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幼若ラット視覚野のシナプス可塑性における代謝型グルタミン酸受容体の役割

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Academic year: 2021

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(1)博 士 学 位 論 文. 幼 若 ラ ッ ト視 覚 野 の シナ プ ス可 塑 性 にお け る. 代謝型 グ ルタ ミン酸受容体 の役 割. 近 畿 大 学 大 学. 院. 医学研究科 内科学系専 攻. 春. 田. 博. 之.

(2) 博 士学 位 論 文. 幼 若 ラ ッ ト視覚野 の シナ プ ス可 塑 性 に お ける. 代 謝型 グル タ ミン酸 受容体 の役割. 平 成6年12月. 近 畿大学大 学 院 医 学 研 究 科 内科学系専攻(指 導:堀 内 篤 教授). 春. 田. 博. 之.

(3) 幼 若 ラ ッ ト視 覚 野 の シ ナ プ ス 可 塑 性 に お け る 代 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 の 役 割. 近畿大学医学部第3内 科学教室 春. 田 博. (指 導:堀 内. A Role. of. in the. Visual. Cortex. of. Young. Department. Plasticity. Haruta. Internal. of. Medicine,. (Director. in Synaptic. Rats. of. School. 教 授). Receptors. Hiroyuki Third. 篤. Glutamate. Metabotropic. 之. Medicine,. : Prof.. Osaka,. Kinki. University. Japan. i Horiuchi). Atsush. ABSTRACT. Long-term essential. potentiation. components. can be produced under. different. an antagonist was. in synaptic. in cortical stimulus. mate receptors. (LTP) and long-term. of mGluRs, to visual. of learning,. tissue by repetitive. conditions.. (mGluRs). administered. models. depression. To examine. (LTD), often used as. memory. activation whether. play a role in the induction. and forgetting,. of neural. metabotropic. gluta-. of LTP and/or. LTD,. (RS)- a -methyl- 4 -carboxyphenylglycine cortical. slices. obtained. from. days postnatal).. MCPG blocked. LTD, but was ineffective. of LTP in most. of slices tested.. These results. suggest. pathways. young against. the critical. (MCPG), rats. ( 20-30. the induction involvement.

(4) of mGluRs. Key. words:. in producing. LTD. but. Long-term. potentiation,. glutamate. recepters,. Synaptic. plasticity,. not. LTP. in. Long-term. (RS)Visual. the. visual. depression,. cortex.. Metabotropic. a -methyl-4-carboxyphenylglycine, cortex,. Rat.

