高周波振動流を用いた生体臓器血流制御法の薬物輸
送システムへの応用に関する研究
著者
仁田 新一
高周波振動流を用いた生体臓器血流制御法の
薬物輸送システムへの応用に関する研琴
(課題寺号 07557309)平成7-9年度 科学研軍費補助金(基盤研究㈱(1))
研究成果報告書
平成10年3 月
研究代表者 仁 田 新 一
(東北大学加齢医学研究所 教授)
平成7-9年度
文部省科学研究費補助金 (基盤研究(A) (1) )
一 研究成果報告書
【研究課題】 高周波振動流を用いた生体臓器血流制御法の薬物輸送シス
テムへの応用に関する研究
【課題番号】 07557309
【研究組織】
研究代表者 仁田新一 (東北大学加齢医学研究所 教授)
研究分担者 山家智之(東北大学加齢医学研究所 講師)
櫓山浩国(荏原総合研究所 主任研究員)
福留 明(日本ゼオン 主任研究貞)
平成7年度
平成8年度
平成9年度
､ 合計 1【研究経費】
-一肌冊1mmIMMmJfWmJ
OOO10132656 - 二円円円円
千千千千
0 0 0 0 0 0 0 0 3 2 5 0 ヽ ヽ ヽ ヽ 8 5 1 5はしがき
人工心臓に代表される人工的血液循環法の進歩は､非生理的条件下におけ
る血液循環時の血行動態管理という新たな課題を創出し､ "なぜ心臓甲自動
するのか?"という循環器学上の重大なテーマと直面する原因となった｡
我々の研究室では､拍動流の周波数成分の解析を主眼に血行動態への影響を
検討してきており､生体臓器血液分布における規定因子の一つとして生理的
共振周波数の存在を提唱してきた｡生体臓器を構築する組織はその組成によ
り固有の物性値を有し､密度､弾性率､血管インピーダンス､その他のパラ
メータ一において各臓器ごとに固有の値をとることが知られているo従っ
て､標的臓器の有効振動周波数を主力成分とする人工的循環補助を行うこと
により､生体臓器血液分布を制御するという新しい概念が生まれた｡積極的
な生体血液分布制御により､循環不全臓器の機能温存あるいは､標的臓器へ
の効果的な薬物輸送システムの構築といった臨床上の新手法として発展する
ものと期待されている｡
本研究では平成7年度より平成9年度までの期間を通して､振動流ポンプ
の改良､振動流の生体への応用､振動流による血液循環時の血行動態の変
化､血管インピーダンスの検討等を行い新たな補助循環システムとしての振
動流ポンプシステムの熟成を図り､臓器血流の制御及び有効な薬物輸送シス
テムの構築に向けた検討を行った｡
以降に本研究の成果を略述する､詳細に関しては添付の各論文を参照され
たい｡
1)振動流ポンプ
i_:ポンプの改良Q_
振動流ポンプは一端に逆流防止弁をつけた振動管を､電磁駆動方式により
管軸方向に振動させ､振動管のピストン効果と流体慣性により血液衰区出す
るポンプである｡本研究では､
( 1)ポンプ材質の改良によりポンプ重量を軽減したo
(2)ポンプ流･出入口の血液隔壁の形状改良により､振動管接合部及びポ
ンプケース接合部での血液の流れを平滑化し､血栓形成の原因の一つである
血液の澱みを解消した｡
(3)血液接触面の材質改良と平滑化により､ずり応力による溶血の低減化
を図った｡
_2 :ポンプの性能評価_Q_
振動流ポンプの基本性能実験を行いポンプ性能を検討したo模擬循環試験
では左心補助循環に必要と考えられる性能をほぼ満足し､以降の動物実験へ
用いることとした｡
2)動物実験
i :自然心への影響.____左心補助循環では左房脱血･大動脈送血､左室心尖脱血･大動脈送血の実
験系により振動流補助循環中の心電図変化を検討した.いずれの実敵手おい
ても振動流のON/OFFによらず正常洞調律を維持できる事が示され､振動流
が原因となる致死的不整脈の発生傾向は認めなかったo
旦__:血行動態への影響.
