S
D
D
（地独）神奈川県立産業技術総合研究所＊1）・東京理科大学＊2）
石黒 斉
＊1）・砂田香矢乃
＊1）・永井 武
＊1）・濱田健吾
＊1）・青木大輔
＊1）・落合 剛
＊1,2）Possibility of the DDS material and medical device application using photocatalyst
Various materials are developed and applied for drug delivery systems (DDS). Of these, photocatalytic materials are considered one of the attractive materials for DDS. Because titanium dioxide used as a photocatalyst is safe for living organisms and can be prepared the various modifications. Therefore, it is possible to apply some drugs or antibodies for the surface of photocatalytic materials. These materials can be delivered and be concentrated to targeting organs and cells by the combination with magnetic nano particles. Further, it is possible not only to control the drug releasing by photocatalytic reaction but also to kill target cells directly by photocatalytic reaction. In addition to the possibility of photocatalysts as DDS materials, photocatalyst is also the attractive materials as antibacterial/antiviral materials. The infection of SARS-CoV-2 is the serious problem in the world. Then, we introduce the antibacterial/antiviral test method using photocatalytic materials and its application including in water purification, because we expect to apply for antibacterial/antiviral. Thus, this paper introduces the potential of photocatalytic materials as follows; the potential of photocatalytic materials as DDS and cancer treatments, test methods for antibacterial/antiviral effects by photocatalytic reactions, the potential of photocatalytic materials as medical applications, the inactivation of SARS-CoV-2 by photocatalytic reaction, and water purification.
さまざまな材料が DDS として開発されており、その応用がされている。これらの中で、光触媒は DDS の材料として、非常に魅力的な材料の1 つである。その大きな理由として、光触媒として使用 されている酸化チタンは生体に安全性をもつ物質であり、さらにさまざまな修飾を施すことが可能で あることがあげられる。このような特徴により、安全性を保ちながら、磁性体を組み合わせること、 標的とした臓器、部位に集積させることができ、さらに光触媒反応によって、薬剤の放出、光触媒反 応による直接的な治療を行うことも可能となっている。本稿では、このような光触媒材料の DDS と しての可能性、および光触媒材料の医療応用としての可能性について、紹介する。
HitoshiIshiguro＊1）,KayanoSunada＊1）,TakeshiNagai＊1）,KengoHamada＊1）,DaisukeAoki＊1）,TsuyoshiOchiai＊1,2）
Keywords: photocatalyst, titanium dioxide, antibacterial/antiviral effort, medical application, water purification
科学技術が拓く DDS
