a昭和大学薬学部臨床薬学講座薬物治療学部門，b株式
会社日立製作所日立総合病院薬務局，c株式会社日立製
作所日立総合病院消化器内科，d公益財団法人昭和大学
医学・医療振興財団
e-mail: yuka.aimono.cp＠hitachi.com
2019 The Pharmaceutical Society of Japan
―Regular Article―
実臨床におけるレジパスビル/ソホスブビル又はシメプレビル/ペグインターフェロン/
リバビリン服用中の C 型慢性肝炎患者の QOL 評価
四十物由香，,a,b 神山紀子，a 鴨志田敏郎，c 山元俊憲，d 向後麻里a
QOL Assessment in Chronic Hepatitis C Patients Receiving Ledipasvir/
Sofosbuvir or Simeprevir/Peginterferon/Ribavirin in Clinical Practice
Yuka Aimono,,a,bNoriko Kohyama,aToshiro Kamoshida,cToshinori Yamamoto,dand Mari Kogoa
aDivision of Pharmacotherapeutics, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Showa University; 158 Hatanodai, Shinagawa-ku, Tokyo 1428555, Japan:bDepartment of Clinical Pharmacy, Hitachi, Ltd.,
Hitachi General Hospital; 211 Jonan-cho, Hitachi, Ibaraki 3170077, Japan:cDepartment of Medical Gastroenterology, Hitachi, Ltd., Hitachi General Hospital; 211 Jonan-cho, Hitachi, Ibaraki
3170077, Japan: anddShowa University Medical Foundation; 2215 Hatanodai, Shinagawa-ku, Tokyo 1420064, Japan.
(Received March 7, 2019; Accepted June 27, 2019)
Recently, a clinical study using a Chronic Liver Disease Questionnaire(CLDQ) showed that ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF)-treated patients' QOL was more favorable than that of IFN/ribavirin (RBV)-treated patients. However, no study has reported QOL assessment in clinical practice. In this study, we compared the QOL between patients treated with LDV/SOF and those treated with simeprevir (SMV)/peginterferon (Peg-IFN)/RBV to provide QOL information in clinical practice. The subjects were 169 patients with type I chronic hepatitis C or compensated cirrhosis C (Child-Pugh Grade A) who were treated with SMV/Peg-IFN/RBV or LDV/SOF in Hitachi General Hospital. The QOL was assessed 2 weeks after the start of administration using the Japanese version of the CLDQ (Kidaet al., 2008 version). The total CLDQ score in the LDV/SOF group was signiˆcantly higher than in the SMV/Peg-IFN/RBV group (6.59vs. 6.38, respectively,p ＝ 0.007). In particular, the scores for 4 domains (abdominal symptoms, systemic symptoms, activi-ty, and emotional function) in the former were signiˆcantly higher than in the latter (p ＜ 0.05). Furthermore, the rates of patients scoring 7(no symptom) on 8 items in the former were signiˆcantly higher than in the latter (p ＜ 0.05). In clinical practice, LDV/SOF-treated patients' QOL was more favorable than that of those receiving conventional treat-ment with IFN and RBV. This study may make it possible for health care professionals to provide clinical QOL informa-tion on LDV/SOF therapy to patients. Furthermore, QOL informainforma-tion may promote decision-making for treatment, leading to eŠective treatment.
