2.7 臨床概要

2.7

2.7

2.7

2.7 略号一覧表

略号一覧表

略号一覧表

略号一覧表

略号 略号内容 A/G アルブミン-グロブリン比 Al-P アルカリホスファターゼ ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AT-Ⅲ アンチトロンビンⅢ AUC 血漿中濃度−時間曲線下面積 AZM アジスロマイシン BIPM ビアペネム BP ベタミプロン BUN 血液尿素窒素 CEZ セファゾリン CFPN-PI セフカペンピボキシル CFU コロニー形成単位 CLcr クレアチニンクリアランス Cmax 最高血漿中濃度 CNS コアグラーゼ陰性 Staphylococcus 属 COPD 慢性閉塞性肺疾患 CPFX シプロフロキサシン CRP C反応性蛋白 CS シラスタチン CYP チトクローム P450 CVA 肋骨脊柱角 DBT 二重盲検試験 DHP-I デヒドロペプチダーゼ-I DIC 播種性血管内凝固症候群 DRPM ドリペネム DRPM-DC ドリペネムジカルボン酸体

FAS Full Analysis Set

γ-GTP γ-グルタミールトランスペプチターゼ

GCP 医薬品の臨床試験の実施に関する基準

GNB グラム陰性菌

GNF-GNR ブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌

略号 略号内容 HIV ヒト免疫不全ウイルス ICU 集中治療室 IPM イミペネム ITT Intent-To-Treat LAP ロイシンアミノペプチターゼ LDH 乳酸脱水素酵素 MEPM メロペネム MIC 最小発育阻止濃度

MRSA メチシリン耐性Staphylococcus aureus

NAG N-アセチル-_{β-D-グルコサミンダーゼ}

PaCO2 動脈血炭酸ガス分圧

PaO2 動脈血酸素分圧

PAPM パニペネム

PIPC ピペラシリン

PPB Per Protocol Basis

PPS Per Protocol Set

PZFX パズフロキサシン

SIRS 全身性炎症反応症候群

QOL 生活の質

t1/2(β) β相の消失半減期

TLC 薄層クロマトグラフィー

TNM TNM (tumor node metastasis) 分類

TTT チモール混濁試験 TUR-Bt 経尿道的膀胱腫瘍切除術 TUR-P 経尿道的前立腺切除術 UTI 尿路感染症 VAP 人工呼吸器関連肺炎 VCM バンコマイシン WBC 白血球数 ZTT 硫酸亜鉛混濁試験

略名 学名

A. calcoaceticus Acinetobacter calcoaceticus A. hydrophila Aeromonas hydrophila B. capillosus Bacteroides capillosus B. distasonis Bacteroides distasonis B. fragilis Bacteroides fragilis B. uniformis Bacteroides uniformis B. ureolyticus Bacteroides ureolyticus B. vulgatus Bacteroides vulgatus C. braakii Citrobacter braakii C. clostridiiforme Clostridium clostridiiforme C. difficile Clostridium difficile C. freundii Citrobacter freundii E. aerogenes Enterobacter aerogenes E. avium Enterococcus avium E. casseliflavus Enterococcus casseliflavus E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. corrodens Eikenella corrodens E. faecalis Enterococcus faecalis E. faecium Enterococcus faecium E. lentum Eubacterium lentum F. nucleatum Fusobacterium nucleatum G. morbillorum Gemella morbillorum H. influenzae Haemophilus influenzae H. parainfluenzae Haemophilus parainfluenzae K. oxytoca Klebsiella oxytoca

K. ozaenae Klebsiella ozaenae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae L. cremoris Leuconostoc cremoris

M (B). catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis M. morganii Morganella morganii

P. acnes Propionibacterium acnes P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa P. agglomerans Pantoea agglomerans

略名 学名

P. asaccharolytica Porphyromonas asaccharolytica P. bivia Prevotella bivia

P. cepacia Pseudomonas cepacia P. fluorescens Pseudomonas fluorescens P. gingivalis Porphyromonas gingivalis P. intermedia Prevotella intermedia P. magnus Peptostreptococcus magnus P. melaninogenica Prevotella melaninogenica P. micros Peptostreptococcus micros P. mirabilis Proteus mirabilis

P. oris Prevotella oris

S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. anginosus Streptococcus anginosus S. aureus Staphylococcus aureus S. constellatus Streptococcus constellatus S. epidermidis Staphylococcus epidermidis S. intermedius Streptococcus intermedius S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia S. marcescens Serratia marcescens

S. mitis Streptococcus mitis S. oralis Streptococcus oralis S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. pyogenes Streptococcus pyogenes S. rubidaea Serratia rubidaea S. salivarius Streptococcus salivarius S. sanguis Streptococcus sanguis S. vestibularis Streptococcus vestibularis V. parvula Veillonella parvula

Y.L.O Yeast like organism

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ... 1 2.7.1.1 背景及び概観 ... 1 2.7.1.1.1 分析法の概要 ... 1 2.7.1.1.2 Bioassay 法と HPLC 法の比較... 3 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ... 3 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 4 2.7.1.4 付録 ... 4 2.7.2 臨床薬理の概要 ... 5 2.7.2.1 背景及び概観 ... 5 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ... 6 2.7.2.2.1 健康成人における検討 ... 6 2.7.2.2.1.1 血漿中濃度及び尿中排泄 ... 6 2.7.2.2.1.1.1 単回投与試験 ... 6 2.7.2.2.1.1.2 6 日間反復投与試験 (Bioassay 法) ... 10 2.7.2.2.1.1.3 1 日 3 回反復投与試験 (Bioassay 法) ... 12 2.7.2.2.1.2 血清蛋白結合率 ... 14 2.7.2.2.2 高齢者での体内動態 (Bioassay 法) ... 16 2.7.2.2.3 腎機能障害患者での体内動態 (Bioassay 法，HPLC 法) ... 17 2.7.2.2.4 プロベネシド併用時の体内動態 (Bioassay 法)... 20 2.7.2.2.5 組織・体液中濃度... 22 2.7.2.2.5.1 皮膚組織 (Bioassay 法，HPLC 法) ... 22 2.7.2.2.5.2 関節液，滑膜，海綿骨，皮質骨 (Bioassay 法) ... 22 2.7.2.2.5.3 喀痰 (Bioassay 法) ... 23 2.7.2.2.5.4 前立腺組織 (Bioassay 法)... 24 2.7.2.2.5.5 胆汁，胆嚢 (Bioassay 法)... 24 2.7.2.2.5.6 腹腔内浸出液 (HPLC 法)... 25 2.7.2.2.5.7 子宮・子宮付属器，骨盤死腔液 (Bioassay 法) ... 26 2.7.2.2.5.8 前房水 (Bioassay 法) ... 29 2.7.2.2.5.9 中耳粘膜，口蓋扁桃，中耳分泌物 (Bioassay 法，HPLC 法)... 29 2.7.2.2.5.10 歯肉，嚢胞 (Bioassay 法) ... 30 2.7.2.2.6 患者における体内動態 (Bioassay 法，HPLC 法) ... 31 2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 38 2.7.2.4 特別な試験... 38 2.7.2.5 付録 ... 38 2.7.3 臨床的有効性の概要 ... 39

目次

2.7

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ... 39 2.7.3.2.1 用量検討試験 ... 44 2.7.3.2.1.1 呼吸器感染症に対する用量検討試験 ... 44 2.7.3.2.1.2 複雑性尿路感染症に対する用量検討試験... 46 2.7.3.2.2 比較試験... 48 2.7.3.2.2.1 呼吸器感染症に対する比較試験... 48 2.7.3.2.2.2 複雑性尿路感染症に対する比較試験 ... 49 2.7.3.2.3 一般臨床試験 ... 51 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 55 2.7.3.3.1 試験対象集団 ... 55 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 ... 55 2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 ... 55 2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ... 58 2.7.3.5 効果の持続，耐薬性... 58 2.7.3.6 付録 ... 58 2.7.4 臨床的安全性の概要 ... 59 2.7.4.1 医薬品の曝露 ... 59 2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述... 59 2.7.4.1.2 全般的な曝露状況... 59 2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ... 59 2.7.4.2 有害事象... 62 2.7.4.2.1 有害事象の解析... 62 2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象 ... 99 2.7.4.2.1.2 死亡...104 2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 ...105 2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 ...107 2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別の有害事象の解析 ...107 2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 ...107 2.7.4.3 臨床検査値の評価 ...107 2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目...109 2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ...109 2.7.4.5.1 内因性要因 ...109 2.7.4.5.2 外因性要因 ...110 2.7.4.5.3 薬物相互作用 ...110 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ...110 2.7.4.5.5 過量投与...110 2.7.4.5.6 薬物乱用...110 2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ...110

