菊地病10例の臨床的検討
島 野 俊 一， 梅 澤
彦， 星 野 洋 一
町 田 守 也， 田 谷 禎 増， 東 郷
望
須 藤 幸 一， 川 合 重 夫， 山 田
勲
荒 井
剛， 東 郷 庸
， 小 島
勝
要 旨 【背景と目的】 菊地病は良性疾患であるが, 若い人に多く発症するため, その臨床的所見を検討した. 【対象 と方法】 2004年以来 8年半の間に恵愛堂病院において菊地病と診断された 10例を対象とした. リンパ節は 免疫学的, 組織学的検討を行った. 【結 果】 対象は男性 6例, 女性 4例で年齢は 17歳から 45歳に 布し 中央値は 32歳であった. 表在性リンパ節腫脹は片側の頚部が 9 例であった. 発熱は 9 例中 7例で確認された が, リンパ節の自発痛は全例で認められなかった. 検査所見では LDH は軽度上昇し, CRPは 10例中 8例が 正常であった. 病理組織学的には多数の大型のリンパ系芽球, アポトーシスに陥った核片を貪食した組織球 に加え, 形質細胞様樹状細胞や小リンパ球が見られたが, 好中球は認められなかった. 【結 語】 片側の頚 部の表在性リンパ節腫脹と発熱を来たした若年者では菊地病も 慮して診察することが望ましいが, 悪性リ ンパ腫を鑑別するためにはリンパ節の生検をすることが望ましい.（Kitakanto Med J 2013；63：103∼108） キーワード：菊地病, リンパ節腫脹, CRP は じ め に 壊死性リンパ節炎は 1972年菊地ら により発表され, に同年藤本ら も同様の症例を発表した. 発表当時症 例の多くは日本を含めた東アジアを中心に発症している と報告された が, 現在は若い世代を中心に世界的な 布の広がりをみせている. 壊死性リンパ節炎は菊地ら の発表以来, 亜急性壊死性リンパ節炎, 組織球性壊死性 リンパ節炎や菊地-藤本病などの名称で呼ばれているが, 今回の発表では国際的にも認知されている Kikuchis diseaseを 用したい. 菊地病は発症が稀な, 良性疾患である. 臨床的には限 局したリンパ節腫脹に加え, 比較的長期間の発熱を呈す る場合が多い. 検査所見では LDH の軽度の上昇を認め る事に加え, 臨床経過から炎症性疾患を推定させるが CRPは殆どの症例が陰性を示しており, この事が菊地病 の特徴の一つであると思われる. しかし, 菊地病は 1972 年の発表以来既に 40年以上経過して諸々検討されてい るが, その病因については未だに解明されていない. 今回著者らは平成 16年 4月以来約 8年半の間に 10例 の菊地病症例を経験した. 一部の症例については以前に 発表している が, 今回臨床経過と検査所見を中心に検討 を行った. 著者らの菊地病症例の中には再発例も認めら れており, 全体として菊地病の臨床的特徴をよく表して いると思われるので報告する. 対象症例と結果 １．対象症例の臨床所見 (表 1) 著者らは 2004年から 2012年 10月までの間に 10例の 菊地病症例を経験した. 性別では男性 6例, 女性 4例で 年齢は 17歳から 45歳に 布し, 中央値は 32歳であっ た. 表在性リンパ節腫脹は全例で認められており, その １ 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院内科 ２ 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院外科 ３ 栃木県下都賀郡壬生町北小林880 獨協医科大学形態病理 平成25年２月６日 受付 論文別刷請求先 〒376-0101 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院内科 島野俊一布は片側の頚部が 9 例, 頚部と腋窩が 1例であった. リンパ節の数は 2個が 5例で, 最大例は 5個でその大き さは 2∼ 3 cm径が中心で, 最大径 5 cmの症例も 1例認 められた. リンパ節の自発痛は著者らの 10例全例では 訴えがなく, 圧痛も 2例で認められたのみであった. 初診時の発熱は 9 例中 5例で確認され, その体温は 37.1℃から 38.3℃であった. 