Key words―ledipasvir/sofosbuvir; Chronic Liver Disease Questionnaire; chronic hepatitis C
緒 言 C 型肝炎ウイルス（hepatitis C virus; HCV）キャ リアは全世界で 1 億 7000 万人，わが国で 100 万 150万人存在すると推定されている．1)HCV感染例 の約 70％は慢性肝炎へ移行し，肝硬変や肝がんに 進展するため肝炎ウイルスを排除することは重要で ある． C 型慢性肝炎治療は 1992 年よりインターフェロ ン（interferon; IFN）が使用され，1 型高ウイルス 量 で あ る 難 治 性 患 者 の ウ イ ル ス 排 除 （ sustained virological response; SVR）率は 10％以下2)であっ た．その後，直接作用型抗ウイルス薬（direct act-ing antivirals; DAAs）の登場により大きく変貌し，
2013年 11 月にはシメプレビル（simeprevir; SMV） を含む Peg-IFN/リバビリン（ribavirin; RBV）が保 険適用となり SVR 率は 89％2)となった．さらに 2015年 6 月レジパスビル/ソホスブビル（ledipasvir/ sofosbuvir; LDV/SOF）が認可され SVR 率は 99％3) と高い治癒率を達成した． C 型慢性肝炎の治療薬にはそれぞれ特徴的な副作
用がある．SMV の副作用としては白血球減少や一 過性のビリルビン上昇，4)RBVの副作用としては溶 血性貧血，ヘモグロビン値の低下が報告されている． IFNではインフルエンザ様症状が 6095％に発現1) し，生活の質（QOL）の低下を引き起こす．妻神 らの報告5)によると，IFN で治療をした C 型慢性肝 炎と肝硬変患者のうち，副作用にて投与中止となっ た患者は 26/212 例（12.3％）であった．その内訳 は，食欲不振 34.6％，発熱 26.9％，抑うつ 19.2％， 全身倦怠感，体重減少 15.4％であった． 一方，DAA 治療を受ける予定患者の中には，過 去に受けた IFN や RBV を含む治療で副作用が発現 し QOL が低下したことから，DAA 治療に対し消 極的な患者が存在する．6)C型慢性肝炎患者におい て治療の意思決定プロセスを調査した研究では，治 療を 決 定す る因 子 とし て有 効 性・ 安全 性 に加 え QOLと回答した患者が 38％存在し，この集団を 3 群（治療を考慮している群，治療を辞退した群，最 近治療を開始した群）に分けた場合，治療を考慮し ている群では 67％と特に高かった．7)これにより， 実臨床で得られた QOL 情報は患者の治療の決断を 促し，効果的な治療につながる可能性が期待される． C 型慢性肝疾患においては疾病の根絶や死亡率の 減少といった医療側の指標のみではなく，患者自身 の主観による QOL に配慮した医療が重要である．8) QOL の指標としては，包括的な健康関連 QOL 評 価尺度である 36-Item Short Form Health Survey
（SF-36)9)が一般的に用いられている．しかしなが ら，SF-36 は，がん患者を対象に開発された測定法 であり，肝疾患患者の病態や IFN 使用による QOL 低下をかならずしも反映していない．10)したがっ て，肝疾患に特異的な訴えや随伴する症状に焦点を あてた尺度が求められる．米国では，1999 年に Younossi らによって患者報告アウトカムによる肝 疾患特異的 QOL 評価尺度（Chronic Liver Disease
Questionnaire; CLDQ）が開発され，11)国内におい ても CLDQ を用いた慢性肝炎の QOL 評価が行わ れ て い る ．12)木 田 ら は Younossi の 許 可 を 得 て CLDQ の日本語版を作成し，実際に使用し報告し ている．13) C 型慢性肝炎治療の臨床試験（Phase 3）に参加 した日本人以外のアジア人において，LDV/SOF 群 は RBV ± IFN（＋ SOF）群の治療と比べ QOL を
明らかに改善した．14)同様に，フランスの臨床試験 （Phase 3） では ，LDV /SOF 群 の CLDQ-HCV は LDV/SOF ＋ RBV 群よりも有意に高いと示してい る ．15)日 本 人 の 臨 床 試 験 （ Phase 3 ） に お い て も SF-36 を 用 い て 評 価 し た 結 果 ， LDV / SOF 群 の QOLは LDV/SOF ＋ RBV 群よりも有意に高いと報 告されている．16)このように，臨床開発時の LDV/ SOF による治療を受ける患者の QOL は，従来の IFNと RBV を含む治療法に比べ良好であることが 示されている．その理由の 1 つとして，LDV/SOF 治療の方が副作用の発生頻度が低いためと考えられ ている．1416)しかしながら，実臨床における QOL 情報に関する報告はない． 一般的に，臨床開発のための臨床試験は安全性に 配慮した選択基準を設定していることから，副作用 が重篤化する前に中止することが多い．一方，実臨 床では，年齢や理解度，治療歴，合併症，既往歴な どにおいて様々な背景を持つ患者を対象に用いるた め，治療効果や副作用，QOL 等に違いが生じる可 能性がある．したがって，臨床試験の結果を臨床適 用するには限界がある．そこで本研究では，実臨床 における QOL 情報を医療従事者に提供することを 目 的 に ， SMV / Peg-IFN / RBV 治 療 患 者 に 対 す る LDV/SOF 治療患者の QOL を横断研究により比較 検討した．なお，QOL 測定は，肝疾患特異的な QOL を評価するために CLDQ を用いた． 方 法 1. 対象患者 2014年 2 月 12 日2017 年 11 月 30日に(株)日立製作所日立総合病院にて SMV/ Peg-IFN/RBV 及び LDV/SOF で治療した C 型慢性 肝 炎 Ⅰ 型 又 は C 型 代 償 性 肝 硬 変 （ Child-Pugh Grade A; CP-A）の外来患者 169 人を対象とした． なお，SMV/Peg-IFN/RBV 群の選択基準は SMV の 添 付 文 書 に 従 い ， 除 外 基 準 は SMV / Peg-IFN / RBV の各成分に対し過敏症の既往歴，小柴胡湯を 投与中の患者，間質性肺炎の既往歴，自己免疫性肝 炎，IFN 製剤に対し過敏症の既往歴，ワクチン等 生物学的製剤に対して過敏症の既往歴のある患者， 妊婦，妊娠している可能性のある婦人又は授乳中の 婦人，他のヌクレオシドアナログに対し過敏症の既 往歴，コントロール困難な心疾患，異常ヘモグロビ ン症，慢性腎不全又は Ccr 50 mL/分以下の腎機能