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ...110 2.7.4.6 市販後データ ...110 2.7.4.7 付録 ...111 2.7.4.7.1 肝機能検査値 (AST) における投与開始前から投与終了後の推移 ...111 2.7.4.7.2 肝機能検査値 (ALT) における投与開始前から投与終了後の推移 ...116 2.7.4.7.3 肝機能検査値 (Al-P) における投与開始前から投与終了後の推移...121 2.7.4.7.4 肝機能検査値 (血清ビリルビン) における投与開始前から投与終了後の 推移 ...126 2.7.4.7.5 肝機能検査値 (γ-GTP) における投与開始前から投与終了後の推移 ...131 2.7.5 参考文献 ...136 2.7.6 個々の試験のまとめ ...139 2.7.6.1 健康被験者における薬物動態試験 ...142 2.7.6.1.1 第 1 相試験 (初期忍容性) ...142 2.7.6.1.2 第 1 相試験 (単回投与)...146 2.7.6.1.3 第 1 相試験 (反復投与)...150 2.7.6.1.4 第 1 相試験 (高用量反復投与) ...156 2.7.6.1.5 第 1 相試験 (500 mg×3 回投与) ...160 2.7.6.2 患者における薬物動態試験 ...163 2.7.6.2.1 体液・組織中濃度測定試験 (泌尿器科領域)...163 2.7.6.2.2 体液・組織中濃度測定試験 (産婦人科領域)...167 2.7.6.2.3 体液・組織中濃度測定試験 (整形外科領域)...171 2.7.6.2.4 体液・組織中濃度測定試験 (耳鼻咽喉科領域) ...175 2.7.6.2.5 体液・組織中濃度測定試験 (皮膚科領域)...179 2.7.6.2.6 体液・組織中濃度測定試験 (眼科領域) ...183 2.7.6.2.7 体液・組織中濃度測定試験 (歯科・口腔外科領域)...187 2.7.6.2.8 体液・組織中濃度測定試験 (外科領域) ...191 2.7.6.3 内因性要因を検討した薬物動態試験 ...195 2.7.6.3.1 高齢者における薬物動態試験 ...195 2.7.6.3.2 腎機能障害患者における薬物動態試験 ...198 2.7.6.4 外因性要因を検討した薬物動態試験 ...201 2.7.6.4.1 プロベネシド併用時の薬物動態試験...201 2.7.6.5 用量検討試験 ...205 2.7.6.5.1 呼吸器感染症に対する用量検討試験...205 2.7.6.5.2 複雑性尿路感染症に対する用量検討試験 ...225 2.7.6.6 比較試験...243 2.7.6.6.1 呼吸器感染症に対する比較試験 ...243 2.7.6.6.2 複雑性尿路感染症に対する比較試験...267

2.7.6.7.1 前期第 2 相試験...296 2.7.6.7.2 後期第 2 相試験 (内科領域) ...309 2.7.6.7.3 後期第 2 相試験 (泌尿器科領域)...323 2.7.6.7.4 後期第 2 相試験 (外科領域) ...336 2.7.6.7.5 後期第 2 相試験 (産婦人科領域)...347 2.7.6.7.6 第 3 相試験 (整形外科領域) ...358 2.7.6.7.7 第 3 相試験 (耳鼻咽喉科領域) ...366 2.7.6.7.8 第 3 相試験 (皮膚科領域) ...376 2.7.6.7.9 第 3 相試験 (眼科領域)...386 2.7.6.7.10 第 3 相試験 (歯科・口腔外科領域) ...395 2.7.6.7.11 第 3 相試験 (外科領域) ...404 2.7.6.7.12 第 3 相試験 [敗血症 (感染性心内膜炎を含む)] ...412 2.7.6.7.13 第 3 相試験 (院内肺炎) ...432

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 2.7.1.1 背景及び概観 2.7.1.1.1 分析法の概要 ヒトにドリペネム (DRPM) 投与後の血漿，尿中 DRPM は微生物学的定量法 (Bioassay 法) で 測定した．また，第 1 相臨床試験 (初期忍容性，単回，反復) や他の抗菌剤が Bioassay 法での 測定に影響する可能性がある場合には，HPLC 法による測定を併せて行い，測定結果を確認 した．更に，他の抗菌剤が Bioassay 法での測定に影響することが明らかな場合には，HPLC 法で測定した．ヒトに DRPM 投与後の血漿及び尿中代謝物ドリペネムジカルボン酸体 (DRPM-DC) は HPLC 法で測定した．以下に各生体試料における測定方法の概要を示した． また，表 2.7.1-1 にそれぞれの分析能を記載した． 1) Bioassay 法 添付資料 5.3.1-Report 01 Bioassay 法によるヒト血漿及び尿中濃度測定は，非臨床試験と同様な方法 (2.6.4.2.2 項参照) を用いて実施した． 2) HPLC 法 添付資料 5.3.1-Report 02

表 2.7.1-1 各種定量法における分析能一覧 実験内 実験間 化合物 分析法 Matrix 定量限界 (µg/mL) CV (%) Bias (%) CV (%) Bias (%) 血漿 0.06 0.0∼7.8 0.0∼10.9 1.2∼5.2 0.0∼9.2 Bioassay 尿 0.3 1.4∼6.4 0.7∼19.2 1.6∼11.6 1.9∼8.3 血漿 0.200 0.9∼2.3 -2.7∼11.2 1.1∼8.7 -6.6∼2.0 DRPM HPLC 尿 1.0 1.2∼3.4 -8.2∼3.2 2.6∼6.8 -1.8∼3.5 血漿 0.200 1.3∼7.9 -10.3∼3.3 3.6∼6.3 -5.2∼3.2 DRPM-DC _HPLC 尿 5.0 0.9∼16.8 -6.9∼3.4 2.1∼10.9 -5.0∼4.4 2.7.1.1.2 Bioassay 法と HPLC 法の比較  血漿試料 48 検体，尿試料 55 検体について Bioassay 法と HPLC 法の両定量法による DRPM の同時測定を実施し相関性の評価を行った．Bioassay/HPLC 比の平均は，血漿試料で 1.09， 尿試料で 0.96 の値を示し，血漿，尿試料に対して両測定法は良好な相関性を示した． 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 該当する臨床試験は実施しなかった．

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 本剤の臨床試験は， 製剤にて開始したが，その後結晶形が変更となったことから 製剤へ変更となっている．しかしながら，本剤使用時に水溶液である静脈投与注射 剤であることから，これらの結晶形の違いによる，in vitro 溶出試験，バイオアベイラビリティ 試験及び生物学的同等性試験は実施しなかった． 2.7.1.4 付録 図表については，本文中にすべて挿入した．

2.7.2 臨床薬理の概要 2.7.2.1 背景及び概観 〔ヒト生体試料試験〕 1) ヒト腎由来 DHP-I に対する安定性 添付資料 4.2.2.4-Report 04 カルバペネム系抗生物質のヒトにおける体内動態を予測する上で，ヒト腎由来デヒドロペ プチダーゼ-I (DHP-I) に対する安定性は重要な意味をもつことから，遺伝子組換え細胞より 精製したヒト腎 DHP-I に対する DRPM の代謝安定性試験を実施した．DRPM 及び対照薬であ るイミペネム (IPM) 及びメロペネム (MEPM) と DHP-I を混和して 37°C で反応させ，経時的 に試料を採取し band-culture 法により反応液中に残存する薬物濃度を定量した．その結果， IPM が 80%程度分解する条件下において，DRPM と MEPM は 20%程度が分解されるにとどまっ たことから，DRPM のヒト腎由来 DHP-I に対する代謝安定性は IPM に比べて明らかに高く MEPM と同程度の代謝安定性を有していることが示され，DRPM は，MEPM と同様にヒトに おいて単剤で使用できると考えられた (2.6.4.5.4 項参照)． 2) ヒト肝薬物代謝酵素への影響 添付資料 4.2.2.4-Report 05 酸化的代謝に中心的な役割を果たしているチトクローム P450 (CYP) 酵素系に及ぼす DRPM の影響を，ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験系で検討した．DRPM を 0.3∼300 µM の 濃度範囲で試験系に添加した結果，CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4/5 及び 4A11 の各マーカー活性に低下は認められなかった．また，これら CYP 酵素に対する酵 素阻害について，DRPM をヒト肝ミクロソームとともに 30 分間前処理し，代謝に依存した活 性阻害の有無についても検討したところ，DRPM が代謝活性化を伴なう不可逆的な CYP 酵素 の阻害を起こす可能性も否定された (2.6.4.5.5 項参照)． 〔臨床試験〕 健康成人男性における DRPM の体内動態を明らかにし，適切な用法・用量設定のための情 報を得ることを目的として，まず投与量 25∼500 mg で初期忍容性試験を行い，更に単回投 与試験 (投与量 125，250，500，1000 mg ) 及び 1 日 2 回 6 日間反復投与試験 (投与量 500 mg， 1000 mg) において体内動態の検討を行った．また，朝投与時と夕投与時の体内動態の違いを 比較検討し，1 日 3 回投与時の体内動態を確認することを目的として 1 日 3 回反復投与試験 (投 与量 500 mg) を行った． 本剤は腎排泄型の薬物であることから，高齢者及び腎機能の低下した患者における情報を 得ることを目的に，高齢者及び腎機能障害患者を対象とした薬物動態試験を行った．また， 尿細管分泌の関与を確認することを目的としてプロベネシドを併用した薬物動態試験を行っ た． 本剤の効果を裏付けることを目的として，第 2 相試験及び第 3 相試験において体液又は組

いては喀痰 (内科)，前立腺組織 (泌尿器科)，胆汁，胆嚢 (外科)，子宮・子宮付属器各組織， 骨盤死腔液 (産婦人科) について，第 3 相試験においては皮膚組織 (皮膚科) ，関節液，滑膜， 海綿骨，皮質骨 (整形外科)，腹腔内浸出液 (外科)，前房水 (眼科)，中耳粘膜，口蓋扁桃，中 耳分泌物 (耳鼻咽喉科)，歯肉，嚢胞 (歯科・口腔外科) について検討を行った． 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 2.7.2.2.1 健康成人における検討 2.7.2.2.1.1 血漿中濃度及び尿中排泄 2.7.2.2.1.1.1 単回投与試験 添付資料 5.3.3-Report 01，02 DRPM 125，250，500，1000 mg を健康成人男性に 30 分かけて点滴静注したときの DRPM の平均血漿中濃度推移を図 2.7.2-1 に示す．累積尿中排泄率の推移及び各採尿時間ごとの尿 中濃度を図 2.7.2-2 に，各採尿時間ごとの尿中濃度及び尿中排泄率を表 2.7.2-1 に示す．ま た，実測値から求めた最高血漿中濃度 (Cmax)，実測値を用いて台形法により算出した投与開 始から 12 時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積 (AUC)，被験者ごとの血漿中濃度データを 2-コンパートメントモデルで解析して得られたβ相の消失半減期 (t1/2(β))，投与開始から 24 時間までの未変化体の累積尿中排泄率を表 2.7.2-2 に示す．更に，Cmax と AUC の投与量と の関係を回帰直線とともに図 2.7.2-3 に示す． (hr) (µ g/ m L ) 1000mg 500mg 250mg 125mg 時間 血漿中 濃度 0 _{2 4 6 8} 10 20 30 40 50 60 70 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-1 DRPM 単回投与時の血漿中濃度推移 (Bioassay 法)