(5) 緒. 言 海 馬 や 大 脳 新 皮 質 の シ ナ プ ス は,高. 頻 度 あ るい は特 定 の パ ター ンの 入 力 に よ っ. て そ の 伝 達 効 率 を 長 期 持 続 的 に 増 強 あ る い は 抑 圧 す る こ と が 知 ら れ て い るL2. こ の シ ナ プ ス 長 期 増 強(MP)や 憶,あ. 長 期 抑 圧(HD)は,海. 馬 に お い て は学 習 や 記. る い は 忘 却 の メ カ ニ ズ ム に 関 係 し て い る と さ れ,新. 皮 質 視 覚 野 にお い て は. 皮 質 機 能 の 適 応 的 変 化 に 関 与 し て い る と 考 え ら れ て い る レ3.こ 可 塑 性 に はN-methyl-D-aspartate(NMDA)型 あ る こ と が 知 ら れ て い た が1'2最. れ らの シナ プ ス. の グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 が 重 要 で. 近 に な っ て 代 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体(mGluRs). の 関 与 が そ の 作 動 薬 や 非 選 択 的 な 拮 抗 薬 を 使 っ た 実 験 で 示 唆 さ れ だ'5.さ. らに. 最 近mGluRsと. 関 与. 関 連 し たG蛋. が 示 唆 さ れ た6'7.し. 白 質 の 阻 害 薬 を 使 っ た 実 験 か ら もmGluRsの. か し な が ら,こ. れ らの 拮 抗 薬 及 び 阻 害 薬 は 選 択 性 に 乏 し い. た め 代 謝 型 グル タ ミ ン酸 受 容 体 の 関 与 を よ り直 接 的 に 証 明 す る こ と は 困 難 で あ っ た.し. か る に 最 近,代. (RS)一. 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 に た い す る 選 択 的 拮 抗 薬 と し て. α 一methy1-4-carboxyphenylglycine(MCPG)が. 研 究 で は,こ. 報 告 さ れ た8-".そ. こで 本. の拮抗 薬 を用 い て シナ プ ス長期 増 強 お よ び長 期 抑圧 の 誘 発 に 代 謝 型. グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 が 関 与 し て い る か ど う か を 幼 若 ラ ッ ト視 覚 野 切 片 標 本 に て 検 討 し た.. 方. 法 生 後20日. ∼30日 齢 のSprague-Dawleyラ. ッ トを1.3g/㎏. の ウ レ タ ン で 麻 酔 後,. 従 来 の 方 法12に 従 っ て 視 覚 野 を 切 り 出 し 冠 状 切 断 に よ り500μmの し た(Fig.1Aa).切. 片 標 本 は 容 量2ccの. 切 片 標本 を作 成. 潅 流 槽 に 置 き,95%0、/5%CO、. で飽. 和 し た 人 工 脳 脊 髄 液(NaC1,124;KC1,5;KH、PO、,1.2;MgSO4,1.3;CaC1、, 24;NaHCO3,26;Glucose,10以 温 度 設 定 は31℃ と し た.こ の 双 極 刺 激 電 極,H/皿. 上 単 位mM)を2ml/minの の 状 態 で 切 片 の 皮 質 第IV層 層 に0.5Mの. 速 度 で 潅 流 し た. に ガ ラス被 覆 タ ング ス テ ン. 酢 酸 ナ ト リ ウ ム を 満 た し た 微 小 ガ ラ ス管 記 録.