光触媒の DDS マテリアルとしての可能性と
医療応用
＊1）KanagawaInstituteofIndustrialScienceandTechnology ＊2）TokyoUniversityofScience 1．はじめに 光触媒の基本的な性質や、その研究開発の歴史は、 すでに本号の「オピニオン」にて述べられているので 割愛する。本稿では、DDS マテリアルとしての光 触媒の可能性を紹介するとともに、筆者らがこれま でに行ってきた、光触媒の環境浄化・医療応用に関 する基礎研究や、企業との共同研究で実用化を目指 した応用研究を紹介する。筆者らの所属機関であ る（地独）神奈川県立産業技術総合研究所（KISTEC） は、神奈川県内の中小企業を中心とする産業界から 信頼される試験研究機関として、イノベーションの 創出を支援し、県内産業と科学技術の振興を図るこ とにより、豊かで質の高い県民生活の実現と地域経 済の発展に貢献することを理念として活動してい る1）。光触媒の研究開発や医療応用は、現在、神奈川県が目指している「未病産業の創出」の方針にも合 致しており、産学公医が連携した成果に期待が高 まっている。 2． DDS マテリアルとしての光触媒の応用と がん治療 これまでに、数多くの DDS に関する研究が進め られ、有効な DDS マテリアルが開発されているが、 さらに効果的な DDS の開発に向けてさまざまな研 究開発が進められている。その中の1つとして注目 されている方法が、ナノ粒子磁性体を用いた DDS である。この方法ではさまざまなナノ粒子磁性体表 面にポリマーなどを担持することで、薬剤や抗体な どを結合させ、患部に効率よく薬剤を届けるという 方法である。DDS の目的を達成するために、標的 に対して、確実に集中的に薬剤を届けると同時に、 薬剤の放出を制御することも非常に重要である。こ のような中で、光触媒も DDS での利用の可能性が 研究されている。そのメリットとして、安全性が高 く、生体内に親和性が高いことがあげられる。さら に、光触媒ナノ粒子は表面を修飾することによって、 さまざまな物質を結合させることが可能である。こ の物質の結合と光触媒反応を有効に用いることで、 薬剤の放出を制御可能という点で優れた DDS マテ リアルとなりうる。また、酸化チタンナノチューブ にナノ粒子磁性体を担持することで、目的とする患 部に集中的に酸化チタンナノチューブを集めること が可能との報告がされている2）。さらに、光触媒反 応自身もがん細胞などの標的細胞に障害を与えるこ とが可能であり、実際に光触媒反応による酸化反応 が効率よくがん細胞を細胞死に導くことが報告され ている3）。また、光触媒反応は従来の紫外光に加え て、超音波や近赤外線などによって発揮できること も報告されている。このような方法を用いた DDS マテリアルやがん治療方法の1つとして光触媒を利 用する研究が進められており、光触媒が DDS マテ リアルとして利用されることが期待される。 3． 光触媒による抗菌・抗ウイルス効果と その性能評価方法 光触媒はさまざまな分野で利用が進められてお り、この項以降から DDS に留まらないさまざまな 応用例を紹介する。はじめに新型コロナウイルスの 感染拡大に伴い、高い注目を浴びている光触媒によ る抗菌・抗ウイルス効果について概要を説明する。 光触媒はその強い酸化力により、有機物を分解す る作用が知られている。このことから、有機物であ る微生物やウイルスに対しても、障害を与えること が可能であり、感染源を破壊することが可能である。 一方で、抗ウイルス効果を確認する方法は各国や研 究機関によって異なっており、適切な方法で評価さ れていない光触媒材料も数多く存在した。このこ とから、国際規格である ISO や国内規格である JIS の制定に向けた検討を開始するとともに、さまざま な微生物に対する光触媒の効果を検討した（図1）。 その結果、光触媒反応によって、細菌の種類を問わ ずに十分な抗菌効果を得ることが明らかとなった （図2, 3）4）。 さらに、バクテリオファージやインフルエンザウ イルスを対象に行った検討から、抗ウイルス効果に ついても抗菌効果と同様に、ウイルスの種類の違い に関係なく、抗ウイルス効果を得られることがわ かった5, 6）。これらの抗菌・抗ウイルス効果は、紫 外光の照射強度や照射時間に依存しており、このこ とは光触媒反応の強さが、抗菌・抗ウイルス効果に 直接的に表れることを示している。また、平板状の 形状ではなく、セラミックフィルタのようなフィル タ形状の光触媒加工品についても抗菌効果の検討を 行った。このような形状の場合、平板状の加工品と 同じように図1に示した方法で試験を行うことは難 しいため、独自の方法を開発し、試験を行った。そ の方法は、一度、フィルタ形状の加工品や対照品を 細菌液の中に漬けてしまい、フィルタ形状の表面全 体に細菌を付着させる。その後、その遠心処理を行 い、余分な細菌液を除去したうえで、光照射を行 う。この方法によって、フィルタ形状のような複雑 なものについても、抗菌効果を確認することが可能 となった。実際に抗菌試験を行ったところ、光触媒
