（様式4）

(1)

博士後期課程用

（様式4）

学位論文の内容の要旨

氏名新井亜紀印

（学位論文のタイトル）

A single prolonged stress paradigm produces enduring impairments in social bonding in monogamous prairie voles.

（Single prolonged stressはプレーリーハタネズミにおける社会的結合に永続的な障害を引き起こす．）

（学位論文の要旨）

他者との良好な社会的関係の確立は，心理的，肉体的健康や幸福感において非常に重要である．しかし，自然災害や悲劇的な事故，戦争，暴力を伴う犯罪といった多くの外傷的事象（トラウマ）は，夫婦関係を含む社会的関係に大きな影響を与える可能性がある．我々は，夫婦などの社会関係に及ぼす心的外傷後ストレス障害（PTSD）の影響を検討するための動物モデルを確立することを目的として，身体拘束，強制水泳，エーテル麻酔からなるsingle prolonged stress（SPS）パラダイムをオスのプレーリーハタネズミに対して用いた．プレーリーハタネズミは北米に生息する齧歯類の一種で，社会的に一夫一婦制のつがいを形成するため，社会的結合の動物モデルとして有用である．つがい形成には下垂体後葉ホルモンであるオキシトシンやバソプレシンが関与している．

実験1では，SPSパラダイムがプレーリーハタネズミのつがい形成に及ぼす影響について検証した．オス個体へのSPS処置日を0日目とし， 7日目に不安様行動を試験するオープンフィールドテストを，-1日目と8日目にアンヘドニア（無快楽症）を試験するスクロース嗜好性テストを行った．8日目から6日間メスと同居させ，14日目にパートナーのメスと見知らぬメスを提示するパートナー嗜好性テストを行った．コントロール群には，SPS処置は行わずハンドリングのみを行った被験個体を用いた．オープンフィールドテストにおける中心部での滞在時間やスクロース嗜好性テストにおける蒸留水に対する1%スクロースの摂取割合については，コントロール群とSPS処置群との間に有意な差は認められず，SP S処置はアンヘドニアおよび不安様行動に影響を与えなかった．パートナー嗜好性テストにおいては見知らぬメスとパートナーのメスを被験個体に3時間提示したが，コントロール群は見知らぬメスよりパートナーのメスに対して有意に長時間の親和性行動を示した．これに対して，SPS処置群は見知らぬメスと同じ程度の時間，パートナーのメスに対して親和性行動を示したことから，SPS処置はプレーリーハタネズミのつがい形成を阻害することが明らかになった．

実験2では，SPSによる社会性への障害について，PTSDの治療薬として用いられている選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるパロキセチンを投与した際の効果につ

(2)

博士後期課程用

いて検証した．SPS処置翌日（1日目）から10日間，10mg/kgパロキセチンまたは水を1 日2回経口投与し，7日目にメス個体と同居させ，10日目にパートナー嗜好性テストを行った．水投与群は上記と同様にパートナー嗜好性は示さなかった．興味深いことに，SSRI 投与群では見知らぬメスより有意に長時間パートナーに対して親和行動を示したことから，

SSRIの経口投与はSPSによるつがい形成の阻害を復元させることが示唆された．また，

パートナー嗜好性テストの3日後に被験個体に対しパートナーのメスを提示した90分後に大脳を摘出し，免疫組織化学染色を行った．視索上核（SON）におけるc-Fosの免疫反応性を示すオキシトシンニューロンは，パロキセチン投与の有無にかかわらず，コントロール群に比べてSPS処置群で有意に増加した．

実験3では，コントロール個体とSPS処置個体について，SPS処置7日目に脳を摘出し免疫組織化学的検討を行った．海馬でのグルココルチコイド受容体とミネラルコルチコイド受容体の免疫染色性に両群に差は認められなかった．扁桃体中心核，室傍核（PVN），分界条床核，外側中隔におけるチロシン水酸化酵素の免疫染色性にも群間差は認められなかった．オキシトシン免疫反応性はSPS処置群ではSONにおいて有意に低下したが，PVNでは変化しなかった．一方，バソプレシンの免疫反応性はPVNでもSONでも群間差は見られなかった．

以上の結果から，トラウマはおそらくセロトニン作動系との相互作用を介してつがい形成を妨げること，またSSRIがトラウマによる社会的障害の治療候補となりうる可能性が示唆された．さらに，プレーリーハタネズミSPSモデルは，トラウマによる社会的結合の障害の根底にあるメカニズムを理解するのに有用であると結論づけられる．