(6) 電 極 を 設 置 し,0.1Hzの. 試 験 刺 激 をIV層. に 与 え そ れ に 対 す る 皿/皿. 層 の反応 を少. な く と も10分 間 観 察 し コ ン ト ロ ー ル と し た.そ の 試 験 刺 激 の 強 度 は シ ナ プ ス 後 集 合 電 位 が 出 現 す る 閾 値 の1.5倍 で 行 っ た(Fig.1Ab). FigurelAcに. シ ナ プ ス 後 集 合 電 位 の 一 例 を 示 す,最. 興 奮 の 逆 行 性 伝 播 に よ る 反 応 で2番 こ の こ と は 潅 流 液 をCa2+freeに. 初 の 上 向 き 波(陰. 性 波)は. 目 の 陰 性 波 が シ ナ プ ス 後 成 分 を 示 し て い る.. す る と2番. 目 の 電 位 が 消 失 す る こ と に よ り確 認. し た.振. 幅 の 計 測 は こ の シ ナ プ ス 後 成 分 の 立 ち 上 が り か ら 頂 点 ま で(peakto. peak)で. 行 っ た.. 伝 達 効 率 の 変 化 を 起 こ す た めIV層. の 条 件 刺 激 は2通. っ は 長 期 増 強 を 起 こ す こ と が 知 ら れ て い る100Hz,4発 Hz)で2秒. 間 与 え そ れ を10秒. bursttetanusと. 呼 ぶ)で. 知 ら れ て い る,1Hz15分 LFSと. 呼 ぶ)で. 間 隔 で5回. り の 方 法 で 行 っ た13-16.一 の パ ル ス を θ リ ズ ム(5. 繰 り 返 す と い う 高 頻 度 刺 激(以. あ る(Fig.1Ba),も. 下 θ一. う一 っ は 長 期 抑 圧 を 起 こ す こ と が. 間 の 低 頻 度 刺 激(low-frequencystimulation;以. あ る(Fig.1Bb).こ. 下. れ らの 試 験刺 激 の 前 に は先 に述 べ た様 に試 験. 刺 激 を 与 え そ の 反 応 を 少 な く と も10分 間 観 察 し コ ン ト ロ ー ル と し た. θ一bursttetanusあ 度 の 刺 激 を0.1Hzで. る い はLFSの. 後 に は 少 な く と も30分 間 コ ン ト ロ ー ル と 同 じ 強. 与 え シ ナ プ ス 伝 達 効 率 の 長 期 的 変 化 の 有 無 を 観 察 し た.な. シ ナ プ ス 長 期 抑 圧 の 観 察 に は,そ. お. の抑 圧 が 切 片 標本 や記 録 条件 の悪 化 に よ る もの. で は な い こ と を 確 認 す る 必 要 が あ っ た.そ. の た あLFSに. よ る長 期 抑 圧 を 観 察 す る. 際 に は 切 片 標 本 の 白 質 か ら 皿 層 底 部 に ま で 切 れ め を い れIV層 試 験 刺 激 す る 方 法 を と っ た(Fig.1Ad).そ. を 左 右 別 々 に交 互 に. の 後 一 方 に だ けLFSを. 試 験 刺 激 に 対 す る 反 応 は コ ン ト ロ ー ル と し た.. 加 え,他. 方 の.