当院への来院までの経過を 含めると合計 7例で発熱しており, 体温の最高は 39.0℃ である. その中の 2例の初診時の体温は 37.5℃と 38.3℃ であった. その 2例の発病から来院までの期間は 30日 と 32日であり, 症例によっては発熱が長期間継続する ものと推定される. しかし, 発熱を訴えなかった症例も 3 例認められた. 著者らの症例の中では発疹は 1例も見ら れなかった. 治療でプレドニンの投与を受けた症例は 4例で, 不明 の 1例を除き他の 5例は無治療で経過観察した. 鎮痛解 熱剤は全例で投与されていない.なお,TE 例は 2010年 4 月当院で菊地病と診断されたが, 症例は 2003年 11月に も群馬大学附属病院でリンパ節生検を受け, 菊地病と診 断さている. 当院での菊地病は再発であった. ２．対象症例の検査成績 (表 1) 未治療時における血液検査成績では不明の 1例を除 き, Hb濃度および血小板数に異常は認められなかった. 9 例の白血球数は 2080/μlから 6600/μlに 布し, 白血 球減少を認めたのは 3例であった. その中の 1例では末 梢血中に芽球様細胞が出現していたため骨髄穿刺を行っ た. その結果芽球の増加は認められなかったが, 通常で は 0∼0.2％の細網細胞が 3.8％と増加していた. LDH は 153IU/lから 335IU/lに 布し, その M±SD は 232.2±57.5IU/lと高い傾向が示された. 7症例が発熱 しており炎症性疾患が推定され, 炎症性反応等で利用さ れる検査項目の CRPは 10例全例で測定されたが 10例 中 8例が陰性であった. また, 陽性であった 2例の値も 0.49mg/dlと 0.74mg/dlでその程度は軽度であった. こ の事は菊地病のリンパ節の病理所見からも示唆されるこ とであるが, 臨床上特異な所見と えられる. ３．対象症例のFlow cytometry（フローサイトメトリー) (表 1) フローサイトメトリーを用いたリンパ節細胞の表面 マーカーの検討は 7例で行われた. AT 例を除いた 6例 では T 細胞が B細胞より多く, T 細胞の中では CD8陽 性細胞が優位を示した.しかし,AT 例では T 細胞の中で は CD4陽性細胞が優位であった. ４．対象症例の病理組織学的，免疫組織学的所見 (図 1) リンパ節は副皮質の拡大が著明で 4例では少数のリン パ濾胞が残存していた. 強拡大では多数の大型のリンパ 球系芽球, アポトーシスに陥った核片を貪食した組織球 に加え, 形質細胞様樹状細胞や小リンパ球が見られた (図 1a). 好中球は認められなかった. AT 例を除き, 大型 のリンパ球を含めリンパ球の多くは CD 3, CD 5陽性の T 細胞であり (図 1b), CD20陽性細胞は少数であった (図 1c). AT 例では小型リンパ球は T 細胞が主体であっ たが大型の芽球は B細胞であった. 組織球と形質細胞様 樹 状 細 胞 は CD68陽 性 で あ り, 組 織 球 は myeloper-oxidase (MPO) も陽性であった (図 1d). 括 菊地病は小児や比較的若い成人に好発する病理学的に リンパ節の壊死を伴った特異な亜急性リンパ節炎で, 発 症頻度は稀な, 良性の疾患である. 今回の著者らの対象 症例の中に小児の症例が含まれていないが, 対象症例に 偏りがあったのは著者らの内科部門が成人を対象として いるためと えられる. 菊地病の診断を確定するために はリンパ節の生検を行わなければならない. 著者らはこ れまでの 8年半の間に今回報告した 10例の他に, 臨床 的に菊地病を推定させる若い症例を数例経験している が, それらの症例は診断確定のための頚部のリンパ節生 菊地病の臨床的検討 表１ 対象症例の臨床所見と検査所見 症例 年齢と性 発熱 来院までの期間 LN の部位 LN の自発痛 白血球数（/μl） (IU/l)LDH (mg/dl)CRP flowcyte PRD投与の TY 23M (＋) 不明 頚部と腋窩 不明 不明 295 0.07 ND 不明 HK 38F (＋) 10日 頚部 (−) 6600 167 0.07 T＞ B (−) AT 17M (＋) 7日 頚部 (−) 5410 235 0.11 B＞ T (＋) KN 45M (＋) 14日 頚部 (−) 2080 