Table 1. Baseline Demographic and Clinical Characteristics LDV/SOF n ＝ 141 SMV/Peg-IFN/RBV n ＝ 28 p Age (years) 69(2887) 62(2576) 0.001 Male 61(42.9) 16(57.1) 0.178 Weight (kg) 58(3785) 61(4285) 0.198 Liver cirrhosis, Child A 20(14.2) 6(21.4) 0.388 Hepatocellular carcinoma 5(3.5) 0(0) 0.592 Pre-treatment history of Chronic Hepatitis C 63(44.7) 11(39.3) 0.599 Type 2 diabetes 15(10.6) 4(14.3) 0.388 HCV-RNA (log IU/mL) 6.1(1.28.1) 6.7(1.87.7) ＜ 0.001 ALT (U/L) 18(12116) 52(19239) ＜ 0.001 Alb (g/dL) 4.2(2.84.9) 4.3(3.44.8) 0.039 Hb (g/dL) 13.5(7.917.5) 15.0(10.316.9) 0.002 Bil (mg/dL) 0.8(0.42.4) 0.9(0.51.8) 0.324 Plt × 104(/mL) 15.3(2.834.6) 13.0(7.122.9) 0.419
CLDQ measurement period (weeks) 5(310) 7(515) ＜ 0.001 Ccr (mL/min) 80.4(38.7149.0) 86.5(59.4134.0) 0.322 Ccr ≦ 60 (mL/min) 12(8.5) 0(0)
Plt ≦ 50000 (/mL) 3(2.1) 0(0)
n (％), median (range). LDV/SOF; Ledipasvir and Sofosbuvir, SMV/Peg-IFN/RBV; Simeprevir plus Peginterferon/Ribavirin, HCV-RNA; Hepatitis C Virus-RNA, ALT; Alanine Aminotransferase, Alb; Albumin, Hb; Hemoglobin, Bil; Bilirubin, Plt; Platelet, CLDQ; Chronic Liver Disease Questionnaire, Ccr; Creatinine Clearance.
障害，重度のうつ病，自殺念慮又は自殺企図等の重 度の精神病状態にある患者又はその既往歴のある患 者，重度の肝機能障害患者，自己免疫性肝炎の患 者，エファビレンツ，リファンピシン，リファブチ ンを服用中の患者とした．LDV/SOF の選択基準は， LDV/SOF の添付文書に従い，除外基準は LDV/ SOF成分に対し過敏症の既往歴のある患者，重度 の腎機能障害（eGFR ＜ 30 mL/min/1.73 m2）又は 透析を必要とする腎不全の患者，リファンピシン， カルバマゼピン，フェニトイン，セイヨウオトギリ ソウ含有食品投与中の患者，アミオダロンの併用投 与により徐脈等の不整脈が現れるおそれがあること からアミオダロン服用中の患者とした． 2. 評価方法 QOL の測定は CLDQ 日本語版 （木田ら 2008 版)13)自己記入式質問表を用いて行っ た．測定時期は投薬開始 2 週間以降の投薬期間中の 一時点とし，薬剤師外来で測定した．CLDQ は， 疲労・腹部症状・全身症状・活動・感情機能・心配 の 6 つのドメインに分類され，29 の質問から構成 されている．回答は，過去 2 週間にどれくらいの頻 度で感じたかを 7 段階（1. いつも，2. ほとんどい つも，3. よく，4. ときどき，5. まれに，6. きわめ てまれに，7. ぜんぜんない）の中から選択する． 3. 解析方法 ドメイン毎の質問項目のスコア を加算し，項目数で除したものをドメイン別スコア とした．また，質問項目別にスコア 7（症状なし） の比 率を 算 出し た ．ド メイ ン 別ス コア の 比較 は Mann-WhitneyU 検定，質問項目別のスコアが 7 の 比率の比較は x2検定を用いて検討した．解析は， 統 計 ソ フ ト SPSS22 ［ エ ス ・ ピ ー ・ エ ス ・ エ ス (株)，東京］を用い，有意水準は 5％未満に設定し た． 4. 倫理的配慮 本研究は，(株)日立製作所日 立総合病院倫理委員会の承認後に研究の説明と同意 を得た上で CLDQ の測定を行った． 結 果 1. 対象患者 対象患者は，LDV/SOF 群 141 名，SMV/Peg-IFN/RBV 群 28 名であった．年齢， HCV-RNA量，アラニンアミノ基転移酵素（alanin
aminotransferase; ALT ）， ア ル ブ ミ ン （ albumin; Alb ）， ヘ モ グ ロ ビ ン （ hemoglobin; Hb ） 及 び
CLDQ測定時期は，両群間で有意な差が示された
（Table 1，p ＜ 0.05）．また，国内臨床試験の主な選 択基準に合致しない患者は LDV/SOF 群では 15/ 141 例（10.6％），SMV/Peg-IFN/RBV 群では 7/28