(µ g/ m L ) 尿中濃 度 累積尿 中排 泄率 (% ) 0 - 2 125mg 250mg 500mg 1000mg 2 - 4 4 - 6 6 - 8 8 - 10 10 - 12 12 - 24 時間 (hr) 0 1000 2000 3000 4000 0 20 40 60 80 100 (平均値，n=6) 図 2.7.2-2 累積尿中排泄率推移及び各採尿時間ごとの DRPM の尿中濃度 (Bioassay 法) 表 2.7.2-1 各採尿時間ごとの DRPM の尿中濃度及び尿中排泄率 (Bioassay 法) 投与量 (mg) 0-2 hr 2-4 hr 4-6 hr 6-8 hr 8-10 hr 10-12 hr 12-24 hr 0-24 hr 125 尿中濃度 (µg/mL) 403 ± 173 111 ± 13 35.4 ± 9.1 5.91 ± 3.91 1.52 ± 0.86 0.71 ± 0.26 < 0.3 尿中排泄率 (%) 64.7 ± 4.5 7.6 ± 1.5 3.4 ± 1.7 0.7 ± 0.3 0.2 ± 0.1 0.1 ± 0.0 0.0 76.7 ± 3.5 250 尿中濃度 (µg/mL) 1081 ± 667 242 ± 72 65.3 ± 20.0 14.3 ± 11.9 3.56 ± 2.06 1.80 ± 0.24 < 0.3 尿中排泄率 (%) 59.7 ± 2.0 10.3 ± 2.3 3.1 ± 0.9 0.7 ± 0.3 0.4 ± 0.1 0.1 ± 0.0 0.0 74.5 ± 4.3 500 尿中濃度 (µg/mL) 1698 ± 814 457 ± 146 164 ± 48 31.3 ± 10.1 7.92 ± 2.55 2.60 ± 0.72 < 0.3 尿中排泄率 (%) 62.3 ± 4.7 8.9 ± 0.4 2.3 ± 0.2 0.7 ± 0.1 0.2 ± 0.0 0.1 ± 0.0 0.0 74.5 ± 4.9 1000 尿中濃度 (µg/mL) 3035 ± 2058 722 ± 205 228 ± 93 58.9 ± 28.1 20.6 ± 5.9 7.37 ± 2.91 1.40 ± 0.54 尿中排泄率 (%) 60.4 ± 4.5 9.8 ± 0.9 3.4 ± 0.5 0.8 ± 0.2 0.3 ± 0.1 0.1 ± 0.0 0.1 ± 0.0 74.9 ± 4.5 (平均値±標準偏差，n=6)

表 2.7.2-2 単回投与時の DRPM の体内動態パラメータ (Bioassay 法) 投与量 (mg) Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t1/2(β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) 125

8.09±1.05

8.71±1.34

0.85±0.07

76.7±3.5

250

18.1±1.9

20.26±3.48

0.90±0.08

74.5±4.3

500

33.1±4.8

34.38±2.23

0.86±0.04

74.5±4.9

1000

63.0±5.1

75.52±5.89

0.98±0.09

74.9±4.5

平均値±標準偏差，n=6，AUC：台形法により算出した投与開始から 12 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 24 時間までの値 (mg) Cm a x ( µ g/ m L ) 投与量 0 _{250 500 750 1000} 20 40 60 80 (mg) AU C (µ g hr /m L) ･ 投与量 0 _{250 500 750 1000} 20 40 60 80 100 図 2.7.2-3 単回投与時の投与量と Cmax (左) 及び AUC (右) との関係 Cmax 及び AUC は投与量 125 mg から 1000 mg の範囲で投与量に対してほぼ比例した直線性 を示した (回帰直線の切片の 95%信頼区間 Cmax: -1.05∼4.24，AUC: -3.38∼2.34)．t1/2(β) は 各投与量群間で Tukey の多重比較検定を行った結果，投与量 125 mg と 1000 mg (p=0.016) 及 び 500 mg と 1000 mg (p=0.036) の間に有意差が認められたものの，他の投与量間には有意差 が認められず，いずれの投与量においても平均値は 0.85∼0.98 時間で同程度の値を示した． 投与開始から 24 時間までの未変化体の累積尿中排泄率は，いずれの投与量においても約 75% であった．以上のことから，125 mg から 1000 mg の投与量範囲で体内動態が線形であること が示された．また，投与量の約 75%が未変化体として尿中に排泄されることから，DRPM は腎 排泄型の薬物であることが示唆された． 主代謝物である DRPM-DC について，HPLC 法による実測値より求めた Cmax，台形法によ り算出した投与開始から 4 時間までの AUC，投与開始から 24 時間までの累積尿中排泄率を 表 2.7.2-3 に示す．また，HPLC 法により測定された DRPM 未変化体についての結果を表

2.7.2-4 に示す． 表 2.7.2-3 単回投与時の DRPM-DC についての体内動態パラメータ (HPLC 法) 投与量 (mg) Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) 累積尿中排泄率 (%) 125

0.242±0.023

0.116±0.079

12.7±1.3

250

0.479±0.064

0.816±0.149

12.1±2.1

500

0.932±0.137

2.163±0.255

15.5±1.7

1000

2.437±0.502

5.181±0.550

17.2±2.4

平均値±標準偏差，n=6，AUC：台形法により算出した投与開始から 4 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 24 時間までの値 表 2.7.2-4 単回投与時の DRPM 未変化体についての体内動態パラメータ (HPLC 法) 投与量 (mg) Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) 累積尿中排泄率 (%) 125

8.33

±0.87

8.96

±1.38

76.9

±4.1

250

16.1±1.5

18.71±2.15

75.4±1.0

500

30.7±5.0

32.36±2.57

76.1±2.3

1000

60.4±4.2

70.97±5.44

73.3±3.4

平均値±標準偏差，n=6，AUC：台形法により算出した投与開始から 12 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 24 時間までの値 測定時間が異なるため正確な比較はできないものの，DRPM-DC の AUC の未変化体 AUC に対する比は，投与量 250 mg では約 4%，500 mg では約 6%，1000 mg では約 7%であった．な お，投与量 125 mg では DRPM-DC 濃度のほとんどが定量限界未満であった．DRPM-DC の Cmax の未変化体 Cmax に対する比は，投与量 250 mg では約 3%，投与量 500 mg では約 3%， 投与量 1000 mg では約 4%であった．また，DRPM 未変化体と主代謝物である DRPM-DC を併 せた 24 時間までの累積尿中排泄率はいずれの投与量においても約 90%であった．DRPM パラ メータと DRPM-DC パラメータとの比較を行う際，分子量比 0.959 (DRPM-DC／DRPM 未変化 体) を用いて換算した． なお，これに先立って行われた初期忍容性試験 (添付資料 5.3.3-Report 01) において，DRPM 25，50，125，250，500 mg (各投与量 n=2) を健康成人男性に 60 分かけて点滴静注したとき， 実測値から求めた Cmax 及び実測値を用いて台形法により算出した投与開始から最終測定時 刻までの AUC は投与量に比例した．また，2-コンパートメントモデルで解析して得られた t1/2(β) は投与量によらず約 1 時間とほぼ一定で，投与開始からの未変化体の累積尿中排泄率 は平均値として約 70%であった．

2.7.2.2.1.1.2 6 日間反復投与試験 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 03，04 DRPM 500 mg 又は 1000 mg を健康成人男性に 1 日 2 回 6 日間 (6 日目は 1 回，計 11 回)，30 分かけて反復点滴静注したときの初回投与時及び最終回投与時の平均血漿中濃度推移を図 2.7.2-4 に示す．また，初回投与時及び最終回投与時それぞれについて，実測値から得られた Cmax，台形法により算出した投与開始後 12 時間までの AUC，被験者ごとの血漿中濃度デー タを 2-コンパートメントモデルで解析して得られた t1/2(β)，投与開始から 12 時間までの未変 化体の累積尿中排泄率，更にこれらの体内動態パラメータについて初回投与時と最終回投与 時の間で平均値の差の検定を対応のある t 検定により行った結果を表 2.7.2-5 に示す． (hr) (µ g/ m L ) 初回投与 初回投与 最終回投与 最終回投与 (500mg) (500mg) (1000mg) (1000mg) 血漿 中濃 度 時間 0 _{2 4 6 8 10 12} 20 40 60 80 100 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-4 反復投与試験における初回投与時と最終回投与時の DRPM の血漿中濃度推移 表 2.7.2-5 反復投与試験における DRPM の体内動態パラメータ 投与量 (mg) Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t_1/2(_β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) 500 (初回)

35.0

±5.0

40.19

±6.04

0.99

±0.06

73.3

±6.1

500 (最終回)

32.0

±2.0

35.20

±2.88

1.06

±0.07

79.1

±2.9

p=0.1285

p=0.0251*

p=0.0141*

p=0.0771

1000 (初回)

67.7±11.1

74.38±6.37

1.11±0.13

72.1±4.3

1000 (最終回)