(1)血流補助｡
補助循環システムとして振動流ポンプを用いた動物実験では､左室補助と
して充分な血流を供給することができることが確認された｡ポンプ性能に関
しては駆動形式の改良や材質の更なる改良により機械的ポンプ効率の向上が
期待できるため､更なる小型化､高効率化が可能であると考えられたo
＼(2)大動脈圧｡
山羊を用いた動物実験により左童心尖脱血･大動脈送血の補助循環系を作
製した｡血液ポンプとして振動流ポンプ及び市販の遠心ポンプ(キヤピオツ
クス;テルモ(日本) )を用いて比較検討を行った｡自然心による血液循環
よりポンプ駆動を行なった時の平均大動脈圧は､遠心ポンプでは低下傾向を
示すのに対して､振動流ポンプではほぼ変化が無いか若干の低下傾向を示す
にとどまった｡振動流では脈動する圧力変動分があるため､拍動流における
血管の反応をある程度維持できるものと考えられた｡
(3)血管抵抗｡
振動流ポンプおよび遠心ポンプを用いた際のそれぞれの体血管抵抗の変化
を検討した｡遠心ポンプでは定常流であるため流量効率に優れるが､血管の
拡張を促す傾向が顕著であり､体血管抵抗の低下が確認された｡振動疏では
平均大動脈圧の変化が軽度であり体血管抵抗の変化は遠心ポンプの場合より
軽微であった｡振動流により血管壁のト-ヌスはある程度維持されているも
のと考えられた｡
3)薬物輸送システムとしての検討
1 :血流分配｡
振動流の駆動周波数を変化させる実験を行い生体内の血流分配の変化を検
討した｡胸部下行大動脈に端側吻合した送血カニユーラの位置を境に､左心
補助循環中の血流を大きく
上半身･下半身に分けて検討した結果､振動流の周波数に応じて血流分配率
に変化が現れることが確認された｡また､振動流による心肺バイパス実験系
を作製して検討した結果では､振動流の周波数の変化により､平均大動脈
圧､体血流量に変化がないものの左総頚動脈血流量が変化し総頚動脈血流分
配率の変動が確認された｡
2 :血管インピーダンス｡
脈動する血流に対して弾性管である血管系はレジスタンス岬)､キャパシ
タンス(C)､インダクタンス0.)によって表現される交流導管としての特性を
示す｡生体血管系には分岐､狭窄､屈曲といった形状によるインピーダンス
不連続点があり､多彩な周波数特性を示すことが知られている｡本研究では
振動流の駆動周波数を変化させた際の血管入力インピーダンスの変化を確認
し､周波数変動時p血流分配には血管の周波数特性上のインピーダンス変動
と振動流の周波数のマッチングが重要であることが考えられた｡
3 :生理的共振周波数｡
血管系の特性インピーダンス不連続点に起因する反射波の存在は､脈動す
る血流を扱う上で重要なポイントである｡入力波と反射波の間でインピーダ
ンスマッチングが形成されると生理的共振状態になり､反射端でd血行動態
に影響を与えるものと考えられる｡本研究では総頚動脈あるいは送血カニユ
ーラ縫合部といった分岐端に着目して検討を加えた｡比較的近位側に位置す
るこれらの分岐端では今回利用した1 0-4 0Hz近辺の駆動周波数により生
理的共振現象が励起できうるものと考えられた｡
4 :臓器血流o
生体を構成する各種臓器はそれぞれ固有の物性値を有し､循環系としての
特性を異にしている｡標的臓器に対する至適循環条件を満たす状態で振動流
付加によるインピーダンスマッチングが形成されると､標的臓器の血流分配
率を能動的に制御できる可能性が考えられ､臓器血流保護あるいは効果的な
薬物輸送システムとして新たな手法を構築することができるものと考えられ
た
まとめ
高周波振動流は約1 0 -4 0Hzに主力周波数成分を持つ単一波であ
る｡自然心と比較して高い領域の振動により各臓器間の血流分配に影響を与
えることができ､人工的血液循環として用いた場合､有効な薬物輸送系が構
築できる可能性を有している｡本研究では振動流による人為的血液循環を行
い､生体血管系における各種血行動態を計測した｡体血管抵抗は循環血液量
と大動脈圧､中心静脈圧より算出されるが､振動流ポンプによる人為的血液
循環の開始により自然心のコントロール値と比較して低値を示すことが確認
された｡これは､振動流の加振効果により血管壁の緊張度が調節され､抵抗
が低下し､血流量が上昇したものと考えられた｡また､成山羊の総頚動脈血
流量に関する検討より､振動流の駆動周波数を調節した場合､ポンプ送血量
を一定に保ったまま稔頚動脈血流分配率が変化し､頭頚部の血液循環を能動
的にコントロールできる可能性が示された｡振動流の血管系への影響を示す
指標として血管インピーダンスの算出を行った結果､生体血管系では､分
岐､屈曲､紳窄等による脈波の反射があり､インピーダンス値に反映されて
いることが確認された｡特に部位別に計測した入力インピーダンス値の検討
から､各種臓器にはそれぞれ固有の物性に依存した周波数特性があると考え