Table 2. Comparison of CLDQ Scores between LDV/SOF and SMV/Peg-IFN/RBV CLDQ domains LDV/SOF (n ＝ 141) SMV/Peg-IFN/RBV (n ＝ 28) p Overall 6.59(3.57.0) 6.38(3.66.8) 0.007 Abdominal symptoms 7.00(3.07.0) 6.33(4.37.0) 0.023 Fatigue 6.60(2.27.0) 6.00(1.67.0) 0.136 Systemic symptoms 6.80(3.47.0) 6.00(3.67.0) ＜ 0.001 Activity 7.00(3.07.0) 6.67(3.07.0) 0.014 Emotional function 6.75(2.67.0) 6.44(2.96.9) 0.003 Worry 6.80(1.07.0) 6.50(5.07.0) 0.105
Median (range). LDV/SOF; Ledipasvir and Sofosbuvir, SMV/Peg-IFN/RBV; Simeprevir plus Peginterferon/Ribavirin.
例（25.0％）であった． 2. QOL 評 価 LDV / SOF 群 の 総 合 ス コ ア （中央値）は，SMV/Peg-IFN/RBV 群に比べ有意に 高かった（6.59 vs. 6.38, p ＝0.007）．特に，腹部症 状（7.00 vs. 6.33, p ＝ 0.023），全身症状（6.80 vs. 6.00,p ＜ 0.01），活動（7.00 vs. 6.67, p ＝ 0.014），感 情機能（6.75 vs. 6.44, p ＝0.003）のドメインにおい て，LDV/SOF 群の方が SMV/Peg-IFN/RBV 群に 比べ有意に高かった（Table 2）． 質問項目別のスコアが 7（症状なし）の比率は， LSV/ SOF 群 の 方 が SMV / Peg-IFN / RBV 群 に 比 べ，腹部症状「腹痛があった（83.0％ vs. 57.1％, p ＝ 0.002）」「腹部の不快感があった（73.8％ vs. 53.6％, p ＝ 0.033）」，疲労「活力の低下を感じた （67.4％ vs. 46.4％, p ＝0.035）」，全身症状「日常生 活が息切れのため妨げられた（87.9％ vs. 71.4％, p ＝0.031）」「かゆみに悩まされた（71.6％ vs. 25.0％, p ＜ 0.001）」，活動「食べたいけれど食べられな かった（88.7％ vs. 57.1％, p ＜ 0.001）」，感情機能 「怒りっぽくなったり，悲しくなったりした（75.9％ vs. 42.9％, p ＜0.001）」，心配「あなたの病気が，何 か重い病気に進行するのではないかと不安であった （64.5％ vs. 28.6％, p ＜0.001）」の 8 項目において有 意に高かった．しかし，「肝臓移植が必要になった とき，肝臓が手に入らないのではないかと心配だっ た（88.7％ vs. 100.0％, p ＜ 0.047）」においては， LDV / SOF 群 の 方 が SMV / Peg-IFN / RBV 群 に 比 べ，有意に低かった（Table 3）． 考 察 実臨床での横断研究により LDV/SOF 治療を受 けている患者の QOL は，従来の IFN と RBV を含 む治療に比べ，良好であることが明らかになった． こ れ ま で に 実 臨 床 に お け る LDV / SOF と SMV / Peg-IFN/RBV の QOL を比較した報告はない．臨 床試験では，患者背景や有害事象に対する被験者の 忍容性の違いが影響することから，実臨床の成績に ついて検証が求められていた．17)したがって，本研 究で明らかになった QOL 情報は，C 型慢性肝疾患 の治療を開始する上で有益な情報の 1 つである．治 療を考慮している患者に実臨床における QOL 情報 を提供することは，患者の治療決定を促し効果的な 治療につながる可能性がある．例えば，治療の意思 決定プロセスを考慮する場面においても 7 割の患者 が QOL 情報を意思決定の材料と感じており，7)今 回の結果により，DAA 治療に消極的な患者の治療 決断を促すことが可能になるであろう． 実臨床では，IFN によるインフルエンザ様症状 などの副作用で中止する例があることから，IFN を用いない治療の実用化が期待されていた．DAAs 製剤は高価だが費用対効果が優れていることから， 積極的に IFN フリー治療を薦めることが望ましい との報告もある．18)このため，今後の治療戦略に対 し QOL 情報の提供は，大きな影響をもたらす可能 性が考えられた． Younossiらは，他の 7 段階の順序尺度を用いた QOL 指標と同様に，CLDQ スコアの 0.5 の変化は 重要な違いを示すと報告11)している．本研究におい て，総合スコアの差は 0.5 未満であったが，腹部症 状と全身症状のドメインの CLDQ スコアの差が 0.5を超えたことから，臨床的に意義のある差と考 えられた． Younossiらは，IFN や RBV フリー治療の臨床試 験において，副作用の発現率の低さが QOL の高さ
Table 3. Comparison of the Rate of CLDQ Scoring 7 (No Symptom) between LDV/SOF and SMV/Peg-IFN/RBV Domains QUESTION items LDV/SOF(n ＝ 141) SMV/Peg-IFN/RBV (n ＝ 28) p Abdominal symptoms
How much of the time during the last two weeks have you been troubled
by a feeling of abdominal bloating? 106(75.2) 20( 71.4) 0.677 How much of the time during the last two weeks have you experienced