74.6±9.3

79.46±5.60

0.94±0.08

74.2±2.1

p=0.0514

p=0.0602

p=0.0104*

p=0.2141

平均値±標準偏差，n=6，AUC：台形法により算出した投与開始から 12 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 12 時間までの値，p：有意確率，*：p<0.05

検定の結果，Cmax については 500 mg，1000 mg のいずれの投与量においても初回投与時と 最終回投与時との間で有意な差はなかった．AUC については 500 mg 投与時に最終回投与で 有意に小さな値となったが，血漿中濃度推移は類似しており大きな差ではないと考える． t1/2(β) については 500 mg，1000 mg のいずれの投与量においても初回投与時と最終回投与時 との間で有意差が認められたが，t1/2(β) の平均値はいずれの場合も 1 時間前後であり反復投 与することによる消失過程の変化はほとんどないと考える．累積尿中排泄率は 500 mg，1000 mg のいずれの投与量においても初回投与時と最終回投与時との間で有意な差は認められな かった．なお，500 mg，1000 mg のいずれの投与量においても各投与回の投与開始から 12 時 間までの未変化体の累積尿中排泄率は平均値として約 70%と一定であった． 500 mg，1000 mg 反復投与試験における初回投与時の平均血漿中濃度データを 2-コンパー トメントモデルで解析し，得られたパラメータ値を用いてシミュレートした反復投与時の血 漿中濃度推移曲線を実測値 (平均値±標準偏差) とともにそれぞれ図 2.7.2-5，図 2.7.2-6 に 示す． (hr) (µ g/ m L ) 時間 血漿 中濃 度 0 _{24 48 72 96 120} 10 20 30 40 50 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-5 初回投与時のパラメータを用いてシミュレートした DRPM 反復投与時の 血漿中濃度推移及び実測値 (投与量 1 回 500 mg)

(hr) (µ g/ m L ) 血漿 中濃度 時間 0 _{24 48 72 96 120} 0 20 40 60 80 100 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-6 初回投与時のパラメータを用いてシミュレートした DRPM 反復投与時の 血漿中濃度推移及び実測値 (投与量 1 回 1000 mg) 図 2.7.2-5 及び図 2.7.2-6 において，初回投与時のパラメータからシミュレートした血漿 中濃度推移は反復投与期間中の実測値とほぼ一致し，この結果からも反復投与において体内 動態はほとんど変化しないことが示唆された． 以上の結果から反復投与による DRPM の体内動態の変化はほとんどないことが示された． 2.7.2.2.1.1.3 1 日 3 回反復投与試験 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 05 DRPM 500 mg を健康成人男性に 1 日 3 回 (6 時間間隔，計 3 回，30 分点滴) 反復点滴静注 したときの朝投与 (初回投与) 及び夕投与 (最終回投与) 時の投与開始からの平均血漿中濃度 推移を図 2.7.2-7 に示す．また，朝投与時及び夕投与時それぞれについて，実測値から求め た Cmax，台形法により算出した投与開始から 6 時間までの AUC，被験者ごとの血漿中濃度 データを 2-コンパートメントモデルで解析して得られた t1/2(β)，投与開始から 6 時間までの 未変化体の累積尿中排泄率，更にこれらのパラメータについて朝投与時と夕投与時の間で平 均値の差の検定を対応のある t 検定により行った結果を表 2.7.2-6 に示す．

(hr) (µ g/ m L ) 時間 血漿 中濃度 朝投与 夕投与 0 _{1 2 3 4 5 6} 10 20 30 40 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-7 1 日 3 回反復投与試験における DRPM の血漿中濃度推移 (投与量 1 回 500 mg) 表 2.7.2-6 1 日 3 回反復投与試験における DRPM の体内動態パラメータ (投与量 1 回 500 mg) Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t1/2(β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) 朝投与

28.6±3.8

32.46±6.27

1.07±0.16

70.2±4.8

夕投与

27.4±3.8

32.00±5.21

0.96±0.12

69.0±9.7

p=0.151 p=0.665 p=0.006* p=0.797 平均値±標準偏差，n=6，AUC：台形法により算出した投与開始から 6 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 6 時間までの値，p：有意確率，*：p<0.05 検定の結果，朝投与時と夕投与時とで t1/2(β) に有意差が認められたが，その差は約 10%と 小さく，臨床上意味のある差ではないと判断した．Cmax，AUC 及び累積尿中排泄率について は朝投与時と夕投与時との間で有意差は認められなかった．また，各投与回における投与開 始から 6 時間までの累積尿中排泄率は平均値として約 70%でほぼ一定であった． 図 2.7.2-8 に朝投与時の平均血漿中濃度データを 2-コンパートメントモデルで解析し，得 られたパラメータ値を用いてシミュレートした反復投与時の血漿中濃度推移曲線を実測値 (平均値±標準偏差) とともに示す．

(hr) (µ g/ m L ) 時間 血漿 中濃 度 0 _{4 8 12 16 20 24} 10 20 30 40 50 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-8 初回投与時のパラメータを用いてシミュレートした 1 日 3 回反復投与時の 血漿中濃度推移及び実測値 (投与量 1 回 500 mg) 図 2.7.2-8 において，朝投与時のパラメータ値を用いてシミュレートした血漿中濃度推移 は反復投与期間中の実測値とほぼ一致し，この結果からも反復投与期間中に体内動態の変化 がほとんどないことが示唆された． 以上の結果から，1 日 3 回反復投与における朝投与時と夕投与時とで DRPM の体内動態に 差はないことが示された． 2.7.2.2.1.2 血清蛋白結合率 添付資料 5.3.3-Report 02，03，04 健康成人男性を対象とした単回投与試験において，ex vivo で限外ろ過法により測定した血 清蛋白結合率を表 2.7.2-7 に示す． 表 2.7.2-7 DRPM の血清蛋白結合率 (単回投与試験，HPLC 法) 血清蛋白結合率 (%) 投与量 (mg) _{投与開始後 0.5 時間 投与開始後 2 時間} 125 10.3±0.6 -250 5.84±0.92 5.65±1.90 500 7.89±0.86 7.92±0.39 1000 8.76±0.54 7.28±1.04 平均値±標準偏差，n=6，-: 試料不足のため測定せず

各被験者における血清蛋白結合率は 2.52∼10.8%と被験者間でばらつきがみられたものの， 低い値であった． 健康成人男性を対象とした 500 mg 1 日 2 回 6 日間反復投与試験において，ex vivo で限外ろ 過法により測定した血清蛋白結合率を表 2.7.2-8 に示す．また，各採血時期における血清蛋 白結合率について初回投与時と最終回投与時とで平均値の差を対応のある t 検定により検定 した結果をともに示す． 表 2.7.2-8 DRPM の血清蛋白結合率 (500 mg 反復投与試験，HPLC 法) 血清蛋白結合率 (%) 投与開始後 0.5 時間 投与開始後 2 時間 初回投与 8.33±2.71 9.79±2.03 最終回投与 8.64±2.26 8.99±1.54 p=0.6233 p=0.3150 平均値±標準偏差，n=6，p：有意確率 検定の結果，点滴終了時 (投与開始 0.5 時間後) 及び投与開始 2 時間後のいずれにおいても 初回投与時と最終回投与時の間で血清蛋白結合率に有意差は認められなかった．血清蛋白結 合率は 3.55∼12.7%と被験者間でばらつきがみられたが，いずれの採血時期においても平均値 は約 9%であり，反復投与による血清蛋白結合率への影響は認められなかった． 健康成人男性を対象とした 1000 mg 1 日 2 回 6 日間反復投与試験において，ex vivo で限外 ろ過法により測定した血清蛋白結合率を表 2.7.2-9 に示す．また，各採血時期における血清 蛋白結合率について初回投与時と最終回投与時とで平均値の差を対応のある t 検定により検 定した結果をともに示す． 表 2.7.2-9 DRPM の血清蛋白結合率 (1000 mg 反復投与試験，Bioassay 法) 血清蛋白結合率 (%) 投与開始後 0.5 時間 投与開始後 2 時間 初回投与 5.4±1.3 6.2±3.3 最終回投与 15.2±4.3 5.8±3.2 p=0.0040* p=0.8935 平均値±標準偏差，n=6，p：有意確率，*：p < 0.05 検定の結果，点滴終了時 (投与開始後 0.5 時間) での血清蛋白結合率は最終回投与時におい て初回投与時より有意に高かったが，投与開始 2 時間後での血清蛋白結合率には初回投与時 と最終回投与時とで有意な差は認められなかった．これらの結果から点滴終了時の血清蛋白 結合率に有意な差がみられたものの，非結合型分率の平均値としては初回投与時で 94.6%，最

中濃度推移には影響を示さないものと考えられる．血清蛋白結合率は 1.5∼23.8%と被験者間 でばらつきがみられたが，いずれの採血時期においても血清蛋白結合率は小さな値であった． 2.7.2.2.2 高齢者での体内動態 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 14 DRPM 250 mg を健康高齢男性 (66∼69 歳) に 30 分かけて単回点滴静注したときの血漿中濃 度推移を，既に示した健康成人男性 (非高齢者) における 250 mg 投与時の結果とともに図 2.7.2-9 に示す．また，高齢者における実測値から求めた Cmax，台形法により算出した投与 開始から 24 時間までの AUC，被験者ごとの血漿中濃度データに対して 2-コンパートメント モデルで解析して得られた t1/2(β)，投与開始から 24 時間までの未変化体の累積尿中排泄率を 非高齢者の結果とともに表 2.7.2-10 に示す．更に表 2.7.2-10 にはこれらの体内動態パラメー タについて高齢者と非高齢者の間で平均値の差の検定を t 検定により行った結果も併せて示 す． (hr) (µ g/ m L ) 　非高齢者 　高齢者 血漿 中濃度 時間 0 _{2 4 6 8 10 12} 5 10 15 20 25 (平均値±標準偏差，n=6) 図 2.7.2-9 高齢者及び非高齢者における DRPM 単回投与時の血漿中濃度推移 (投与量 250 mg)