(7) Fig.. 1. A ; Schema. showing. an arrangement. of stimulating,. recording. and electrodes in slices and two protocols for electrical activation of afferent pathways within the slice. b ; Each visual cortical slice was perfused with the medium which was saturated with gas (95% 02/ 5 % CO2) and maintained at 31°C. The composition of the medium was (in mM) : NaC1, 124 ; KC1, 5 ; KH2PO4, 1.2 ; MgSO4, 1.3 ; CaCl2, 2.4 ; NaHCO3, 26 ; Glucose, 10. A bipolar stimulating electrode was placed in layerlV of the cortex and a glass micropipette filled with 0.5M sodium acetate containig 2 % pontamine sky blue (resistance<10 M S2) was inserted into layer II /11I of the cortex to record field potentials. Ad ; A cortical slice was transected to confirm that the induction of LTD was input-specific. LFS was given to left side of layer IV and test stimulation given to the right side..

(8) B. a Theta-. Tetanus. burst. Low- frequency. Tetanus. B , two types of stimulation. protocol.. a. High frequency. pulse train ( 4 pulses at 100 Hz) given at the 0 -rhythm ( 5 Hz) for 2 sec and repeated 5 times at 10 sec intervals ( 9-burst tetanus). b. Low frequency stimulation at 1 Hz for 15 min (LFS).. 成. 績 最 初 に カ ル シ ウ ム イ メ ー ジ ン グ 法18を 用 い て 今 回 使 用 す る500μMのMCPGが. ラ ッ トの 視 覚 野 切 片 標 本 に お い て 代 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 の 作 用 を 阻 止 す る こ と17を 確 認 し た 後,θ. 一bursttetanusに. よ っ て 生 じ る 長 期 増 強 に 対 す るMCPGの. 影 響 を 検 討 し た.. 一6一.

(9) Figure2AはMCPGの え 皿/皿. な い 正 常 潅 流 液 の ま ま で θ 一bursttetanusをIV層. 層 の 集 合 電 位 の 変 化 を 観 察 し た10枚. の 標 本 う ち の 一 例 で あ る.上. ナ プ ス 後 集 合 電 位 波 形 の 計 測 は 先 に 述 べ た 方 法 で2番 topeakで. 行 っ た.下. tetanusを. 与 え る 前,10分. 率 で 示 し て あ る.θ 10∼15分. 間 の 試 験 刺 激 に 対 す る 値 を コ ン ト ロ ー ル と し,そ. 皿/皿. 察 し た10枚 の 標 本 の う ち1枚 見 ら れ た が,残. に お い て の み シ ナ プ ス 後 成 分 の わ ず か な 低 下(約10. り の9枚. で は 影 響 は 見 ら れ な か っ た.さ. 与 中 に θ・bursttetanusをIV層. に 与 え た と こ ろ 皿/皿. と 後25∼30分. の う ち8枚. で あ っ た(Fig.3).. ら に500μMの 層 の 集 合電 位 の 反. 上 の 結 果 を θ一bursttetanus. の 振 幅 の 値 で 比 較 し た と こ ろt一検 定1%の. 期 増 強 が 誘 発 さ れ た の は 正 常 潅 流 液 で は10枚 は10枚. で 一 定 の状 態 に達 し. 層 の 集 合 電 位 反 応 に 与 え る 影 響 を 調 べ た.観. 応 は 正 常 潅 流 液 と 同 様 に 大 き く な っ た(Fig.2B).以 前5分. の百 分. れ 以 降 も コ ン ト ロ ー ル 値 よ り 大 き く な っ た ま ま で あ る(Fig.2A).. 次 に,500μMのMCPGが. MCPG投. 一burst. ナプス後電 位 は振幅 が増大 し. で ピ ー ク に 達 し そ の 後 徐 々 に 低 下 は し て い る が30分. て い る.そ. %)が. 与 え た 後,シ. 段 の シ. 目 の 陰 性 波 の 振 幅 をpeak. 段 に は そ の 振 幅 の 変 化 の 時 間 経 過 を 示 し て い る.θ. 一bursttetanusを. に与. レベ ル で 有 意 に 長. の 切 片 の う ち9枚,MCPG投. 与 群 で.