られた｡ ･振動流の駆動周波数を目的臓器の周波数特性に適合するように調節
し､循環条件を整えることで臓器間の血流分配を人為的に調節し､振動流に
ょる生理的共振現象を惹起する事で､標的臓器の血流増加を図り､有効な薬
物輸送にあずかれるものと考えられた｡
研究報告
1)欧文学会誌
l･ Yambe T, Nitta S, Sonobe T, Naganuma S, Kakinuma Y, Izutsu K, Akiho H, Kobayashi
S,Ohsawa N, Nanka S, Tanaka M{Fukuju T, Miura M, Uchida N, Sato N, TabayasAi K, Koide S,
Abe K, Takeda H, Yoshizawa M: Deterministic chaos in the Hemdynamics of all ArtificialHeart.
ASAIO Journal 41(1):84･88,1995.
2･ Yambe T, Nanka S, Sonobe T, Nagamuma S, Kobayashi S, Akiho H, Kakinuma Y, Mitsuoka M, Chiba S, Ohsawa N, Haga Y, Nitta S, Fbkuju T, Miura M, Uchida N, Sato N, Tabayashi K, Tanaka
A, Yoshizumi N, Abe K, Takayasu M, Takayasu H, Yoshizawa M: Chaotic behavior of hemodynamics withventricular assist system. The lmternitionAI Journal of Artificial OrganslS(1):17･21,1995.
3･ Yambe T, Nanka S, Naganuma S, Kobayashi S, Akiho H, Kakinuma Y,Ohsawa N, Nitta S,
Takayasu H, YoshizzLWa M, Takeda H: Canthe artificialheart makethe circulation become frutal?The International Journal of Artificial Organs 18(4): 190･196,1995.
4･ Yambe T, Sonobe T, Naganuma S, Kobayashi S, Nanka S, Akiho H, Kakinuma Y, Mitsuoka M,Chiba S, Ohsawa N, Haga Y, Nitta S, Fukuju T, Miura M, Uchida N, Sato N, Tabayashi
K,Tanaka A, YoshizumiN, Abe K Takayasu M, Takayasu H,Tabayashi K, YoshiZaWa M,Maekawa
T, Hashimoto H: FractalDimension Analysis of the Oscillated Blood Flow witha Vibradng Flow
Pump･ Artificial Organs lタ(7): 729･733,1995.
5･ Yanbe T, Nanka S, Naganuma S, Kobayashi S, Nitta S, YoshiZaWa M, Takayasu M, Takayasu
H, Iwase S, Sugiyama Y, Mano T: Fractaldimensionanalysis of the muscle sympathetic nerve
acdvity･ Pathophysiology 2:173･176,1995.
6. Nitta S, Yoshzawa M, Yambe T, Tanaka M, Takeda H: ALeSs Invasive血Btimation Methd
for Weanlng from Cardiac Assistance･ IEEE TramSaCtion on BiomedicAl Engineerlng
42(12):1165･1173,1995.
7･ Kobayashi S, Nitta S, Yambe T, Naganuma S, Hashimoto H, Fukuju T, Tabayashi K:
ExpenmentalStudy of PhysiologiCalAdvantages of Assist Circulation Using Oscillated Bld Flow.
Artificial Organs l少(7):7041707,1995.