abdominal pain? 117(83.0) 16( 57.1) 0.002 How much of the time during the last two weeks have you been troubled
by a feeling of abdominal discomfort? 104(73.8) 15( 53.6) 0.033 Fatigue
How much of the time have you been tired or fatigued during the last two weeks?
71(50.4) 11( 39.3) 0.284 How often during the last two weeks have you felt sleepy during the
day?
82(58.2) 14( 50.0) 0.426 How much of the time in the last two weeks have you been bothered by
having decreased strength?
95(67.4) 14( 50.0) 0.079 How often during the last two weeks have you felt a decreased level of
energy?
95(67.4) 13( 46.4) 0.035 How often during the last two weeks have you felt drowsy? 87(61.7) 16( 57.1) 0.651 Systemic symptoms
How much of the time during the last two weeks have you experienced bodily pain?
110(78.0) 20( 71.4) 0.450 How much of the time during the last two weeks has shortness of breath
been a problem for you in your daily activities?
124(87.9) 20( 71.4) 0.031 How often during the last two weeks have you had muscle cramps? 110(78.0) 24( 85.7) 0.358 How much of the time during the last two weeks have you had a dry
mouth? 89(83.1) 16( 57.1) 0.551 How much of the time have you been troubled by itching during the last
two weeks? 101(71.6) 7( 25.0) ＜ 0.001 Activity
How much of the time during the last two weeks have you not been able
to eat as much as you would like? 125(88.7) 16( 57.1)
＜ 0.001 How often during the last two weeks have you had trouble lifting or
car-rying heavy objects? 100(70.9) 16( 57.1) 0.151 How much of the time during the last two weeks have you been
bothered by a limitation of your diet? 126(89.4) 27( 96.4) 0.216 Emotional function
How often during the last two weeks have you felt anxious? 98(69.5) 16( 57.1) 0.202 How much of the time during the last two weeks have you felt unhappy? 104(73.8) 17( 60.7) 0.162 How often during the last two weeks have you been irritable? 103(73.0) 17( 60.7) 0.189 How much of the time during the last two weeks have you had di‹culty
sleeping at night? 100(70.9) 17( 60.7) 0.285 How much of the time during the last two weeks have you had mood
swings? 107(75.9) 12( 42.9) ＜ 0.001 How much of the time during the last two weeks have you been unable
to fall asleep at night? 98(69.5) 17( 60.7) 0.362 How much of the time during the last two weeks have you felt
depressed? 102(72.3) 22( 78.6) 0.496 How much of the time during the last two weeks have you had problems
concentrating? 106(75.2) 19( 67.9) 0.420 Worry
How much of the time during the last two weeks have you been worried about the impact your liver disease has on your family?