(10) Time(min) Fig.. 2. Induction of LTP and the absence of blocking action by MCPG. A : The lower graph shows time courses in the amplitude of the field response to layer II/IV to test stimulation of layerIV . Examples of records obtained at the time points indicated by a and b are shown at the top. The arrows indicate postsynaptic responses, whose peak-topeak amplitudes were measured. B : Ineffectiveness of MCPG on LTP induction.. The lower. graph shows the time course of the amplitude of field responses in layers II/III to test stimulation in layer W. Examples of records obtained at the time points indicated by a, b and c are shown at the top. MCPG was administered to a slice for 10 min, as indicated by the horizontal line in the graph.. —8—.

(11) I WI. Fig.. 3. I 11.-41. IVIVi. 4.. Ratio of the mean amplitudes of postsynaptic responses after 0 -burst tetanus to those before the tetanus. The latter values are the averages of 30 responses recorded just before 0 -burst tetanus and shown here as normalized values (horizontal line). The former values are the averages of 30 responses recorded 25-30 min after cessation of the 0 -burst tetanus. In the second column the data were obtained from slices to which MCPG was administered for 10 min. The mean values for 0 -burst tetanus without and with MCPG (n=10 for each) were 115± 12 (S.D) % and 115 ± 19% respectively. Circles and squares represent slices in which post tetanic values were significantly (t-test, p<0.01) different values,respectively.. and not different. —9—. from the pretetanic.

(12) 次 に シ ナ プ ス 長 期 抑 圧 の 誘 発 にMCPGが IV層 にLFSを. ど の よ う な 作 用 を 及 ぼ す か を 調 べ た.. 与 え る と 皿/皿 層 で 高 率 に シ ナ プ ス 長 期 抑 圧 が 誘 発 さ れ る こ と が. す で に 報 告 さ れ て い る13.し か し,集 合 電 位 振 幅 の 低 下 は 切 片 標 本 や 記 録 の 状 態 が 悪 化 し た た め で あ る 可 能 性 が あ る.こ の 可 能 性 を チ ェ ッ クす る た め に 白 質 か ら 記 録 部 位 皿/皿 層 直 下 ま で 切 れ 目 を い れ た切 片 標 本 を 使 用 し た(Fig.1Ab).そ 記 録 の 一 例 をFigure4Aに. 示 す.こ. の 場 合 右 側 に は 終 始,試. 反 応 を コ ン トロ ー ル と し,左 側 に は10分 間 の 試 験 刺 激 の 後LFSを. の. 験 刺激 を与 えそ の 与 え そ の後 の 変. 化 を 観 察 し た.上 段 は そ の 時 の 波 形 で 計 測 は 先 に 述 べ た と同 様 に シ ナ プ ス 後 成 分 の 振 幅 をpeaktopeakで. 行 った.下 段 は そ の 時 の 時 間 経 過 でLFS後,左. 側の刺. 激 に た い す る シ ナ プ ス 後 成 分 の 振 幅 は 有 意 に 低 下 し そ の 抑 圧 は そ の 後30分 以 上 持 続 す る こ と が 観 察 さ れ た.右 側 の 刺 激 に た い して は 刺 激 前 後 に 有 意 な 変 化 を 認 め な か っ た.し た が っ て,こ の 実 験 の 間,切 片 の 状 態 お よ び 記 録 状 態 は 安 定 して い た と言 え る. 正 常 潅 流 液 中 で は,LFS前5分 検 定1%の. レベ ル)小. に 高 頻 度 刺 激 の 場 合 と 同 様 に して 潅 流 液 か ら500μM 前 か らLFS終. の 一 例 がFigure4BでMCPGの. 了 ま で の 計20分 間 投 与 し変 化 を み た.そ. の時. 投 与 中 上FSを 与 え て も長 期 抑 圧 は 誘 発 さ れ て. い な い.こ の 実 験 を し た10例 の う ち8例 発 さ れ な か っ た(Fig.5-MCPG).し. で はt一検 定1%の. に お い て 調 べ た.こ の3例. レベ ル で 長 期 抑 圧 は 誘. か し、 こ の 結 果 は 切 片 標 本 の 違 い に よ る可. 能 性 も あ る の で,同 一 切 片 に お い てMCPGの 係 を3例. の 振 幅 の 値 が 有 意 に(t一. さ い と い う長 期 抑 圧 が 実 験 を し た10枚 の 切 片 の 全 て に み ら. れ た(Fig.5-Normal).次 のMCPGをLFS5分. に 対 しLFS後25∼30分. 有 無 に よ る長 期 抑 圧 の誘 発 と の 関. 全 て に お い てMCPG投. 与 中 に は長 期 抑 圧 は. 後 再 びLFSを. 与 え た と こ ろ,長 期 抑. 誘 発 さ れ な か っ た が,MCPGwashout40分 圧 が 誘 発 さ れ る よ う に な っ た.. 一10一.