加工を行うことで、十分な抗菌効果が得られること を明らかとした7）。同様の方法を用いて、バクテリ オファージを用いた抗ウイルス効果についても検討 を行っており、その結果から、フィルタ形状の光触 媒加工品であっても、十分な抗ウイルス効果が得ら れることがわかり、また、その抗菌・抗ウイルス効 果は平板状の光触媒加工品と同じように照射時間に 依存していた8）。 このように、光触媒反応によって、効率よく、細菌・ ウイルスの不活化効果が得られるが、その機構は以 下のとおりである。光触媒に紫外光や可視光が当た ることにより、強い酸化反応が起こり、それによっ 図1 光触媒サンプルの抗菌性能試験の概略図 白色蛍光灯 / ブラックライト シャープカット フィルタ（可視光 照射時、必要に 応じて） 試験サンプルを 入れたシャーレ 菌液の回収 10 倍の段階希釈 回収液 コ口ニーの数（細菌数）を測定し、活性値を求める。 試験菌液 シャーレ 保湿用ろ紙 （＋水） 保湿ガラス 密着フィルム 試験サンプル U 字ガラス管 図2 グラム陽性菌（a）および陰性菌（b）の構造の模式図4） Outer membrane （a）Gram-positive （b）Gram-negative
OUT Teichoic acid
IN LPS Porin Cytoplasmic membrane Peptidoglycan lipoprotein Flagella
て有機物である細菌やウイルスを外側から破壊して いく。照射強度を上げることで、光触媒反応がより 強く発揮され、短い時間で多くの細菌やウイルスを 分解することが可能となる。また、照射時間を延ば すことで、細菌やウイルスが光触媒反応に触れる時 間が増加するため、結果として高い抗菌・抗ウイル ス効果が得られることとなる。さらに、光触媒によ る抗菌・抗ウイルス効果は直接、標的を分解するこ とが可能であり、耐性菌、変異株の出現を考慮する 必要がないことも、メリットの1つと考えられる。 上記のような光触媒による抗菌・抗ウイルス効果 の基礎研究をもとにしながら、性能評価試験の規格 化も進められ、抗菌性能評価試験および抗ウイルス 性能評価試験の制定がされている。それぞれ、紫外 光応答形光触媒に対する抗菌・抗ウイルス規格に加 えて、可視光応答形光触媒による抗菌・抗ウイルス 性能評価試験方法が制定されている。これらの中 で、特に特徴的なものとして、紫外光応答形および 可視光応答形光触媒のどちらに対しても、抗ウイル ス性能評価試験方法で用いるウイルスは、バクテリ オファージであり、光触媒ではない抗ウイルス加工 品に対する試験（インフルエンザウイルスおよびネ コカリシウイルス（ノロウイルス代替）を使用するこ ととなっている）とは大きく異なっている。これは、 前述した光触媒の機能によるものであり、ウイルス の種類を問わずに分解できることによる。ウイルス の種類を限定しないということにより、バクテリオ ファージをモデルウイルスとして使用して、抗ウイ ルス性能を評価することになっている。特に、試験 で用いるバクテリオファージは人に感染することは ないため、抗ウイルス性能評価試験を行う試験者に 対して、安全性を確保することが可能となる。さら に、費用をかけず、安全に試験を行うことが可能で あり、光触媒材料の開発を強力に推進することが可 能となっている。これらのことから、光触媒による 抗ウイルス評価試験としての対象ウイルスは、バク テリオファージを用いることとなっている。また、 これら規格を作成するにあたっては、インフルエン ザウイルスを用いた検討も行っており、バクテリオ ファージがインフルエンザウイルスの不活化と同じ ような挙動を示すことを確認しており、バクテリオ ファージが光触媒の抗ウイルス性能を確認するため のモデルウイルスとして使用できることを確認して いる。 これら規格を使用することで評価を行うことは重 要であるが、実際に人体に影響を与えるウイルス（イ ンフルエンザウイルスや新型コロナウイルスなど） を不活化することを確認することも当然重要であ る。そこで、光触媒加工品の使用環境を考慮するこ とも重要と考えられており、規格による試験で基本 的な性能をしっかりと確認した後に、実際のウイル スに対する光触媒加工品の性能評価を行うことが非 常に重要と考えられる。そこで、筆者らは液体とし て接種する従来の試験方法とは異なり、インフルエ ンザウイルスやネコカリシウイルスといった動物細 胞感染ウイルスやバクテリオファージを噴霧するこ 図3 グラム陽性菌および陰性菌に対する光触媒による抗菌効果
（a）controlglass.（b）TiO2―coatedglassunderblack-lightillumination（UVAlightintensityof0.1mW/cm2）.Thedatashowninthefigurearetheaverage valuesofthreeexperiments.Errorbars：standarddeviationsofthreereplicateexperiments.*p<0.001,2h,4h,8hvs.0hexposedto0.1mW/cm2UVA.4）