188 0.03 T＞ B (＋) TE 30M (−) 4日 頚部 (−) 4780 244 0.49 T＞ B (−) UT 35M (＋) 9 日 頚部 (−) 2420 335 0.74 T＞ B (−) HM 21F (＋) 30日 頚部 (−) 5440 153 0.16 T＞ B (＋) KK 34M (−) 2日 頚部 (−) 4160 172 0.09 ND (−) HN 34F (−) 7日 頚部 (−) 6100 271 0.38 T＞ B (＋) MN 17F (＋) 32日 頚部 (−) 2700 262 0.38 ND (−) 略語 : LN, リンパ節 ; PRD, プレドニン ; ND, 未施行 ; T, T リンパ球 ; B, Bリンパ球 104
検に抵抗があり, いずれも確定診断に至らなかった. 以 上の様な事実を えると菊地病症例はもう少し多いもの と推定される. 菊地病は欧米よりも東南アジアに多く発症するとされ る. 若い人に多く発症し,著者らの症例では男性優位で あったが, 一般には女性が男性に比べ 1.5∼2.7倍多く発 症すると報告されている. 菊地病におけるリンパ節腫 脹部位は頚部が圧倒的に多く, 著者らの対象症例でも全 例が片側の頚部で 1例が頚部と腋窩であった. しかし, 縦隔洞リンパ節腫脹の報告例 もあり注意しなければな らない. 対象症例のリンパ節の大きさは大部 が 2∼ 3 cmでその数も 2個が多数を占めた. 著者らの対象症例 10例は全例自発痛を認めなかったが, 自発痛を半数以上 に認めたとの報告 もある. 著者らは 10例中 1例の再発 を認めているが, 長期間に 5例中再発が 2例との報告 や, 135例中 3例の再発例の報告 も認められる. 発熱は対象症例 10例中 7例で認められた. 一般に発 熱も高熱で長期間続く事が特徴的である. 長期間続く発 熱とリンパ節腫脹から感染性リンパ節炎を疑い, 検査と 治療を行うのが一般的な対応と思われる. 著者らの対象 症例の CRPは 10例中 8例が陰性で, 陽性であった 2例 の値も 0.49mg/dlと 0.74mg/dlでその程度は軽度であっ た. 比較的長期の発熱を認めるにも拘わらず CRPが陰 性であるという事実は菊地病の特徴の一つで, 軽度の LDH の上昇と共に診断に役立つものと思われる. CRP 陰性の理由は著者らも図 1で示したようにリンパ節に好 中球の浸潤を殆ど認めないという病理所見からも推定さ れる. 何故, リンパ節に好中球の浸潤を認めないか は不明であるが, これらのリンパ節所見は菊地らの最初 の発表からも指摘されている. CRPは組織の壊死などの障害に対し, 生体がいち早く 炎症として反応する検査項目である. 一般には細菌, 真 菌やウイルス等による感染症, 心筋梗塞, 肺梗塞等の組 織の虚血性障害, 悪性腫瘍等で CRPは急速に陽性化す る. しかし, ウイルス感染症においては CRPは陰性例 が多く, 陽性であってもその頻度は低く, 陽性の程度も 軽度といわれている. 対象症例における白血球減少例は 9 例中 3例であった が, 菊地病ではほぼ全例に白血球減少の時期があり, 病 気のどの時期に検査したかによって値が変化するとされ ている. 著者らの 1例では末梢血中に芽球様細胞を認 めたため, 骨髄穿刺を行った. 骨髄に芽球の増加は認め なかったが, 一般には 0∼0.2％である細網細胞が 3.8％ と増加していた. 菊地病のリンパ節の組織像では著者ら の図 1でも示したが, 通常は貪食細胞が増加しており, 骨髄も軽度ではあるが同様の反応を示しているものと推 定された. 菊地病の病因については先にも記載した如く未だに解 明されていない. 菊地病の病因にウイルス感染症が関係 しているのではないかという論文は多く発表されてい 図１ 頚部リンパ節の顕微鏡写真 (×40) a,HE 染色. 大小のリンパ球,多数のアポトーシス小体を貪食した組織球 (矢印),中型でリンパ芽球に類似 した形質細胞様樹状細胞 (矢印頭) が見られる. 好中球は認められない. b, 抗 CD3染色. 病変内に見られる大型リンパ球は T 細胞が多い. c, 抗 CD20染色. B細胞は少数である. d, 抗 myeloperoxidase染色. 組織球は陽性を示した.