表 2.7.2-10 高齢者及び非高齢者における体内動態パラメータ (投与量 250 mg) 群 Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t1/2(β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) 高齢者

17.5±2.5

25.72±4.62

1.43±0.19

78.2±9.7

非高齢者

18.1±1.9

20.26±3.48

0.90±0.08

74.5±4.3

p=0.648 p=0.0434* p=0.0004*

p=0.421

平均値±標準偏差，n=6 AUC：台形法により算出した値 (高齢者：投与開始後 24 時間，非高齢者：投与開始後 12 時間までの値) 累積尿中排泄率：投与開始から 24 時間までの値，p：有意確率，*：p<0.05 検定の結果，高齢者と非高齢者との間で Cmax 及び累積尿中排泄率には有意差が認められ なかった．AUC は高齢者において非高齢者よりもやや大きく，t1/2(β) についても高齢者にお いてやや大きい値を示し，ともに有意差が認められた．しかしながらこれらの差は大きなも のではなく，図 2.7.2-9 に示すように平均血漿中濃度推移にも大きな差が認められなかった． 高齢者における被験者ごとの未変化体の累積尿中排泄率は 65.2∼89.9%とややばらつきがみ られたものの，平均値は健康成人男性における結果と類似した値であった． 以上の結果から，高齢者における DRPM の体内動態は健康成人男性と比較して血中からの 消失が遅延する傾向がみられるものの，加齢のみをもって投与量調節の必要はないものと思 われる． 2.7.2.2.3 腎機能障害患者での体内動態 (Bioassay 法，HPLC 法) 添付資料 5.3.3-Report 15 DRPM 250 mg を腎機能障害患者に 30 分かけて単回点滴静注したときの血漿中濃度推移を 既に示した健康成人男性における 250 mg 投与時の結果とともに図 2.7.2-10 に，未変化体の 累積尿中排泄率推移を図 2.7.2-11 に示す．このとき，腎機能障害患者をクレアチニンクリア ランス (CLcr) の値を指標に Group 1 (CLcr 30 mL/min 未満)，Group 2 (CLcr 30 mL/min 以上， 50 mL/min 未満)，Group 3 (CLcr 50 mL/min 以上，70 mL/min 未満) の 3 群に分けて示した． また，腎機能障害患者における実測値から求めた Cmax，台形法により算出した投与開始から 24 時間までの AUC，被験者ごとの血漿中濃度データに対して 2-コンパートメントモデルで 解析して得られた t1/2(β)，投与開始から 24 時間までの未変化体の累積尿中排泄率を健康成人 男性における結果とともに表 2.7.2-11 に示す．更に表 2.7.2-11 にはこれらの体内動態パラ メータについて腎機能障害患者全体と健康成人男性との間で平均値の差を t 検定により評価 した結果も併せて示す．

(hr) (µ g/ m L ) Group 1 Group 2 Group 3 血漿中濃度 時間 健康成人男性 0 _{6 12 18 24} 10 20 30 (hr) (µ g/ m L ) Group 1 Group 2 Group 3 血漿中濃度 時間 健康成人男性 0 6 12 18 24 0.01 0.1 1 10 100

(平均値±標準偏差，Group 1: n=2，Group 2: n=6，Group 3: n=4，健康成人: n=6) 図 2.7.2-10 腎機能障害患者及び健康成人男性における DRPM 単回投与時の血漿中濃度推移 (投与量 250 mg) (hr) 累積 尿中 排泄 率 (% ) 時間 Group 3 Group 2 Group 1 健康成人男性 0 _{6 12 18 24} 20 40 60 80 100

(平均値±標準偏差，Group 1: n=2，Group 2: n=6，Group 3: n=4，健康成人: n=6) 図 2.7.2-11 腎機能障害患者及び健康成人男性における未変化体の累積尿中排泄率推移

表 2.7.2-11 腎機能障害患者及び健康成人男性における体内動態パラメータ (投与量 250 mg) 群 Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t1/2(β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) 腎機能障害患者 (n=12) 20.9

±3.9

(13.5-29.0)

48.34±12.67

(29.89-66.75)

2.33±0.65

(1.58-3.71)

64.6±11.5

(47.0-85.7)

Group 1 (n=2) 17.9

64.31

3.56

58.2

Group 2 (n=6) 21.2

±4.6

48.21

±13.41

2.16

±0.32

67.3

±8.2

Group 3 (n=4) 21.9

±1.3

40.55

±5.89

1.98

±0.38

63.9

±17.6

健康成人男性 (n=6)

18.1

±1.9

(15.9-20.9)

20.26

±3.48

(17.61-27.14)

0.90

±0.08

(0.81-0.99)

74.5

±4.3

(69.4-80.6)

p=0.1234 p=0.0000* p=0.0000* p=0.0191* 平均値±標準偏差 (最小値 - 最大値)，累積尿中排泄率：投与開始から 24 時間までの値 AUC：台形法により算出した値 (腎機能障害患者：投与後 24 時間まで，健康成人男性：投与後 12 時間までの値) p：有意確率 (腎機能障害患者 (n=12) と健康成人男性 (n=6) の比較)，*：p<0.05 図 2.7.2-10 に示すように，腎機能障害患者において血漿中濃度は高く推移し，CLcr が小 さくなるに従い血中からの消失が遅延する傾向が認められた．また図 2.7.2-11 に示すように 腎機能障害患者において尿中への排泄速度は健康成人と比べて遅く，累積尿中排泄率は低く 推移し，腎機能が低下するに従って尿中への排泄速度が遅くなる傾向が認められた．検定の 結果，Cmax については腎機能障害患者全体において平均値として若干大きな値を示したもの のその差は有意なものではなかった．AUC 及び t1/2(β) については腎機能障害患者において有 意に大きな値を示し，腎機能障害患者で血中からの消失が遅延することが示された．累積尿 中排泄率は腎機能障害患者において有意に小さな値であった．腎機能障害患者における被験 者ごとの体内動態パラメータの健康成人男性における平均値に対する比は，AUC については 1.5∼3.3 倍，t1/2(β) については 1.8∼4.1 倍であった． 腎機能障害患者における Cmax，AUC，t1/2(β) 又は累積尿中排泄率と CLcr との関係を線形 回帰分析により評価した．AUC 又は t1/2(β) と CLcr との関係を図 2.7.2-12 に示す．得られた 回帰直線も併せて図 2.7.2-12 に示す．

CLcr (mL/min) AUC (µ g hr /m L ) ・ 0 _{20 40 60 80} 10 20 30 40 50 60 70 80 CLcr (mL/min) t1/2 (β ) (h r) 0 _{20 40 60 80} 1 2 3 4 5 図 2.7.2-12 腎機能障害患者における AUC (左) 又は t1/2(β) (右) と CLcr との関係 線形回帰分析の結果，Cmax 及び累積尿中排泄率に関しては CLcr に対して有意な相関性を 示さなかった．AUC 及び t1/2(β) については CLcr が小さくなるに従って有意に大きくなる傾 向が認められ (AUC: p=0.0262，t1/2(β): p=0.0015)，腎機能障害患者において CLcr が小さくな るに従って DRPM の血中からの消失が遅延する傾向が示された． 以上のことから，腎機能障害患者では慎重に投与することが必要である． 2.7.2.2.4 プロベネシド併用時の体内動態 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 16 健康成人男性に対し DRPM 250 mg を 30 分かけて単独で単回点滴静注した場合とプロベネ シドを併用単回投与した場合の体内動態をクロスオーバーデザインにより検討したときの平 均血漿中濃度推移を図 2.7.2-13 に示す．単独投与時とプロベネシド併用時における実測値か ら得られた Cmax，台形法により算出した投与開始から 12 時間までの AUC，被験者ごとの血 漿中濃度データに対して 2-コンパートメントモデルで解析して得られた t1/2(β)，投与開始か ら 12 時間までの未変化体の累積尿中排泄率を表 2.7.2-12 に示す．また，単独投与時とプロ ベネシド併用時との間でクロスオーバー分散分析を行った結果を併せて表 2.7.2-12 に示す．

(hr) 血漿中 濃 度 (µ g/ m L ) 時間 プロベネシド併用 単独 0 _{2 4 6 8 10 12} 5 10 15 20 (平均値±標準偏差，n=8) 図 2.7.2-13 単独投与時及びプロベネシド併用時における DRPM の血漿中濃度推移 (投与量 250 mg) 表 2.7.2-12 単独投与時及びプロベネシド併用時における体内動態パラメータ (投与量 250 mg) 群 Cmax (µg/mL) AUC (µg･hr/mL) t1/2(β) (hr) 累積尿中排泄率 (%) プロベネシド併用時

18.1±1.4

29.86±2.10

1.44±0.11

65.8±8.6

DRPM 単独

15.7±2.8

17.10±2.56

0.94±0.16

80.4±8.0

p=0.0091* p=0.0000* p=0.0002*

p=0.0017

* 平均値±標準偏差，n=8，AUC：台形法により算出した投与開始から 12 時間までの値 累積尿中排泄率：投与開始から 12 時間までの値，p：有意確率，*：p<0.05 検定の結果，Cmax，AUC，t1/2(β)，累積尿中排泄率のいずれの体内動態パラメータについ ても単独投与時とプロベネシド併用時との間で有意差が認められ，プロベネシド併用時にお いて DRPM の血中からの消失が遅延，累積尿中排泄率が低下する傾向がみられ，DRPM の腎 排泄に尿細管分泌が関与していることが示唆された．プロベネシド併用時において DRPM 単 独投与時と比較して，体内動態パラメータの平均値は AUC では 1.75 倍，t1/2(β) は 1.53 倍， 累積尿中排泄率は 0.82 倍になった．プロベネシド併用時の腎クリアランス (5.52±0.71 L/hr) は平均値として DRPM 単独投与時 (12.00±2.21 L/hr) の約 50%であり，本試験においてプロベ ネシドが DRPM の尿細管分泌をほとんど阻害したと仮定すると，DRPM の腎クリアランスに 関する糸球体濾過と尿細管分泌の寄与の割合は同程度であると考えられる．