8･ Nitta S, Yambe T, Sonobe T, Naganuma S, Kakinuma Y, Kobayashi S, Tanaka M, Matsuki H,Abe K, Yoshizawa M, Ka姐i T, Hashimoto H: Totally lmplantable VentricularAssist System
Using a Vibrating Flow nlmP. Artilici&I Org&JlS lタ(7): 679･679,1995.
9･ Yambe T, Nanka S, Naganuma S, Kobayashi S, Nitta S, Fukuju T, Miura M, Uchida N,Tabayashi K, Tanaka A, Takayasu M, Abe K, Takayasu H, YoshiZaWa M, Takeda H: Extractlng
1/F Fluctiuation from the AftificialBlood Oressure of an Artificial Heart･ Artilici&1 Organs
10. Yambe T, Abe Y, Imachi M, Tabayashi K, Takayasu H, Takeda H, Gouham K, Nitta S: Strange
hemdynamic attrctor parameter with1/R totalartificialheart automatic controlalgorithm･ The
htern&tional Journal of artirICiA1 Organs l少(5);3021306,1996･
1 1. Yambe T, Nitta S, Nanka S, Kobayashi S, Naganuma S, Katahira Y, Yoshizawa M, Fukuju T, Uchida N, Tabayashi K: Spectralanalysis of hem∝lynamics during left ventricular aLSSistanceI Int J Artificial 0rg&nS 19(6); 367･371,1996･
12. Yambe T, Nitta S, Nanka S, Yoshizawa M, Takayasu H, Iwase S, Sugiyama Y, Mano T,
Gouhara K: Fractal analysis of the sympathetic discharges･ IIAS report 1996･0001,71･
86,19?6.
13. Yamtx T, Nanka S, Shizuka K, Sonobe T, Yoshizawa M, NasukaWa S, Meguro T, Nitta S:
Development of the virtualFrCA system･ ICAT196 &t Makuhri,105･1 13,1996･
14. Yoshizawa M, Iemura S, Abe K, Takeda H, Kakinuma Y, Akiho H, Yambe T, Nitta S:
parameter optimization Methd forLess-Invasiveand Beat-by-Beat Estimation of Emax･ 18Th
Annual lnternatiorLal Conference of the IEEE Engineerlng in Medicine And Biology
SocietyI Oct･31-Noy･31 1996･
15. Yambe T, Yoshizawa M, Yoshizumi N, Nanka S, Sonobe T, Takayasu H, Gouhua K･ Takeda H, Abe K, Nitta S: Reconstruction of the chaos attractor of the left ventriCular wall motion inthe patients with my∝∬dialinfarCtion･ Biosign&l Interpretation 96, 1 I 1･1 14,1996･
16. Yoshizawa M, Abe K, Takeda H, Yambe T, Nitta S: ClassicalBut Effective Techmiques for
Estimatlng CardiovascularDynamics･ IEEE Engineerlng in Medicine and Biology Sep･/
Oct. 106･112,1997.17･ Yambe T, Kobayashi S, Sonot" T, Naganuma S･ Nanka S･ Hashimoto H･ Yoshizawa M･ TabayaBhi K, Takay弧u H, Takeda H, Nitta S: NonlineaLr mathematicalanalysis of the hemodynamic
parameters during left ventricular assistance with oscillated bloodflow･ Artificial Organs
21(7):625･629,1997.