る.今までに Epstein-Barr virus,human herpes virus-6や HHV-8の関与について polymerase chain reaction 法や in situ hybidization で証明したとの報告も多いが, 同様 の方法で同ウイルスの関与を否定する報告もあり, 現在 でも菊地病の病因は同定されておらず, 未だ論争中であ る. 菊地病のリンパ組織では HE 染色で壊死組織の周辺に アポトーシスに陥った核片を貪食した組織球が観察さ れ, これらの組織所見は菊地病における初期のアポトー シスの特徴的な所見 とされており, これらの病理学的 所見は著者らも観察している. 細胞が死滅している部位 やその周辺では, アポトーシス様の細胞死を引き起こす とされ る TIA-1 (T-cell-restricted intracellular antigen) が免疫組織学的に浸潤したリンパ球中に陽性に染色され る. にこれらリンパ組織で増加している細胞は CD8 T リンパ球であることも証明されている. そして MPO＋/CD68＋細胞の出現は好中球の乏しい組織にお いて活性酸素を供給しているのではないか と えられ ており, この所見は菊地病診断のための特徴の一つであ る. 著者らの菊地病症例の多くには諸家の報告にある CD 8陽性細胞優位の T 細胞が認められたが, AT 例の組織 では小型のリンパ球は T 細胞が主体であったが, 大型の 芽球は B細胞であった. しかし, この症例の免疫組織所 見では組織球および形質細胞様樹状細胞は CD68が陽 性であり,組織球は MPOも陽性であった.これらの免疫 組織所見は Pileriらの報告する菊地病の所見に合致する ものである. また, AT 例の臨床所見および検査成績は 菊地病に合致しておりプレドニンが投与されたが, その 後の臨床経過も菊地病に合致した. 以上より AT 例は免 疫組織学的には通常の菊地病とは異なっていたが, 壊死 を伴う組織所見も 慮し菊地病であると えている. 細胞にアポトーシスを起こす機構として perforinが関 与する流れと Fas-Fas ligandが関与する流れがある. Ohshimaら は菊地病におけるアポトーシスには per-forin と Fas-Fas ligand の両方が関与していると推定し ている.また,彼らは菊地病の血清中における Fas ligand の値は疾病の活動期には高値を示し, 回復期には正常化 すると報告している. 菊地病の病因については未だ解 決されていないが, 恐らくは活性化された細胞障害性 CD 8 T リンパ球によって引き起こされた疾患と推定さ れている. 生検で菊地病の診断が確立されてしまえば, 良性疾患 なので一般には無治療で経過観察されることが多い. し かし, 一部には長期に亘って解熱しない例や経過を見て もリンパ節腫脹が消失しない例も認められる. このよう な場合症例は不安を訴えることが多く, そのためプレド ニンの投与を試みることが多い. 著者らの例でも不明の 1例を除いた 9 例中 4例にプレドニンが投与されている. 一般に菊地病が良性疾患であること, 少し長めの経過を 示す例があること等で納得される症例も多く症状はコン トロールが可能である. 結 語 菊地病の 10例について臨床的立場から検討を加えた. 臨床的には比較的長期間続く発熱と主に片側頚部のリン パ節腫脹で発症し, 採血検査では LDH の軽度の上昇と CRPが陰性であるのが特徴的である. しかし, 最終診断 はリンパ節生検による病理組織学的診断によらねばなら ない. 文 献 1. 菊地昌弘.特異な組織像を呈するリンパ節炎について.日 本血液学会雑誌 1972; 35: 381. 2. 藤本吉秀, 小島 靖, 山口和克. 頚部の亜急性壊死性リン パ節炎―新しい病 態 の 提 唱―. 内科 1972; 35: 920-927. 3. 菊地昌弘, 岩崎 宏, 三井徹次. 組織球性壊死性リンパ節 炎 (いわゆる壊死性リンパ節炎)の臨床病理学的研究.日 本網内系学会雑誌 1980; 20(補): 11-22. 4. 今村正克, 上野洋男, 浦晃洋ら. 北海道における亜急性 壊死性リンパ節炎―208例の検索と電顕的観察―日本網 内系学会雑誌 1980; 20(補): 23-30.
5. Felgar RE, Furth EE, Wasik MA, et al. Histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchis disease): In situ end-labeling, immunohistochemical, and serologic evi-dence supporting cytotoxic lymphocyte-mediated apoptotic cell death. Mod Pathol. 1997; 10: 231-241. 6. Magrath IT. Lymphoid and histiocytic disorders that
may either mimic NHL or terminate in NHL. The Non-Hodgikin s lymphoma (2 ed) New York : The Bath Press, 1997: 529-531. 7. 島野俊一, 梅澤 彦, 星野洋一ら. 当院で経験した菊地病 の 6例. 群馬医学 2011; 93: 65-69. 8. 菊地昌弘, 竹下盛重, 岡村秀樹ら. 組織球性壊死性リンパ 節炎 (亜急性壊死性リンパ節炎). 病理と臨床 1983; 1: 1631-1638.