2.7.2.2.5 組織・体液中濃度 2.7.2.2.5.1 皮膚組織 (Bioassay 法，HPLC 法) 添付資料 5.3.3-Report 10 皮膚科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静注開 始後 30∼70 分の皮膚組織中濃度は 2.29∼3.15 µg/g (7 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 6.48∼ 18.1 µg/mL (10 例) であり，皮膚組織中／血漿中濃度比は 15.7∼36.9% (7 例) であった．点滴 静注開始後の時間に対する皮膚組織中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-14 に示す． (min)

(µ

g/

m

L

) o

r (

µ

g/

g)

時間 濃度 血漿 皮膚組織 0 30 60 90 1 10 100 図 2.7.2-14 皮膚科領域患者における皮膚組織中濃度及び血漿中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) 2.7.2.2.5.2 関節液，滑膜，海綿骨，皮質骨 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 08 整形外科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静注 開始後 45∼121 分の関節液中濃度は 2.22∼9.45 µg/mL (7 例)，点滴静注開始後 58∼129 分の滑 膜中濃度は 0.76∼7.88 µg/g (9 例)，点滴静注開始後 65∼143 分の海綿骨中濃度は 0.25∼3.42 µg/g (8 例)，点滴静注開始後 67∼154 分の皮質骨中濃度は 0.34∼2.68 µg/g (4 例)，ほぼ同時期 の血漿中濃度は 3.33∼15.6 µg/mL (9 例) であり，関節液中／血漿中濃度比は 26.5% (1 例)，滑 膜中／血漿中濃度比は 43.6∼71.2% (5 例)，海綿骨中／血漿中濃度比は 5.1∼39.3% (5 例)，皮質 骨中／血漿中濃度比は 5.4∼16.0% (3 例) であった．なお，滑膜中濃度については 1 例が定量 限界未満であった．点滴静注開始後の時間に対する関節液中濃度，関節組織中濃度，骨組織 中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-15 に示す．

(min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 濃度 時間 血漿 関節液 滑膜 海綿骨 皮質骨 0 60 120 180 0.1 1 10 100 図 2.7.2-15 整形外科領域患者における関節液中濃度，関節組織中濃度，骨組織中濃度 及び血漿中濃度(250 mg，30 分点滴静注) 2.7.2.2.5.3 喀痰 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.5-Report 05 内科領域患者に対して DRPM 250 mg を 60 分かけて単回点滴静注したとき，最高喀痰中濃 度は 0.14∼0.40 µg/g (5 例)，最高血清中濃度は 7.95∼15.0 µg/mL (5 例) で，最高濃度比 (最 高喀痰中濃度／最高血清中濃度) は 1.1∼4.9% (5 例) であった．平均喀痰中濃度推移及び平均 血清中濃度推移を図 2.7.2-16 に示す． (hr) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 時間 濃度 血清 喀痰 0 2 4 6 8 0.01 0.1 1 10 100 (平均値±標準偏差，n=5) 図 2.7.2-16 内科領域患者における喀痰中濃度推移及び血清中濃度推移 (250 mg，60 分点滴静注)

2.7.2.2.5.4 前立腺組織 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 06 泌尿器科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分もしくは 60 分かけて単回点滴静注したと き，点滴静注開始後 60∼160 分の前立腺組織中濃度は 0.76∼10.3 µg/g (8 例)，同時期に測定 された血漿中濃度は 2.42∼10.2 µg/mL (8 例) で，前立腺組織中／血漿中濃度比は 1 例につい て 425.6%と非常に大きな値を示したものの，その他の症例については 15.0∼72.4% (7 例) で あった．また，DRPM 500 mg を 30 分もしくは 60 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静注 開始後 90∼130 分の前立腺組織中濃度は 1.04∼4.51 µg/g (5 例)，同時期に測定された血漿中 濃度は 5.55∼15.6 µg/mL (5 例) で，前立腺組織中／血漿中濃度比は 18.7∼49.9% (5 例) であっ た．点滴静注開始後の時間に対する前立腺組織中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-17 に示す． (min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 濃度 時間 血漿，500 mg / 30 min 血漿，500 mg / 60 min 血漿，250 mg / 30 min 血漿，250 mg / 60 min 前立腺，500 mg / 30 min 前立腺，500 mg / 60 min 前立腺，250 mg / 30 min 前立腺，250 mg / 60 min 0 60 120 180 0.1 1 10 100 図 2.7.2-17 泌尿器科領域患者における前立腺組織中濃度及び血漿中濃度 2.7.2.2.5.5 胆汁，胆嚢 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.5-Report 05 外科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静注開始 後 20∼215 分の胆汁中濃度及び胆嚢中濃度について，胆汁については 1 例，胆嚢については 6 例が定量限界未満であったものの，その他の症例について胆汁中濃度は 0.24∼15.4 µg/mL (9 例)，胆嚢中濃度は 0.23∼1.87 µg/g (4 例) であった．また，ほぼ同時期の血漿 (血清) 中濃度 は 0.18∼46.6 µg/mL (10 例) であり，胆汁中／血漿 (血清) 中濃度比は 3.1∼611.1% (9 例)，胆 嚢中／血漿 (血清) 中濃度比は 3.2∼44.4% (4 例) であった．点滴静注開始後の時間に対する胆 汁中濃度，胆嚢中濃度及び血漿 (血清) 中濃度を図 2.7.2-18 に示す．

(min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 時間 濃度 血漿（血清） 胆汁 胆嚢 0 60 120 180 240 0.1 1 10 100 図 2.7.2-18 外科領域患者における胆汁中濃度，胆嚢中濃度及び血漿 (血清) 中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) 2.7.2.2.5.6 腹腔内浸出液 (HPLC 法) 添付資料 5.3.3-Report 13 外科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，実測値から求 めた最高腹腔内浸出液中濃度は 2.36∼5.17 µg/mL (5 例)，点滴終了時の血漿中濃度実測値 (最 高血漿中濃度，Cmax) は 10.5∼24.4 µg/mL (5 例) で，腹腔内浸出液における最高濃度比 (最 高腹腔内浸出液中濃度／最高血漿中濃度) は 14.4∼47.3% (5 例) であった．平均腹腔内浸出液 中濃度推移及び平均血漿中濃度推移を図 2.7.2-19 に示す． (hr) (µ g/ m L ) 時間 血漿 腹腔内浸出液 濃度 0 2 4 6 0.1 1 10 100 (平均値±標準偏差，n=5) 図 2.7.2-19 外科領域患者における腹腔内浸出液中濃度推移及び血漿中濃度推移 (250 mg，30 分点滴静注)

2.7.2.2.5.7 子宮・子宮付属器，骨盤死腔液 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.5-Report 05，5.3.3-Report 07 産婦人科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，投与開始 後 40∼360 分の子宮及び子宮付属器各組織の組織中濃度は，20 症例中 (子宮内膜については 16 症例中，卵巣については 12 症例中)，子宮筋層について 3 例，子宮頸部について 3 例，子 宮膣部について 3 例，子宮内膜について 2 例，卵管について 4 例，卵巣について 1 例が定量 限界未満であったものの，その他の症例について子宮筋層では 0.36∼9.04 µg/g (17 例)，子宮 頸部では 0.27∼8.94 µg/g (17 例)，子宮膣部では 0.34∼9.89 µg/g (17 例)，子宮内膜では 0.29 ∼6.66 µg/g (14 例)，卵管では 0.50∼10.6 µg/g (16 例)，卵巣では 0.20∼4.83 µg/g (11 例) であっ た．また，ほぼ同時期に測定された血漿 (肘静脈血) 中濃度は 0.11∼21.5 µg/mL (20 例) で， 組織中／血漿 (肘静脈血) 中濃度比は子宮筋層について 12.0∼85.9% (17 例)，子宮頸部につい て 6.1∼96.9% (17 例)，子宮膣部について 9.7∼122.8% (17 例)，子宮内膜について 10.3∼86.0% (14 例)，卵管について 14.2∼105.9% (16 例)，卵巣について 12.8∼108.4% (11 例) であった．組織 中濃度が定量限界未満であった症例については，血漿 (肘静脈血) 中濃度についても 1 µg/mL 以下と低かった．なお，子宮動脈血漿中濃度は 0.10∼21.3 µg/mL (20 例) で，子宮動脈血漿中 ／血漿 (肘静脈血) 中濃度比は 72.1∼154.9% (20 例) であった．点滴静注開始後の時間に対す る肘静脈血漿中濃度，子宮動脈血漿中濃度及び子宮・子宮付属器中濃度を図 2.7.2-20 に示す． (min) (µ g/ m L) 肘静脈血漿中 濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ m L ) 子宮 動脈血漿中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 図 2.7.2-20 産婦人科領域患者における肘静脈血漿中濃度，子宮動脈血漿中濃度及び 子宮・子宮付属器中濃度 (250 mg，30 分点滴静注)