(13) <<T1111) -. Fig.. 4. Input-specific induction of LTD and its blockade by MCPG. A : Induction of LTD. The lower graph shows the time courses of the amplitudes of the field responses to test stimulation of left (open circles) and right (filled circles) sides in layer N. LFS was given to left side, as indicated in the graph. Examples of records obtained at the time points indicated by a and b are shown at top. Arrows filled and open circles indicate postsynaptic responses, amplitudes were measured. B : Blockade of LTD induction by MCPG. Conventions the same as in A. MCPG was administered to slices 20min,as indicated by the horizontal line.. —11—. with whose are for.

(14) Fig.. 5. Ratio of the mean amplitudes of postsynaptic responses after LFS to those before LFS. The latter values are the averages of 30 responses recorded just before LFS and shown here as normalized values (horizontal line). The former values are the averages of 30 responses recorded 25-30 min after cessation of LFS. In the second column, the data were obtained from slices to which MCPG was administered for 20 min. The mean values for LFS without and with MCPG (n=10 for each) were 87± 6.8 and 100± 3.3% respectively. Circles and squares represent slices in which post LFS are significantly (t-test,p<0.01) different and not different from pre LFS values, respectively.. — 12—.

(15) 考. 察 本 実 験 は ラ ッ ト視 覚 野 切 片 標 本 に お い て 主 に 次 の 点 を 明 か に し た.1)MCPG. は500μMの. 濃 度 でmGluRに. 拮 抗 す る こ と,及. び2)mGluRを. 圧 は 阻 止 さ れ る が 長 期 増 強 は 阻 止 さ れ な い こ と で あ る.こ. 抑 え る と長 期 抑 の1)の. 結 果 は最近 の. ラ ッ ト の 海 馬 や チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー の 卵 母 細 胞 で の 報 告8・9調2° い る よ う に 見 え る.一. 方2)の. 結 果 は 海 馬CA1領. に よ っ て 阻 止 さ れ る と の 報 告8と. と一 致 して. 域 に お け る 長 期 増 強 はMCPG. 必 ず し も 一 致 し な い.し. た が っ て,長. 期 増強 の. 誘 発 に お け る 代 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 の 役 割 は 海 馬 と視 覚 野 で 異 な る の か も し れ な い7.た. だ し ご く最 近 、 海 馬CA1領. 期 増 強 はMCPGに. 域 に お い て も θ 一bursttetanusに. よ っ て 影 響 を 受 け な い が100Hz,1秒. よ る長. 間 の 高 頻 度 刺 激 に よ る長. 期 増 強 は 阻 止 さ れ る と の 報 告 が な さ れ た27。 し た が っ て 視 覚 野 で も 刺 激 パ タ ー ン に よ っ て は 長 期 増 強 が 阻 止 さ れ る 可 能 性 も あ り今 後 検 討 す る 必 要 が あ る.代 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 のsubtypeの し て 細 胞 内Ca2+か. らのCa2+放. う ちmGluR1と5は. の 時 のCa2+増. な わ ち θ一bursttetanusに. を 誘 発 す る と 考 え る3蔦31-33.今. 胞 内Ca2+の. 入 が お こ り,あ. る閾 値 を 越 え る. 増 加 が比 較 的 少 な い場 合 に は長 期 抑 圧. 回 の 実 験 で はLFSに. よ り長 期 抑 圧 が 誘 発 さ れ た. 使 い 代 謝 型 グ ル タ ミ ン酸 受 容 体 を 阻 止 し た 状 態 で は 誘 発 さ れ な か っ. ら に 海 馬 培 養 細 胞 に お い て,代. 加 はNMDA受. な わ ち長 期 増 強. 決 め る 因 子 だ と す る 仮 説 が あ る3認3°.す. よ っ て 大 量 のCa2"流. と 長 期 増 強 を 誘 発 す る が,細. た.さ. 入 を 引 き 起 こ す と 考 え ら れ て い る12. 加 の 程 度 が シ ナ プ ス 可 塑 性 の 方 向,す. と な る か あ る い は 長 期 抑 圧 と な る か,を. が,MCPGを. イ ノ シ トー ル 三 燐 酸 を介. 出 を 起 こ す こ と が 知 ら れ て い る 蹴 鎗。 一 方,NMDA. 受 容 体 の 活 性 化 は シ ナ プ ス 後 部 へ のCa2+流 (Fig.6).こ. 謝型. 謝 型 グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 賦 活 に よ るCa2+増. 容 体 賦 活 に よ る 増 加 よ り も は る か に 少 な い と 言 う 報 告 が あ る 麗.. し た が っ て,LFSで. はNMDA受. 容 体 や 電 位 依 存 性Ca2+チ. 謝 型 グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 の み が 賦 活 さ れCa2+の め 長 期 抑 圧 が 誘 発 さ れ た と 考 え ら れ る.一. 一13一. 方. ャネル が賦 活 され ず 代. 増 加 は 比 較 的 低 濃 度 で,そ θ一bursttetanusで. の た. は代 謝 型 グル タ.

(16) ミ ン酸 受 容 体 を 阻 止 して もNMDA受. 容 体 を 介 し た 大 量 のCa2+が. 流 入 し長 期 増. 強 を 誘 発 し た と 考 え ら れ る.. Presynaptic. Sites. Postsynaptic. Sites. Fig. 6 The mechanism of tetanus-induced increase in postsynaptic Ca' N : NMDA receptor, A/K : AMPA/KA receptor m mGluR, Glu : glutamic acid, ER : endplasmic reticulum, IP 3 : Inositol 1 , 4 , 5-triphosphate VDCC : voltage-dependent calcium channel. mGluRのsubtypeはNakanishiら 1と5は. で そ の 存 在 が 知 ら れ て お り,. イ ノ シ ト ー ル 三 燐 酸 を 賦 活 し そ の 他 のsubtypeはcAMP系. と が 知 ら れ て い る 触 銘・鮒2.こ く存 在 し,さ る 砥36.一. に よ り1∼7ま. のsubtypeの. .. 中 で1と5,は. を抑制 す る こ. ラ ッ トの 大 脳 皮 質 に 多. ら に主 に シナ プ ス 後 部 に 分 布 して い る こ と が 明 ら か に な っ て い. 方 そ の 他 のsubtype,特. にmGluR2は. シナ プ ス前 部 よ りの グル タ ミ ン.