18･ Kobayashi S, Nitta S, Yambe T, Sonobe T, Naganuma S･ Hashimoto H: Hemolysis Test of
Disposable TypeVibrating Flow rhmp･ Artificial Organs 21(7):691･693,1997･
19. Yambe T, Shizuka K, Izutsu K, SonohB T, Naganuma S, Kobayashi S, Nanka S, Hashimoto H, Yoshizawa M, Tabayashi K, Takeda H, Nitta S: rhlmonary ArterialImpedance Analysis bythe
Use of the OscillatedAssist Flow. Artificial Organs 21(7):751･754,1997･
20. Yambe T, Hashimoto H, Kobayashi S, Sonobe T, Naganuma S, Nanka S, Matsui H･ Yoshizawa M, Tabayashi K, Takayasu H, Takeda H, Nitta S: Development and evaluation of totally implantable
ventricularassist system uslng a Vibrating now pumpand transcutaneouS energy transmission system with amorphous energy transmission system withamorphous fibers･ Heart Vessels 12:41･
2)国際学会口頭発表
1. Yanbe T: Reconstruction of the chaos attractor of the left ventriCularWall motion inthe patients
withmywdialinfaqction･ BMI196,KANAGAWA Sep･ 24-27, 1996･
2. Saijo Y: Relationship betweenmicro-and一macro acoustic propertleS Of my∝即diurb･ The 18th
amual intemadonalconference of the IEEE englneenng in Medicineand biology NETHEMNDS,
Nov. 1.1996,
3･ YoshiZaWa M: Parameter optlmization approach to stimation of Emax under cardiac assistance･
The 6th IntemationalSymposIumOn ArtirlCialHeart &Assist Devices,TOKYO･ June 30-3 1･ 1996･
4･ Tanaka A: Application of adaptive pole asslgnment meth∝l to vascular一代Sistance-tnsed control for
totaldltficialheart･The 6th lnternationalSymposlumOn ArtificialHeart &Assist Devices,TOKYO,
June 30131,1996.
5･ Kobayashi S: Resonance of artery fromtheanalysis ofarterialimpedance･The 6th International
Sympslum On ArtificialHeart &Assist Devices, TOKYO, June 30-3 1,1996･
6. Nanka S: Fracrtaldimensionanalysis of heart rate variabilitywith1eft ventricularおSist device･The
6thIntemationalSymposium on ArtificialHeart &Assist Devices, Tokyo June 30-3 1･ 1996･
7. Yanbe T: Sympathetic nervous adjustments to artificial heart circulation･The 6thIntemational
Symposlum On ArtificialHeart &Assist Devices, TOKYO, June 30-3 1 ･1996･
8･ Yambe T: Momitonng system forthe totally implantable artificialheart by the use of the sensor for virhd reality･ WASEDA Internationalcongress of m∝leling and simuladon t∝hnology fbrartificial
打ganS,TOKYO, Aug･ I-3,1996･
9. Yamtx T: Nonlinear mathematicalanalysis of the hemodynamic pammaters during left ventricular assistancewith oscillated bld now･ The 4thCongress of the lntemationalS∝iety for Rotary Bl∝d Pumps,TOKYO, Aug･ I-3, 1996
10･ Shizuka K: fhlmonary arterialimpedanceanalysis bythe use of the oscillated assist now･The 4th
Congress of the lntemationalS∝ietyfor Rotary Bl∝d fhmps,TOKYO, Aug･ 1-3, 1996･
I 1･ Kobayashi S: Hemolysis test of disposable typevibrating flow pump･The 4thCongress of the
lntemationalS∝iety for Rotary Bl∝d nlmPS,TOKYO, Aug･ 1-3, 1996
12･ Naganuma S: Development of a novel centrifugalpump; Magnetic rotary pump･The 4thCongress of the lntemadonalS∝iety for Rotary Bld Pumps,TOKYO, Aug･ 113, 1996･
13･ Yambe T: Responses or the automatic neⅣous system to the virtual reality Immersion VSMM-96, OIFU Sep･ 18-20,1996･
14. Saijo Y:Ultrasomic properties of myocardium in low Mhz frequency assessed by acoustic microscopy･ 9Th EuropeanCongress for Ultrasound in Medicaland Biology･ HUNGARY･ Oct･
3,1996.