(min) (µ g/ g) 子宮筋層中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ g) 子宮頸部中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ g) 子宮膣部中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ g) 子宮内膜中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ g) 卵管中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ g) 卵巣中濃度 時間 0 60 120 180 240 300 360 0.1 1 10 100 図 2.7.2-20 産婦人科領域患者における肘静脈血漿中濃度，子宮動脈血漿中濃度及び 子宮・子宮付属器中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) (続き) 産婦人科領域患者に DRPM 250 mg (6 例) 又は 500 mg (4 例) を 30 分かけて単回点滴静注し たとき (前期第 2 相試験)，最高骨盤死腔液中濃度はそれぞれ 3.15∼9.82 µg/mL，9.53∼13.9 µg/mL，点滴終了時の血漿中濃度実測値 (最高血漿中濃度，Cmax) は 14.0∼30.8 µg/mL，26.2

∼46.7%，25.4∼44.7%であった．平均骨盤死腔液中濃度推移及び平均血漿中濃度推移を図 2.7.2-21 に示す． (hr) (µ g/ m L ) 濃度 時間 血漿，500 mg / 30 min (n=4) 血漿，250 mg / 30 min (n=6) 骨盤死腔液，500 mg / 30min (n=4) 骨盤死腔液，250 mg / 30min (n=6) 0 1 2 3 4 5 6 7 0.1 1 10 100 (平均値±標準偏差) 図 2.7.2-21 産婦人科領域患者における骨盤死腔液中濃度推移及び血漿中濃度推移 (前期第 2 相試験) また，後期第 2 相試験において産婦人科領域患者に DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴 静注したとき (3 例)，最高骨盤死腔液中濃度は 8.63，52.4，7.90 µg/mL で 1 例において非常 に高かった．点滴終了時の血漿中濃度実測値 (最高血漿中濃度，Cmax) は 14.1，12.8，12.0 µg/mL で，最高濃度比はそれぞれ 61.2，409.4，65.8%であった．後期第 2 相試験における被 験者ごとの骨盤死腔液中濃度推移及び血漿中濃度推移を図 2.7.2-22 に示す． (hr) (µ g/ m L ) 濃度 時間 血漿 骨盤死腔液

0

1

2

3

4

5

6

7

0.1

1

10

100

図 2.7.2-22 産婦人科領域患者における骨盤死腔液中濃度推移及び血漿中濃度推移 (後期第 2 相試験，250 mg，30 分点滴静注)

2.7.2.2.5.8 前房水 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 11 眼科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静注開始 後 70∼115 分の前房水中濃度は 0.16∼0.87 µg/mL (5 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 6.86∼ 12.9 µg/mL (5 例) であり，前房水中／血漿中濃度比は 2.3∼10.5% (4 例) であった．点滴静注 開始後の時間に対する前房水中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-23 に示す． (min) (µ g/ m L ) 血漿 前房水 濃度 時間 0 30 60 90 120 0.1 1 10 100 図 2.7.2-23 眼科領域患者における前房水中濃度及び血漿中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) 2.7.2.2.5.9 中耳粘膜，口蓋扁桃，中耳分泌物 (Bioassay 法，HPLC 法) 添付資料 5.3.3-Report 09，5.3.5-Report 11 耳鼻咽喉科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点滴静 注開始後 60∼90 分の中耳粘膜中濃度は 0.26∼6.09 µg/g (5 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 5.05 ∼14.2 µg/mL (6 例) であり，中耳粘膜中／血漿中濃度比は 2.7∼42.9% (5 例) であった．また， 点滴静注開始後 60∼155 分の口蓋扁桃中濃度は 0.27∼2.58 µg/g (6 例)，ほぼ同時期の血漿中 濃度は 1.95∼7.77 µg/mL (6 例) であり，口蓋扁桃中／血漿中濃度比は 6.1∼33.2% (6 例) であっ た．点滴静注開始後の時間に対する中耳粘膜中濃度，口蓋扁桃中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-24 に示す．

(min) (µ g/ m L ) o r (µ g/ g) 時間 濃度 血漿 中耳粘膜 0 60 120 180 0.1 1 10 100 (min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 時間 濃度 血漿 口蓋扁桃 0 60 120 180 0.1 1 10 100 図 2.7.2-24 耳鼻咽喉科領域患者における中耳粘膜中濃度 (左)，口蓋扁桃中濃度 (右) 及び血漿中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) 耳鼻咽喉科領域感染症患者に対して DRPM 250 mg を 30 分もしくは 60 分かけて点滴静注し たとき，点滴静注開始後 75∼170 分の中耳分泌物中濃度は 0.32∼0.72 µg/mL (4 例)，ほぼ同時 期の血漿中濃度は 1.97∼16.1 µg/mL (4 例) であり，中耳分泌物中／血漿中濃度比は 4.2∼18.8% (4 例) であった．DRPM 500 mg を 40 分もしくは 60 分かけて点滴静注したとき，点滴静注開 始後 70∼87 分の中耳分泌物中濃度は 0.82∼7.44 µg/mL (3 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 13.7 ∼16.4 µg/mL (3 例) であり，中耳分泌物中／血漿中濃度比は 5.0∼48.6% (3 例) であった．点 滴静注開始後の時間に対する中耳分泌物中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-25 に示す． (min) (µ g/ m L ) 濃度 時間 血漿，500 mg / 40 min 血漿，500 mg / 60 min 血漿，250 mg / 30 min 血漿，250 mg / 60 min 中耳分泌物，500 mg / 40 min 中耳分泌物，500 mg / 60 min 中耳分泌物，250 mg / 30 min 中耳分泌物，250 mg / 60 min 0 60 120 180 0.1 1 10 100 図 2.7.2-25 耳鼻咽喉科領域感染症患者における中耳分泌物中濃度及び血漿中濃度 2.7.2.2.5.10 歯肉，嚢胞 (Bioassay 法) 添付資料 5.3.3-Report 12 歯科・口腔外科領域患者に対して DRPM 250 mg を 30 分かけて単回点滴静注したとき，点

滴静注開始後 70∼105 分の歯肉中濃度は 0.34∼2.19 µg/g (7 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 2.55∼5.60 µg/mL (6 例) であり，歯肉中／血漿中濃度比は 14.3∼47.9% (6 例) であった．また， 点滴静注開始後 60∼75 分の嚢胞中濃度は 0.36∼1.10 µg/g (3 例)，ほぼ同時期の血漿中濃度は 4.08∼5.15 µg/mL (3 例) であり，嚢胞中／血漿中濃度比は 7.7∼21.4% (3 例) であった．点滴 静注開始後の時間に対する歯肉中濃度，嚢胞中濃度及び血漿中濃度を図 2.7.2-26 に示す． (min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 濃度 時間 血漿 歯肉 0 30 60 90 120 0.1 1 10 (min) (µ g/ m L ) o r ( µ g/ g) 濃度 時間 血漿 嚢胞 0 30 60 90 120 0.1 1 10 図 2.7.2-26 歯科・口腔外科領域患者における歯肉中濃度 (左)，嚢胞中濃度 (右) 及び血漿中濃度 (250 mg，30 分点滴静注) 2.7.2.2.6 患者における体内動態 (Bioassay 法，HPLC 法) 添付資料 5.3.3-Report 02，06，07，08，09，10，11，12，13 添付資料 5.3.5-Report 05，11 第 2 相及び第 3 相試験において各領域患者に DRPM 250 mg (皮膚科，整形外科，泌尿器科， 外科，産婦人科，眼科，耳鼻咽喉科，歯科・口腔外科) 又は 500 mg (泌尿器科，産婦人科) を 30 分かけて投与した時の血漿中濃度データを健康成人男性における結果 (Bioassay 法) とと もに図 2.7.2-27 (250 mg) 及び図 2.7.2-28 (500 mg) にそれぞれ示す． (hr) (µ g/ m L ) 血漿（ 血清） 中濃度 患者 健康成人男性 時間 0 _{2 4 6 8} 10 20 30 (hr) (µ g/ m L ) 血漿（ 血清） 中濃度 患者 健康成人男性 時間 0 2 4 6 8 0.01 0.1 1 10 100

(hr) (µ g/ m L ) 血漿中濃度 患者 健康成人男性 時間 0 _{2 4 6 8} 10 20 30 40 50 60 (hr) (µ g/ m L ) 血漿中濃度 患者 健康成人男性 時間 0 2 4 6 8 0.01 0.1 1 10 100 図 2.7.2-28 患者及び健康成人男性における DRPM 500 mg 投与時 (30 分点滴) の血漿中濃度 図 2.7.2-27 及び図 2.7.2-28 にみられるように健康成人男性と比較して患者においてばら つきが大きかったものの同程度の血漿中濃度であった．経時的に血漿中濃度が測定された外 科領域患者において消失相の血漿中濃度データに対する対数直線回帰により得られた消失半 減期は 1.19±0.34 hr (投与量 250 mg，HPLC 法，n=5)，また，同様に経時的に血漿中濃度が測 定された産婦人科領域患者において 2-コンパートメントモデルにより解析して得られた t1/2(β) は 0.88±0.16 hr (前期第 2 相試験，投与量 250 mg，Bioassay 法，n=6)，0.87±0.14 hr (後 期第 2 相試験，投与量 250 mg，Bioassay 法，n=3)，0.89±0.22 hr (前期第 2 相試験，投与量 500 mg，Bioassay 法，n=4) で，いずれも約 1 時間で健康成人男性における 0.90±0.08 hr (単回投与 試験，投与量 250 mg，Bioassay 法，n=6)，0.86±0.04 hr (単回投与試験，投与量 500 mg，Bioassay 法，n=6) と比較して同程度の値であった．患者における Cmax は投与量 250 mg (30 分間点滴 静注) において 10.5∼30.8 µg/mL (外科領域患者 n=5，前期第 2 相試験産婦人科領域患者 n=6， 後期第 2 相試験産婦人科領域患者 n=3)，投与量 500 mg (30 分間点滴静注) において 26.2∼50.7 µg/mL (前期第 2 相試験産婦人科領域患者 n=4)で，健康成人男性における 15.9∼20.9 µg/mL (単 回投与試験，投与量 250 mg，Bioassay 法，n=6)，25.7∼38.2 µg/mL (単回投与試験，投与量 500 mg，Bioassay 法，n=6)と比較してばらつきが大きかったものの同程度の値であった．以上の ことから患者における血漿中濃度は健康成人男性と比較してばらつきが大きいものの，体内 動態に大きな差は無いものと思われる． 薬物動態試験の要約を表 2.7.2-13∼表 2.7.2-16 に示す．