96(68.1) 20( 71.4) 0.728 How much of the time during the last two weeks have you been worried
that your symptoms will develop into major problems?
91(64.5) 8( 28.6) ＜ 0.001 How much of the time during the last two weeks have you been worried
about your condition getting worse?
101(71.6) 17( 60.7) 0.250 How much of the time during the last two weeks have you been worried
about never feeling any better?
81(57.4) 16( 57.1) 0.976 How much of the time during the last two weeks have you been
con-cerned about the availability of a liver if you need a liver transplant?
125(88.7) 28(100.0) 0.047
Table 4. Comparison of the Side EŠect between LDV/SOF and SMV/Peg-IFN/RBV Domains Side eŠect LDV/SOF SMV/Peg-IFN/RBV Abdominal symptoms abdominal discomfort 1.9％19) 10.6％20)
Fatigue malaise 0.6％19) 46.1％20)
Systemic symptoms anemia 1.3％19) 44.3％20)
rash 1.3％19) 41.1％20)
Activity appetite loss ― 24.8％20)
Emotional function mental disorder 0.6％19) 19.0％20)
LDV/SOF; Ledipasvir and Sofosbuvir, SMV/Peg-IFN/RBV; Simeprevir plus Peginterferon/Ribavirin.
に関連していると述べている．1416)したがって，実 臨床においても副作用の発現率が QOL スコアに影 響することが予想される．CLDQ の質問内容に副 作用 に 関連 する 内 容が 含ま れ てい るこ と から ， QOL と副作用の関連性を検討した．また，スコア 7（症状なし）の比率を提示することで，副作用と 関連づけて考察した．スコア 7（症状なし）の比率 を設定した理由は，両治療薬の副作用の有無を確認 するためであり，症状の程度には言及しなかった． 腹部症状の CLDQ スコアは LDV/SOF 群の方が 高かった．質問項目に注目すると「腹痛」「腹部不 快感」のスコア 7（症状なし）の割合は LDV/SOF 群の方が高かった．国内臨床試験において腹痛の発 現頻度は両剤とも未記載であったが，腹部不快感の 承認時の発現頻度は LDV/SOF は 1.9％，19)SMV/ Peg-IFN/RBV は 10.6％20)と LDV/SOF の方が低 かった（Table 4）．つまり，LDV/SOF の腹部症状 に関連する副作用の発現頻度が低いことが良好な QOLに関係していると考えられた． 疲労の CLDQ スコアは両群間に差は示されな かった．しかし，「活力の低下を感じた」において， スコア 7（症状なし）の割合は LDV/SOF 群の方が 高かった．疲労に近い表現として倦怠感があるが， 国 内 臨 床 試 験 の 発 現 頻 度 は LDV / SOF で は 0.6％，19)SMV/Peg-IFN/RBV では 46.1％20)と LDV /SOF の方が低かった（Table 4）．すなわち，疲労 症状に関しては，LDV/SOF 群において倦怠感の副 作用の頻度が低いため良好な QOL をもたらしたと 考えられた． 全身症状の CLDQ スコアは LDV/SOF 群の方が 高かった．質問項目の「日常生活が息切れのため妨 げられた」「かゆみに悩まされた」では，スコア 7 （症状なし）の割合は，LDV/SOF 群の方が高かっ た．息切れは貧血と関連する症状であり，国内臨床 試験の発現頻度は，LDV/SOF で 1.3％，19)SMV/ Peg-IFN/RBV は 44.3％，20)掻痒症，発疹は LDV/ SOF1.3％ ，19)SMV/ Peg-IFN / RBV で 41.1 ％20)と LDV/SOF 群の方が低かった（Table 4）．このよう に，LDV/SOF 群で全身症状の QOL が良好であっ たのは，関連する副作用の頻度が低いためと考えら れた． 活動の CLDQ スコアは LDV/SOF 群の方が高 かった．