15･ Sonobe T: Development of Intracoronary LocalAdhesive Delilvery Technique･ Congress
Europew Societyfbr ArtificialOrganS, WARSAW POLAND, Oct･ 171 19, 1996･ 1
16･ Kobayashi S: Development of vibrating now pump for left ventricular of totalartificialheart
having･Congress European S∝iety for ArtificialOrganS, WARSAW POLAND, Oct･ 17- 19, 1996･
17･ Shizuka K: Development of Total Artificial Heart Having Advantages in Economyand the
Durability.Congress Europeim S∝ietyfor ArtificialOrgans, WARSAW POLAND, Oct･ 17- 19, 1996･
18･ Nanka S: Momitoring System for Totally lmplantable ArtificialHeart Using VirtualReality
Sensor･Congress European S∝iety for ArtificialOrgans, WARSAW POLAND, Oct･ 17-19, 19%･
19･ Yambe T: Development of the virtual打CA system･ ICAT196, CHIBA, Nov･ 21-22,1996･
20. Saijo Y: Visualization of inner surface morphology of artificialheart by scannlng acoustic
microscopy･ 2nd lntemationalConference on bbotics, Vision, MALAYSIA, Nov･ 30, 1996･
21. Saijo Y: Evaluation of the material fatigue ofartificialhear( by a frequency domainanalysis of
pulsed ultrasound･2nd lntemationalConference on Rabotics, Vision, MALAYSIA, Nov･ 30, 1996･
22･ Kobayashi S: ImpFOVement Of blood diaphragm of vibrating now pump for LV assistance･ 1 lTh
World Congress of the lntemationalS∝ietyfor ArdficialOr各anS, PROVIDENCE, June 1997･
23. Nanka S.･ The change of fractal dimension of vagal nerve activityduring hypertension and hypotension due to methoxamineand nitroglycerin･ I lTh World Congress of the Intemational
S∝注ety for ArtificialOrganS,PROVIDENCE, June 1997･
24･ Shizuka K: The Lyapunov exponentanalysis of arterial blood pressure of totalartificial heart. 1 lTh World Congress of the lntemationalS∝ietyfor ArtirlCialOrganS, PROVIDENCE, June
1997.
25･ Tanaka A: Experimentalevaluation of identificadon ability of an adaptive controller for total artificial heart.llTh World Congress of the lnternationalSociety for Artificial Organs,
PROVIDENCE, June 1997.
26･ Yambe T: Mayer wave control for the totalartificialheart･llTh World Congress of the
lntemationalS∝ietyfor ArtificialOrganS,PROVIDENCE, June 1997･
27･ Yambe T: Searching forthe ongln Of chaos by the use of theartificialheart･11Th World
28. Yamtx T: VirtualFrCA forthe educationalsupport system･llTh World Congress of the
lntemationd S∝ietyfor ArdficialOrgans,PROVIDENCE, June 1997･
29. YoshiZaWa M: Pmeter optimization methd of esdma血g left ventriCularmaximum elastance(
Emax)under cardiac assistance･ I lTh World Congress of the lntemationalSociety for ArtirlCial
Organs,PROVIDENCE, June 1997･一 1
30. Nitta S: Blood flow dynamics in anartificialheart･ Workshop on Bionuiidand Mechanics･
SENDAI,July 1997･
31. Saijo Y: Blood flow dynamics in a naturalheart･ Workshop on Bionuidand Mechanics･
SENDAI, July 1997･
32. Y_ambe T: Artificialheart and complex system･ IIAS IntemationalWorkshop on Orders and
structures in Complex Systems,.KYOTO, July 1997･
33. Yambe T:Left ventricular bypass uslng the oscillated blood flow withtotally implantable
vibrating now pump･ 5Th congress of the lnternationalS∝iety for Rotary Bl∝山九mps･ Maqceille,
September, I 997 ･
34. Yambe T: Control of the pulmonary arterialresistance bythe use of the oscillated assist now･ STh congress of the internationalS∝iety for Rotary Bld mmps, Maqceille･ SeptemhBr･ 1997･
35. Saijo Y‥ Effect of argatrobanfor the treatment of intimaldissection followlngperCuraneOuS transluminalcoronaryangioplasty. lSt lntemationalCongress on Coronary Artery mse弘C, hague,
Septembr, 1 997 ･
36. Saijo Y: Acoustic microscopy lmaglng Of cultured cells･ World Congress on MedicalPhysics and BiomedicalEngineenng, Nice, September, 1997･
37. Yambe T: ArtificialbaFOreneX System in an artificialheart automatic control algorithm･ 26th
Congress of the EuropeanSocietyfor ArtificialOrganS, Budapest･ αt･, 1997･
3)受賞等
TOUR ： Tohoku University Repository コメント・シート 本報告書収録の学術雑誌等発表論文は本ファイルに登録しておりません。なお、このうち東北大学 在籍の研究者の論文で、かつ、出版社等から著作権の許諾が得られた論文は、個別にTOUR に登録 しております。 TOUR http://ir.library.tohoku.ac.jp/