(17) 酸 放 出 を 抑 制 し て い る こ と が 示 唆 さ れ て い る37.本 研 究 で 使 用 し たMCPGは subtypeの. 全 て に 作 用 し得 る る が2°,以 上 の 述 べ て き た 知 見 よ り,ラ. お い てMCPGはmGluR5あ. る い は1に. この. ッ ト視 覚 野 に. 主 に作 用 して長 期 抑 圧 を 阻 止 した も の と. 考 え ら れ る.. 謝. 辞 稿 を 終 え る に あ た り,御 指 導,御 校 閲 賜 り ま し た.第 三 内 科 堀 内 篤 教 授,神 経 内. 科 科 長 高 橋 光 雄 助 教 授 に 深 謝 し ま す と と もに,終 始 懇 切 な る 御 指 導,御 助 言 を 賜 っ た 大 阪 大 学 医 学 部 神 経 生 理 学 津 本 忠 治 教 授 に 心 よ り感 謝 い た し ま す.ま 究 に お い て 絶 大 な る御 協 力 を 頂 い た,ノ ー ス カ ロ ラ イ ナ 大 学T.P.Hicks教. た,本. 大 阪 大 学 医 学 部 神 経 内 科 高 橋 正 紀 先 生,船 内 正 裕 先 生,同 大 学 神 経 生 理. 研. 授, 上下 智. 之 先 生 に 感 謝 い た し ま す. 本 論 文 の 要 旨 の 一 部 は 第17回 日 本 神 経 科 学 大 会(1993年12月 発 表 した。. 名 古 屋)に. おいて.

(18) References I .. Bliss. TPV,. Collingridge. potentiation 2.. in the. Tsumoto. T.. neocortex. 3.. Tsumoto. 5.. Zheng. T. Long-term. the. induction. Ito. I, Sugiyama. 6.. Nature. not. JP.. Kato. N. Dependence. ropic. glutamate. memory. long-term. in cerebral. be forgotten.. Metabotropic. of long-term. mossy. of. : long-term. 1993 ; 361 : 31-39. and. depression. H. Roles. at hippocampal. model. depression. in. the. possible. substrate. 1992 ; 39 : 209-228.. should. F, Gallagher. for. synaptic. potentiation. Neurobiol. that. A. hippocampus.. Long-term. Prog. of forgetting 4.. GL.. of. potentiation.. Neuron. potentiation. 1991 ; 12 : 333-336.. on. Proc. required. 1992 ; 9 : 163-172.. NeuroReport. cortex.. are. in long-term. depression. in visual. Res 1993 ; 16 : 263-270. receptors. receptors. synapses.. long-term. recepters. Neurosci. glutamate. of glutamate. fiber. cortex:A. postsynaptic. Natl. metabot-. Acad. Sci USA 1993. ; 90 : 3650-3654. 7.. 8.. Masu. M, Tanabe. ropic. glutamate. Bashir. Y, Nakanishi receptor.. ZI, Watkins. JC,. Collingridge. GL. Induction. Nature. 1993 ; 363 : 347-350.. ropic in the. glutamate. DE,. activation. Sunter. recepters. CA1 region. of the. expression. 1991 ; 349 : 760-765.. needs. ZI, Jane. and. Nature. campus. 9 . Bashir. synaptic. S. Sequence. of glitamate. DC,. Watkins. contribute. JC,. of LTP. Collingridge. hippo-. recepters.. GL.. Metabot-. of long-term. Eur J Pharmacol. metabot-. in the. metabotropic. to induction. hippocampus.. of. depression. 1993 ; 239 : 265. -266. 10. Eaton. SA, Watkins. JC,. in vivo by ACPD-activated. Salt. TE.. Mediation. exitatory. amino. 1993 ; 5 : 186-189.. — 16 —. of thalamic acid. receptors.. sensory Eur. responses J. NeuroSci.

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(23)

Fig.  1  A  ;  Schema  showing  an  arrangement  of  stimulating,  recording  and  electrodes  in  slices  and  two  protocols  for  electrical   activa-tion  of  afferent  pathways  within  the  slice
Fig.  5 Ratio  of  the  mean  amplitudes  of  postsynaptic  responses  after  LFS  to  those  before  LFS
Fig.  6  The  mechanism  of  tetanus-induced  increase  in  postsynaptic   Ca'  .  N  :  NMDA  receptor,   A/K   :  AMPA/KA  receptor   m  mGluR,  Glu  :  glutamic  acid,   ER  :  endplasmic  reticulum,  IP  3  : Inositol

参照

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