対する「ジレニア」の有効性が、複数の対照臨床試験 および実臨床の場で、一貫して示されてきました。試験では、安全性および高い有 効性が長期間にわたり持続すること示され、罹患後のできるだけ早い段階で「ジレ ニア」投与に変更することは、患者の身体的機能の維持を助けるために有益となる 可能性があることが実証されました11,12。 「ジレニア」は、米国では成人のRMSの第一選択薬として、EUでは、少なくとも1 種類のDMTによる治療にも関わらず疾患活動性が高いか、急速に進行する重症の RRMSで定義される成人の活動性の高い再発寛解型MS（RRMS）に対して承認され ています4,13。 「ジレニア」は、臨床試験と市販後の双方で204,000名、（約424,000患者年）を超 える患者の治療に使用されています14。 多発性硬化症について 多発性硬化症（MS）は炎症および組織の変性により、脳、視神経、および脊髄の機 能に障害を起こす中枢神経系（CNS）の慢性疾患です15。MSには、再発寛解型MS
（relapsing remitting multiple sclerosis、以下RRMS）、二次性進行型MS（secondary progressive multiple sclerosis、以下SPMS）、一次性進行型多発性硬化症（primary progressive multiple sclerosis、PPMS）があります16。MSの進行は、身体的機能およ び認知機能（記憶障害など）の双方に悪化をもたらします。これらの身体的障害お よび認知機能障害は、世界中で約230万人のMS患者に多大な悪影響を及ぼしていま す17。 多発性硬化症に対するノバルティスの取り組み ノバルティスの多発性硬化症（MS）のポートフォリオとして、RMSの適応を持つ 「ジレニア」（フィンゴリモド、S1Pモジュレータ）は、小児MSの適応を開発中で す**。また、Extavia®（皮下注射用インターフェロンベータ-1b、日本のノバルティ スでは未承認）については、米国ではRMSの治療薬として、欧州ではRRMS、活動 性疾患を伴うSPMS、およびMSを示唆する単一の臨床的事象を有する患者の治療薬 として承認を取得しています。
開発中の薬剤には、MSを対象として検討中のBAF312（siponimod）、およびRMSを 対象として開発中の完全ヒトモノクローナル抗体であるOMB157〔オファツムマブ （遺伝子組み換え）〕があります。オファツムマブ（遺伝子組み換え）はCD20を標 的としており、現在、2つの第III相ピボタル試験を実施中です。ノバルティスのサン ド事業部門は米国において、テバ社のCopaxone®*** 20mgに対する初のジェネリック 医薬品であるGlatopa®（グラチラマー酢酸塩注射剤）20mg/mLを市販しています。 *フィンゴリモドは、ノバルティス社が田辺三菱製薬株式会社から技術導入した薬剤 で、海外ではノバルティス社が単独で、国内ではノバルティス ファーマ株式会社と 田辺三菱製薬株式会社が共同で開発をし、2011年11月より多発性硬化症治療薬とし て販売しています。なお、日本における「効能又は効果」と「用法及び用量」は、 次の通りです。 効能又は効果： 多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制 用法及び用量： 通常、成人にはフィンゴリモドとして1日1回0.5mgを経口投与する ** 小児MSの適応は、海外において開発中です。 ***Copaxone®は、テバファーマスーティカル・インダストリーズの登録商標です。 免責事項 本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、 その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリ スクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解ください。なお、詳 細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けております Form20-F をご参照ください。 ノバルティスについて ノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、アイケ ア（眼科用医療機器、コンタクトレンズなど）、高品質かつ安価なジェネリック医 薬品など、幅広い分野の製品を提供しています。ノバルティス グループ全体の 2016 年の売上高は 485 億米ドル、研究開発費は 90 億米ドル（減損・償却費用を除くと 84 億米ドル）でした。スイス・バーゼル市に本拠を置くノバルティスは約 118,000 人の社員を擁しており、世界約 155 カ国で製品が販売されています。詳細はホーム ページをご覧ください。https://www.novartis.com
参考文献
1. Weinstock-Guttman B et al. Assessing no evidence of disease activity status in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis receiving fingolimod: results from a longitudinal, multicenter, real-world study. Poster presented at the 69th American Academy of Neurology Annual Meeting; April 22-28, Boston, Massachusetts, USA. Poster 388.
2. Zivadinov R et al. Impact of fingolimod on MRI brain volume measures in routine clinical practice: results from MS-MRIUS, a longitudinal observational, multicenter real-world outcome study in RRMS patients. Poster
presented at the 69th American Academy of Neurology Annual Meeting; April 22-28, Boston, Massachusetts, USA. Poster 350.
3. Dwyer MG et al. Feasibility of brain atrophy measurement in clinical routine: Results from MS-MRIUS, a longitudinal observational, multicenter real-world outcome study in RRMS patients. Platform presentation at the 69th American Academy of Neurology Annual Meeting; April 22-28, Boston, Massachusetts, USA. Abstract 004. 4. Gilenya US Prescribing Information.
https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/gilenya.pdf (link is external). Accessed April 2017.
5. Brinkmann V et al. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol. 2009;158(5):1173-1182.
6. De Stefano N et al. Effect of fingolimod on diffuse brain tissue damage in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2016;7:98-101.
7. Warrender-Sparkes M et al. The effect of oral immunomodulatory therapy on treatment uptake and persistence in multiple sclerosis. Mut Scler. 2016;22(4):520-532.
8. Khatri B et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol. 2011;10(6):520-529.
9. Giovannoni G et al. "No evident disease activity": The use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2017. Doi 10.1177/1352458517703193.
10. De Stefano N et al. Effect of Fingolimod on Brain Volume Loss in Patients with Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2017;31(4):289-305.
11. Kappos L et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(10):1297-1305.
12. Lizac N et al. Highly active immunomodulatory therapy ameliorates accumulation of disability in moderately advanced and advanced multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(3):196-203.
13. Gilenya EMA Summary of Product Characteristics.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002202/WC500104528.pdf (link is external). Accessed April 2017. 14. Data on file. Novartis Pharmaceuticals.
15. PubMed Health. Multiple Sclerosis (MS). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001747/ (link is external). Accessed April 2017.
16. MS Society. Types of MS. https://www.mssociety.org.uk/what-is-ms/types-of-ms (link is external). Accessed April 2017.
17. Multiple sclerosis international federation. Atlas of MS 2013. https://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf (link is external). Accessed April 2017.