8h 4h 2h 0h
Bacterial survival (log CFU/mL) Bacterial survival (log CFU/mL)
＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ Detection
limit Detection limit
（a）Control glass （b）TiO2-coated glass 1.E+06 1.E+05 1.E+04 1.E+03 1.E+02 1.E+01 1.E+00
Ecoli Serratia MDRP MDRA NDM1 MRSA VRE PRSP
1.E+06 1.E+05 1.E+04 1.E+03 1.E+02 1.E+01 1.E+00
Ecoli Serratia MDRP MDRA NDM1 MRSA VRE PRSP 8h
4h 2h 0h
とで、飛沫が付着した状況を模擬するような、試験 方法を開発し、提供を開始している（図4）。 4．光触媒の医療応用の可能性 これまで、光触媒の利用方法について、その概要 を述べてきた。光触媒はさまざまなものが存在して いるが、なかでも酸化チタンは非常に有用な素材と して考えられている。酸化チタンは安価であり、ま た生体に対して安全性が高い。さらに、生体親和性 が高いことも知られており、人工骨、関節などにも 用いられている。このように酸化チタンと光触媒反 応はさまざまな医療応用に向けた研究開発が進めら れている。医療現場や医療器材に対して抗菌・抗ウ イルス効果を付与することは非常に重要である。特 に、患者の体内に挿入、留置されるものに対しては 細菌感染のリスクが高くなり、その対応としては頻 繁な交換を行うことが一般的である。しかしながら、 頻繁な交換作業は患者に対して負担が大きいことか ら、自浄作用をもつ医療器材の開発が重要である。 その観点から、筆者らは医療器材として、カテーテ ルに注目し、カテーテル表面上に酸化チタンをコー トする方法の開発を試みた9）。その結果、シリコン ゴム製のカテーテルに酸化チタンをコートするこ と、さらに光を直接使用せずに抗菌作用を付加する ために、酸化チタンコートカテーテルに銀を担持す る方法も開発した。この開発したカテーテルを用い て、実際にさまざまな細菌に抗菌効果を検討した結 果、酸化チタンをコートしたカテーテルはコートし ていないカテーテルと比較して、有意な抗菌力が得 られることがわかった。また、酸化チタンに銀をさ らに加えたカテーテルについては、暗所でも有効な 抗菌効果が得られることが明らかとなった。これら のカテーテルについては、生体内での安全性や細胞 毒性の確認も行った。この結果をもとに、実用化に 向けて自己導尿用カテーテルおよびその滅菌用デバ イスを試作している（図5）。その他の医療器材への 応用としては、メスに光触媒を用いて抗菌効果を得 る研究10）や包帯のような繊維状の物に光触媒加工を 施して抗菌効果を得る研究も行われている11）。 5．コロナウイルス感染対策としての可能性 現在、世界中における新型コロナウイルスの感染 拡大が大きな問題となっており、経済や地域交流な どあらゆる場面に多大な影響を与えている状況であ 図4 ウイルス噴霧試験の様子 ウイルス噴霧器（ネブライザー） 約 108/mL のウイルス液を 1mL 噴射 ゼラチンフィルタ 試験デバイス ウイルス 吸引 （30L/ 分） 排気 エアサンプラー （内循環、庫内を陰圧にしないように、吸引した排気は庫内に戻す） 図5 光触媒コートしたカテーテル（KISTEC光触媒ミュージアム展示品）
る。コロナウイルスはインフルエンザウイルスとそ の構造が似ていることから、インフルエンザウイル スを用いた数多くの抗ウイルス性能評価が行われて おり、その結果から新型コロナウイルスにも効果が あるだろうという推測のもと、多くの製品開発が行 われている。そのため、早急に新型コロナウイルス を用いた試験が可能な機関が必要とされており、現 時点では大学などの研究機関において、新型コロナ ウイルスを用いた抗ウイルス効果の試験が行われつ つある。 筆者らは NEDO事業（国立大学法人東京大学 橋 本和仁PL（現NIMS理事長））において、高い抗ウイ ルス活性をもつ可視光応答形光触媒材料の開発に成 功している。さらに、この可視光応答形光触媒は暗 所下においても、高い抗ウイルス活性を発揮するこ とも明らかとしている（図6）12, 13）。そこで、公立大 学法人奈良県立医科大学および国立大学法人東京工 業大学とともに、この可視光応答形光触媒材料が、 新型コロナウイルスに対して抗ウイルス効果を得る ことができるか検討を行った。抗ウイルス性能評価 試験を行った結果、新型コロナウイルスに対しても、 高い抗ウイルス効果が得られることが明らかとなっ た。さらに、暗所下においても光照射下と同様、高 い抗ウイルス効果が得られることが明らかとなり、 新型コロナウイルスに関しても、同様に高い抗ウイ ルス効果が得られることがわかった14）。