「食べたいけれど食べられなかった」では， スコア 7（症状なし）の割合は LDV/SOF 群の方が 高かった．活動は食欲と関連する症状であり，国内 臨床試験の発現頻度は，LDV/SOF で未記載，19) SMV/Peg-IFN/RBV は 24.8％20)と両治療薬の比較 は困難であった（Table 4）．また，SMV/Peg-IFN/ RBV 群の QOL 測定時期の中央値は 7 週であった ため，IFN による投与中期（212 週後）の食欲不 振21)がスコアに影響を与えた可能性が推測された． 感情機能の CLDQ スコアは LDV/SOF 群の方が 高かった．「怒りっぽくなったり，悲しくなったり した」のスコア 7（症状なし）の割合は LDV/SOF 群の方が高かった．IFN による副作用として不眠 や鬱が知られており，国内臨床試験の精神障害の発 現頻度は，LDV/SOF で 0.6％，19)SMV/Peg-IFN/ RBVでは 19.0％20)と報告されている（Table 4）． LDV/SOF 群で感情機能の QOL が良好であるの は，このような副作用の頻度が低いためと考えられ た． 心配の CLDQ スコアは，副作用の少ない LDV/ SOF群の方が高いと予想していたが両群で有意な 差は示されなかった．両群間で心配のスコアに違い がなかったのは，CLDQ 測定時点における副作用 の頻度が心配を生じさせる程ではなかったと考え
る．また，質問項目では，「あなたの症状が，何か 重い病気に進行するのではないかと不安であった」 でスコア 7（症状なし）の割合は LDV/SOF 群の方 が SMV/Peg-IFN/RBV 群と比べて高かった．LDV/ SOF 治療を受けた患者は，外来受診時に医師及び 薬 剤 師 よ り ， SVR 率 99 ％3)と い う 高 い 有 効 性 や IFNによるインフルエンザ様症状のような中止に 至る副作用の発現がない3)ことの説明を受けてい る．したがって，患者は安心して治療に臨めた可能 性が考えられた． 以上のことから，LDV/SOF 群の腹部症状，全身 症状，活動，感情機能の CLDQ スコアが SMV/ Peg-IFN/RBV 群に比べ高いのは，IFN や RBV の 副作用（消化器症状，食欲低下，不眠，倦怠感等） の頻度並びに重症度の低さが関係していると考えら れた． 両 群 と も CLDQ の 総 合 ス コ ア は ， Perlin ら の Peg-IFN ± RBV ± DAAs 投与時の CLDQ スコアよ り高かった（Overall score 5.39）．22)この理由とし て，病態が進行すると QOL が低下するとの報告23) もあり，本研究の対象患者が C 型慢性肝炎Ⅰ型又 は C 型代償性肝硬変 CP-A と重症度の低い患者が 多かったことが考えられた．また，疾患の特性や全 身症状，治療レジメン，副作用など患者への教育的 指導が QOL を向上するとの報告もある．24)既報に おける具体的な方法や内容は不明であるが，本研究 の実施施設では薬剤師外来を実施しており，これま でに肝炎患者を対象に有害事象の防止とアドヒアラ ンス向上に努めてきた．25,26)薬剤師外来では，薬剤 投与前に薬物アレルギーや常用薬，禁忌，検査値の 確認，投与中は医師の診察前の面談でアドヒアラン スや常用薬の変更の有無を確認している．副作用発 現時には患者の了解を得た上で医師へ支持療法を提 案し，患者からの電話相談も受け付けている．さら に，薬剤師が当日の検査結果を患者日誌に記載する ことで患者は自身の治療効果を知ることができる． 以上より，患者は不安なく治療に臨めた可能性が推 察される． 本研究の限界について述べる．本研究は，治療薬 投与中一時点のみで QOL 測定を行った横断研究で ある．両群間において，治療前と治療後の差として QOLの比較を検討していないため，今回示された 両群間の QOL の違いが薬物治療のみに基づくもの であるのかは断定できない．また，実臨床における 観察研究であることから患者背景を揃えた比較では ないため，患者背景の違いが QOL に影響している 可能性も否定できない． 結 論 本研究により，実臨床における LDV/SOF 治療 を受けた患者の QOL は，従来の IFN と RBV を含 む治療に比べ良好であることが明らかになった．本 研 究 に よ り ， 実 臨 床 に お け る LDV / SOF 治 療 の QOL 情報を医療従事者や患者に提供することが可 能になるであろう．また，本 QOL の情報は，患者 の治療の決断を促し，効果的な治療につながる可能 性が期待される． 利益相反 開示すべき利益相反はない． REFERENCES
1) The Japan Society of Hepatology, ``C gata ka-nen chiryou guideline (dai 6.2 ban),'' p. 1: 〈https://www.jsh.or.jp/ˆles/uploads/HCV_ GL_ver6.2_v1.1.pdf〉, cited 28 December, 2018.