7.2-1 3  健康 被験 者にお け る薬 物動態 試験 の要約 / 実 書 ) 製品 ID/ バッ チ 番号 試験の目的 試験のデザ イン 登録症例数 /薬物動態 評価対象例 数 (性別 ) HV / P T ( 平 均年齢，年 齢範囲 ) 被験薬投与 被験薬の薬物動態学的パラメータ，平均 ( 標準偏差 ) (初期忍容性試験は各被験者ごとの値 ) 試験報告書 添付場所 Cm ax ( µ g/ mL ) AUC ( µ g· hr/ m L ) t1/2 ( β ) (hr) 累 積尿中 排泄率 (%) (男 2)/ (男 2) HV (3 7-40 ) DRPM 25 mg 単回 60 分間点滴静注 1.2 2 1.0 3 1.5 5 1.4 7 -0.9 3 79. 3 63. 5 (男 2)/ (男 2) HV (2 6-41 ) DRPM 50 mg 単回 60 分間点滴静注 2.4 8 2.4 4 3.4 2 3.5 2 0.9 8 1.1 7 62. 7 65. 4 (男 2)/ (男 2) HV (2 5-35 ) DRPM 125 mg 単回 60 分間点滴静注 5.3 4 7.7 8 8.1 6 11. 61 0.9 0 0.8 6 62. 9 62. 4 (男 2)/ (男 2) HV (2 4-49 ) DRPM 250 mg 単回 60 分間点滴静注 13. 7 13. 5 20. 09 18. 38 1.1 6 0.9 3 69. 3 65. 5 ) 初期忍容性 非 盲 検 ・ 非 対 照 ・ 非無 作為化 試験 (男 2)/ (男 2) HV (2 8-30 ) DRPM 500 mg 単回 60 分間点滴静注 22. 3 23. 1 30. 74 35. 31 0.8 3 1.3 1 71. 9 68. 7 5.3. 3-R eport 01 (男 6)/ (男 6) H V (33. 7, 26-45 ) DRPM 125 mg 単回 30 分間点滴静注 8.0 9 (1.0 5) 8.7 1 (1.3 4) 0.8 5 (0.0 7) 76. 7 (3.5) (男 6)/ (男 6) H V (30. 5, 27-43 ) DRPM 250 mg 単回 30 分間点滴静注 18. 1 (1.9) 20. 26 (3.4 8) 0.9 0 (0.0 8) 74. 5 (4.3) (男 6)/ (男 6) H V (31. 2, 28-41 ) DRPM 500 mg 単回 30 分間点滴静注 33. 1 (4.8) 34. 38 (2.2 3) 0.8 6 (0.0 4) 74. 5 (4.9) ) 用量相関性 非 盲 検 ・ 非 対 照 ・ 非無 作為化 試験 (男 6)/ (男 6) H V (32. 0, 26-42 ) DRPM 100 0 mg 単回 30 分間点滴静注 63. 0 (5.1) 75. 52 (5.8 9) 0.9 8 (0.0 9) 74. 9 (4.5) 5.3. 3-R eport 02 PT: 患者

表 2. 7.2-1 3  健康 被験 者にお け る薬 物動態 試験 の要約 ( 続き ) 試験 / 実 施計画 書 番号 (国 ) 製品 ID/ バッ チ 番号 試験の目的 試験のデ ザイン 登録症例数 /薬物動態 評価対象例 数 (性別 ) HV / P T ( 平 均年齢，年 齢範囲 ) 被験薬投与 被験薬の薬物動態学的パラメータ，平均 (標準偏差 ) 試験報告書 添付場所 Cm ax ( µ g/ mL ) AUC ( µ g· hr/ m L ) t1/2 ( β ) (hr) 累 積尿中 排泄率 (%) DR P M 500 mg 1 日 2 回 6 日間 30 分間点滴静注 ( 初回投与時 ) 35. 0 (5.0) 40. 19 (6.0 4) 0.9 9 (0.0 6) 73. 3 (6.1) (男 6)/ (男 6) H V (31. 7, 24-38 ) DR P M 500 mg 1 日 2 回 6 日間 30 分間点滴静注 ( 最終回投与時 ) 32. 0 (2.0) 35. 20 (2.8 8) 1.0 6 (0.0 7) 79. 1 (2.9) R 141 4 (国内 ) 反復投与 単盲 検 ・対 照・ 無 作為化 試験 (男 2)/ (男 2 ) HV ( 2 6-44 ) プラセボ --5.3. 3-R eport 03 DR P M 100 0 mg 1 日 2 回 6 日間 30 分間点滴静注 ( 初回投与時 ) 67. 7 (11. 1) 74. 38 (6.3 7) 1.1 1 (0.1 3) 72. 1 (4.3) (男 6)/ (男 6) H V (29. 7, 25-41 ) DR P M 100 0 mg 1 日 2 回 6 日間 30 分間点滴静注 ( 最終回投与時 ) 74. 6 (9.3) 79. 46 (5.6 0) 0.9 4 (0.0 8) 74. 2 (2.1) R 141 7 (国内 ) 高 用量反復 投与 単 盲検・ 対 照・ 無 作為化 試験 (男 2)/ (男 2 ) HV ( 3 0-40 ) プラセボ --5.3. 3-R eport 04 DR P M 500 mg 1 日 3 回 1 日間 30 分間点滴静注 ( 初回投与時 ) 28. 6 (3.8) 32. 46 (6.2 7) 1.0 7 (0.1 6) 70. 2 (4.8) R 141 9 (国内 ) 反復投 与 (3 回 /日 ) 非盲 検 ・非対 照・ 非 無作為 化試 験 (男 6)/ (男 6) H V (22. 5, 21-25 ) DR P M 500 mg 1 日 3 回 1 日間 30 分間点滴静注 ( 最終回投与時 ) 27. 4 (3.8) 32. 00 (5.2 1) 0.9 6 (0.1 2) 69. 0 (9.7) 5.3. 3-R eport 05 HV : 健康成人， PT: 患者

7.2-1 4 患 者に おけ る 薬物動 態試 験 の要 約 /実 画 号 製品 ID/ バッ チ 番号 試験の目的 試験のデザイン 登録症例数 /薬物動態 評価対象例 数 (性別 ) HV / PT (平均年齢， 年齢範囲 ) 被験薬投与 薬物濃度 試験報告書 添付場所 (男 2/ 女 3) / (男 2/ 女 3) PT (58 .8 , 47 -6 6) DRPM 250 mg 単回 60 分間点滴静注 最高喀痰中濃度： 0.1 4∼ 0. 40 µ g/ g 喀痰への移行性確 認 非盲検 ・ 非対照・ 非無作為化試験 (女 2)/ (女 0) PT (7 4-74 ) DRPM 500 mg 単回 30 分間点滴静注 胆嚢組織及び胆汁 への移行性確認 非盲検 ・ 非対照・ 非無作為化試験 (男 4/ 女 6) / (男 4/ 女 6) PT (49 .1 , 24 -6 1) DRPM 250 mg 単回 30 分間点滴静注 胆嚢組織中濃度： <0. 1∼ 1. 87 µ g/ g 胆汁中濃度： <0. 16 ∼ 15. 4 µ g/ m L (女 16) / (女 16) PT (48 .3 , 35 -6 9) DRPM 250 mg 単回 30 分間点滴静注 子宮 ・ 子宮付属器中濃度 ： <0.2 ∼ 10. 6 µ g/ g 子宮動脈血中濃度： 0.8 4∼ 18 .7 µ g/ m L 最高骨盤死腔液中濃度 ： 3.1 5∼ 9. 82 µ g/ m L A ) 子宮・子宮付属器 組織及び骨盤死腔 液への移行性確認 非盲検 ・ 非対照・ 非無作為化試験 (女 4)/ (女 4) PT (54 .3 , 35 -6 7) DRPM 500 mg 単回 30 分間点滴静注 最高骨盤死腔液中濃度 ： 9.5 3∼ 13 .9 µ g/ m L 5.3. 5-R eport 05 (男 9)/ (男 8) PT (71 .4 , 64 -7 5) DRPM 250 mg 単回 30 分点滴静注又は 60 分点滴静注 前立腺組織中濃度： 0.7 6∼ 10 .3 µ g/ g ) 前立腺組織への移 行性確認 非盲検 ・ 非対照・ 非無作為化試験 (男 5)/ (男 5) PT (67 .4 , 61 -7 2) DRPM 500 mg 単回 30 分点滴静注又は 60 分点滴静注 前立腺組織中濃度： 1.0 4∼ 4. 51 µ g/ g 5.3. 3-R eport 06 ) 子宮・子宮付属器 組織及び骨盤死腔 液への移行性確認 非盲検 ・ 非対照・ 非無作為化試験 (女 13) / (女 13) PT (52 .0 , 37 -6 9) DRPM 250 mg 単回 30 分間点滴静注 子宮 ・ 子宮付属器中濃度 ： <0.2 ∼ 5. 12 µ g/ g 子宮動脈血中濃度： 0.1 0∼ 21 .3 µ g/ m L 最高骨盤死腔液中濃度 ： 7.9 0∼ 52 .4 µ g/ m L 5.3. 3-R eport 07 PT: 患者