この結果か ら、今後、持続的な抗ウイルス効果を付与できる製 品開発につながることが期待されている。 6．光触媒の水浄化や殺菌への応用 最後に光触媒による水浄化について紹介する。光 触媒は、酸化力は強いが、大量の物質を分解するの は困難である。しかも、反応は光が当たっている表 面でしか進まない。したがって、光触媒を応用した 浄化装置などの設計には、他の処理技術との複合化 や効率的な反応器のデザインが重要である。この点 をふまえ、チタンメッシュ基材に酸化チタン微粒 子を固着させた新規光触媒フィルタ TMiPTMを企 業との共同研究で開発・製品化した15）。以来、この TMiP を組み込んだ諸種の環境浄化ユニットを開 発・製品化している（図7）16～18）。本稿では、下水処 理場の最終工程などへの導入を想定し、下水処理工 程において、従来の処理（塩素注入、オゾン処理）の 換わりに TMiP ユニットを使用する効果を検証し た結果について述べる。実下水（二次処理水）を入手 し、浄化処理前後の各種細菌数を測定した。実験条 件と結果を図8に示す。実下水中の糞便性大腸菌の 生存率は、従来法（オゾン処理）よりも、オゾン処理 と TMiP ユニットを組み合わせた処理法の方がよ 図6 新しく開発した可視光応答形光触媒材料 CuxO/TiO2の透過電子顕微鏡像（a）と、そのバクテリオファージ不活化性能評価結果（b：従来の可視光応答 形光触媒材料 TiO2―xNxと比較） CuxO/TiO2 (white light) CuxO/TiO2 (dark) TiO2-xNx (white light) TiO2-xNx (dark) 0 10 20 30 40 50 60 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 log （ N/N 0 ） （a） （b） Time（min）
図7 光触媒フィルタ TMiP の創製と、その環境浄化への応用 糞便性大腸菌 0 50 100 0 5 10 15 Time / min 下水処理場 su rv iv a l r a te / % 光触媒フィルタ TMiP O3bubbling water outlet UV-C lamp inlet water 最終工程 （従来は主に塩素注入） stir 初期細菌数 総細菌 : 5.55 x 104 CFU/mL 大腸菌群 : 3.15 x 104 CFU/mL 糞便性大腸菌 : 1.55 x 104 CFU/mL 処理条件 処理水量： 2.5 L 供給流量： 1 L/min オゾン濃度 : 10 mg/L UV 強度： 10 mW/cm2 （254 nm） 光触媒 + オゾン処理で代替 光触媒＋オゾン 従来法 （ オゾン処理） 図8 TMiP とオゾン処理とを組み合わせた水浄化ユニットと、下水処理への応用 （文献15の図をもとに作成） , 1, 1324-1327（2011） Catal. Sci. Technol
, 5, 1101-1115（2013） Water
, 218, 327-332（2013） Chem. Eng. J.
, 51, 587-590（2012） Ind. Eng. Chem. Res.
, 209, 313-317（2012） Chem. Eng. J. 光触媒担持フィルタTMiPの創製 TMiPとUVランプとを組み合わせた空気清浄機 TMiPとエキシマランプとを 組み合わせた空気浄化・水浄化ユニット 組み合わせた水浄化ユニットTMiPとオゾン処理とを TMiPとプラズマ処理とを組み合わせた空気清浄機 UV lamp TMiP 3 6 0 m m 7 4 3 m m 415mm Catalysis
Science & Technology
inner
electrodeVUV radiation at 172nm from Xe2*（7.2mWcm
－2）
300mm
20mm
AC power
supply（36W） photocatalytic filter, TMiPouter electrode and TM（filler gas：Xe）quartz tube
off
on reservoir pump purification unit water-O3 bubbling rolled TMiP air inlet air outlet （backside） air flow air-cleaner 0.93m 0.55m 2.1m
photocatalytic filter in the air-plasma E.coli Phage phenol stir UV-C lamp injection/ sampling 1μm 1mm
文献
1）落合剛ほか ,電気化学 ,87（Winter）,356-357（2019） 2）Shrestha,N.K.,etal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.
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