9. Yoshida Y, Matsuzawa Y, Rikitake H, et al. Medias-t i n a l l y m p h a d e n o p a t h y w i t h o u t c e r v i c a l lymphadenopathy in a case of Kikuchi-Fujimoto disease. Intern Med. 2011; 50: 649-652.
10. Duskin-Bitan H,Kivity S,Olchovsky D,et al. Kikuchi-Fujimoto disease. LMAJ. 2010; 12: 617-621.
11. Kuo TT. Kikuchis disease (Histiocytic necrotizing lymphadenitis)A clinicopathologic study of 79 cases with an analysis of histologic subtypes,immunohistology,and DNA ploidy. Am J Surg Pathol. 1995; 19 : 798-809. 12. 鈴木秀郎. C 反応性蛋白 (CRP). 日本臨床 1990; 48:
989-991.
13. Flood RG, Badik J and Aronoff SC. The utility of serum C-reactive protein in differentiating bacterial from nonbacterial pneumonia in children : A meta-analysis of 1230 children. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 95-99. 14. 竹下盛重. Diffuse pattern を呈する疾患 : ①菊地―藤本
病 (組織球性壊死性リンパ節炎) 病理と臨床 2007; 25: 208-213.
15. Bosch X, Guilabert A, Miquel R, et al. Enigmatic Kikuchi-Fujimoto disease: A comprehensive review. Am J Clin Pathol 2004; 122: 141-152.
16. Sumiyoshi Y, Kikuchi M, Takeshita M,et al. Immuno-histologic studies of Kikuchis disease. Hum Pathol 1993; 24: 1114-1119.
17. Pileri SA,Facchetti F,Ascani S,et al. Myeloperoxidase expression by histiocytes in Kikuchis and Kikuchi-like lymphadenopathy. Am J Pathol 2001; 159 : 915-924. 18. Ohshima K, Shimazaki K, Kume T, et al. Perforin and
Fas pathways of cytotoxic T-cell in histiocytic necrotizing lymphadenitis. Histopathol 1998; 33: 471-478. 19. Kato K, Ohshima K, Anzai K, et al. Elevated
serum-soluble Fas ligand in histiocytic necrotizing lymphadenitis. Int J Hematol 2001; 73: 84-86.
謝 辞
群馬大学附属病院において生検した症例について調査して 下さった群馬大学附属病院腫瘍センターの小磯博美先生に深 謝いたします.
A Clinical Study of 10 Cases of Kikuchis Disease
Shun-ichi Shimano,
Kimihiko Umezawa,
Yoichi Hoshino,
Moriya Machida,
Teizo Taya,
Nozomi Togo,
Koichi Suto,
Shigeo Kawai,
Isao Yamada,
Takeshi Arai,
Yasushi Togo
and Masaru Kojima
1 Division of Internal Medicine,Keiaido Hospital,504-6 Oomama,Oomama-machi,Midori, Gunma 376-0101, Japan
2 Division of Surgery, Keiaido Hospital, 504-6 Oomama, Oomama-machi, Midori, Gunma 376-0101, Japan
3 Department of Diagnostic and Anatomic Pathology,Dokkyo Medical University School of Medicine, 880 Kitakobayashi, Mibu-machi, Shimotsuga-gun, Tochigi 321-0293, Japan
Background: Kikuchis disease(KD)is a benign disease in young adults,and we studied its clinicopath-ological characteristics. M ethod: From April 2004 through October 2012, 10 cases of KD were diagnosed. Their clinical manifestations and pathological findings were studied. Results: There were 6 male and 4 female cases. The ages were 17 to 45 years old,with a median of 32. Nine cases had only one-sided cervical lymphadenopathy without spontaneous pain. Fever was observed in 7 cases. The titer of LDH was slightly elevated but that of CRP was in the normal range in 8 cases. Pathological findings of lymph nodes showed many large lymphoblasts, plasmocytoid dendric cells, and histiocytes containing fragments of karyorrhectic nuclear debris. Polymorphonuclear leukocytes were absent. Conclusions: We should pay attention to KD when a patient has lymphadenopathy on one side of the neck with fever in young adults, and must perform lymph node biopy to differentiate from malignant lymphoma.（Kitakanto Med J 2013；63：103∼108）
Key words： Kikuchis disease, lymphadenopathy, CRP
