九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
滑膜肉腫細胞株において DUSP6 の発現抑制を介した ERK1/2 の活性化はパゾパニブ耐性の誘因となる
横山, 信彦
https://doi.org/10.15017/1866260
出版情報：Kyushu University, 2017, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：© The Author(s) 2017. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
氏 名：横山 信彦
論 文 名：Activation of ERK1/2 Causes Pazopanib Resistance via Downregulation of DUSP6 in Synovial Sarcoma Cells
（ 滑膜肉腫細胞株においてDUSP6の発現抑制を介したERK1/2の 活性化はパゾパニブ耐性の誘因となる）
区 分：甲
論 文 内 容 の 要 旨
滑 膜 肉 腫 は 高 悪 性 度 の 間 葉 系 悪 性 腫 瘍 で あ り 、 集 学 的 治 療 を 行 う に も 関 わ ら ず 生 命 予 後 は 比 較 的 不 良 で あ る 。 マ ル チ キ ナ ー ゼ 阻 害 薬 で あ る パ ゾ パ ニ ブ が 進 行 性 の 滑 膜 肉 腫 症 例 に 対 し て し ば し ば 投 与 さ れ る が 、 ほ と ん ど の 症 例 に お い て は 最 終 的 に パ ゾ パ ニ ブ へ の 耐 性 が 生 じ る 。 本 研 究 で は 滑 膜 肉 腫 に お け る パ ゾ パ ニ ブ へ の 獲 得 耐 性 メ カ ニ ズ ム を 検 討 し た 。
パ ゾ パ ニ ブ へ の 獲 得 耐 性 を 分 析 す る た め 、2種 類 の 滑 膜 肉 腫 細 胞 株 で あ るSYO- 1、HS-SY-II を 用 い 、 パ ゾ パ ニ ブ の 濃 度 を 漸 増 し 、20µM ま で 多 段 階 に 選 別 を 行 っ た 。SYO-1 は in vivo で も 使 用 し た 。そ し て 、パ ゾ パ ニ ブ 獲 得 耐 性 メ カ ニ ズ ム の 同 定 の た め 、 樹 立 さ れ た パ ゾ パ ニ ブ 耐 性 株 を 用 い て 研 究 し た 。
樹 立 さ れ た パ ゾ パ ニ ブ 耐 性 株 は ERK1/2 の リ ン 酸 化 が 亢 進 し 、細 胞 周 期 回 転 と 増 殖 の 亢 進 を 認 め 、 ま た in vitro、in vivo の 両 者 に お い て MEK1/2阻 害 薬 で あ る ト ラ メ チ ニ ブ に 対 す る 感 受 性 が 親 株 よ り も 高 か っ た 。 さ ら に 、 少 量 の ト ラ メ チ ニ ブ を 加 え る こ と で 、 パ ゾ パ ニ ブ 耐 性 は 部 分 的 に 減 弱 し た 。 耐 性 株 で は 、dual specificity phosphatase 6 (DUSP6)の 発 現 が 抑 制 さ れ て い た 。 親 株 の HS-SY-II に お い て DUSP6 の 発 現 を 阻 害 す る と 、細 胞 増 殖 の 亢 進 と パ ゾ パ ニ ブ 耐 性 が 生 じ 、 パ ゾ パ ニ ブ の 獲 得 耐 性 が 部 分 的 に 再 現 さ れ た 。
滑 膜 肉 腫 に お け る パ ゾ パ ニ ブ 獲 得 耐 性 に は DUSP6 の 発 現 抑 制 を 介 し た ERK1/2 の 活 性 化 が 関 与 し て い た 。 パ ゾ パ ニ ブ と MEK 阻 害 薬 の 併 用 は 滑 膜 肉 腫 に お い て パ ゾ パ ニ ブ 耐 性 を 克 服 す る 有 望 な 治 療 戦 略 と な り う る 。