2) ``The Japan Society of Hepatology, ``Kangan hakusho 2015,'' pp. 2427:〈https://www. jsh.or.jp/ ˆles / uploads / Liver ％ 20Cancer ％ 202015.pdf〉, cited 28 December, 2018. 3) Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P., et al., N.
Engl. J. Med., 370, 18891898 (2014). 4) Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,
Dear Healthcare Professionals Letter of Rapid Safety Communication BLUE LETTER 1402: 〈 https: // www.pmda.go.jp / ˆles / 000147439.
pdf〉, cited 28 December, 2018.
5) Sainokami S., Hino K., Shimoda K., Niwa H., Jpn. J. Clin. Med., 52, 205210 (1994). 6) Inoue T., Urano S., Inoue I., Korenaga M.,
Tanaka Y., Kanzo, 58, 639642(2017). 7) Zuchowski J. L., Hamilton A. B., Pyne J. M.,
Clark J. A., Naik A. D., Smith D. L., Kanwal F., BMC Gastroenterol., 15, 124(2015). 8) Izumi A., Kida T., Sasaki T., Kobashi H.,
Yamada K., Kan Tan Sui, 57, 11371146
(2008).
9) Ware J. E., Kosinski M.,Qual. Life Res., 10, 405413(2001).
10) Miwa Y., Moriwaki H.,Journal of Adult Dis-eases, 31, 7882 (2001).
11) Younossi Z. M., Guyatt G., Kiwi M., Boparai N., King D., Gut, 45, 295300 (1999). 12) Tanaka A., Kikuchi K., Miura R., Miura K.,
Mikami M., Aiso M., Takamori Y., Takikawa H.,Hepatol. Res., 46, E45E50 (2016). 13) Kida T., Izumi A., Sasaki T., Sabina M.,
Okamoto H., Kobashi H., Yamada K., Jpn. J. Med. Pharm. Sci., 59, 545553 (2008). 14) Younossi Z. M., Stepanova M., Chan H. L.,
Lee M. H., Yu M. L., Dan Y. Y., Choi M. S., Henry L., Medicine (Baltimore), 95, e2702 (2016).
15) Younossi Z. M., Stepanova M., Pol S.,
Bronowicki J., Carrieri M. P., Bourli áere M., Liver Int., 36, 4248 (2016).
16) Younossi Z. M., Stepanova M., Omata M., Mizokami M., Walters M., Hunt S., Medicine (Baltimore), 95, e4243 (2016).
17) Rogers A. S., Drug Intel. Clin. Pharm., 21, 915920 (1987).
18) Kabiri M., Jazwinski A. B., Roberts M. S., Schaefer A. J., Chhatwal J., Ann. Intern. Med., 161, 170180 (2014).
19) Gilead Sciences Inc., Interview form v8.
HAR-VON, 〈https://www.harvoni.jp/product/ basic/download#section-top〉, cited 28 De-cember, 2018.
20) Janssen Pharmaceutical K.K.,
Tekiseishiyo-handbook SOVRIAD capsules 100 mg,
February 2017.
21) Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information No. 245, pp.314:〈https:// www.pmda.go.jp/ˆles/000143880.pdf〉, cited 28 December, 2018.
22) Perlin C. M., Ferreira V. L., Borba H. H. L., Wiens A., Ivantes C. A. P., Lenzi L., Pon-tarolo R., Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo, 59, e81 (2017).
23) Younossi Z. M., Boparai N., Price L. L., Kiwi M. L., McCormick M, Guyatt G., Am. J. Gastroenterol., 96, 21992205 (2001).
24) Zandi M., Adib-Hajbagheri M., Memarian
R., Nejhad A. K., Alavian S. M., Health. Qual. Life Outcomes, 3, 3542 (2005).
25) Aimono Y., Kamoshida T., Maruyama T.,
Oka Y., Kanzo, 55, 454458 (2014).
26) Ochi M., Kamoshida T., Ohkawara A., Oh-kawara H., Kakinoki N., Hirai S., Yanaka A., World J. Gastroenterol., 24, 31553162 (2018).
