【特 集 】 〈第25回 日 本 外 科 系 連 合 学 会 学 術 集 会 Workshop 1〉
Sentinel node navigation surgery の 現 況 と 展 望 一 各 種 臓 器 へ の 展 開r
5. 肺 癌 に お け るsentinel node navigation surgery 応 用 の 可 能 性
国立療 養所 山陽病 院臨床研 究部
杉 和 郎
Intraoperative Sentinel Lymph Node Mapping in Non-small Cell Lung Cancer
Kazuro SUGI
Department of Cilinical Research, National Sanyo Hospital
肺 癌 に お け るセ ン チ ネ ル リ ンパ 節(SN)同 定 を試 み た 自験 例 の 結 果 を 報 告 す る と と もに,欧 米 に お け る 現 状, 今 後 の 展 望 を検 討 し た。cTIN0M0の 非 小 細 胞 肺 癌 患 者40例 を対 象 と し た。 色 素 法25例,RI法15例 に よ るSN同 定 を試 み た 。 色 素 に は1%isosulfan blue,3∼5mlを,RIに は99mTc-Snコ ロ イ ド(2mCi,1.5ml)を 用 い,そ れ ぞ れ 腫 瘍 近 傍 に 注 入 し た。 注 入 は 色 素 法 で25例 中23例,RI法 で15例 中12例 で 適 切 な場 所 に 注 入 し て き た。 色 素 法 で は23例 中11例(48%)で,RI法 で は12例 中11例(92%)でSNが 同 定 で き た 。 これ らのSNが 同 定 で きた22例 中,3例 は 転 移 陽 性 で あ り,か つpN陽 性 症 例 で あ っ た。 偽 陰 性 症 例 は な か っ た。SN同 定 に は 未 だ 技 術 的 な 問題 点 が 多 い もの の,術 中 の 正 確 なN因 子 評 価,転 じて リ ンパ 節 郭 清 に 伴 う潜 在 的 な合 併 症 の 回 避,QOLの 保 持 な ど の 利 点 が あ り,今 後 の 研 究 の 展 開 が 望 まれ る。
索 引 用 語 : 肺 癌 (lung cancer), セ ン チ ネ ル リ ンパ 節 生 検 (sentinel node biopsy), 色 素 (dye), ラ ジ オ ア イ ソ トー プ (RI), 微 小 転 移 (micrometastases)
緒
言
肺 癌 に対 す るsentinel node navigation surgery
(SNNS)を 行 お う とす る場 合,肺 と い う臓 器 に 特 異 的 な不 都 合 が い くつ か あ る。 まず,乳 癌 や 胃 癌 な どの 第 一群 リンパ 節 に 相 当す る肺 内 リンパ 節 (第1a群 リン パ 節;区 域 気 管 支 周 囲 リン パ 節, 亜 区 域 気 管支 周 囲 リン パ 節)は,そ の 名 の 通 り肺 内 に存 在 し,標 準 的 な肺 葉 切 除 で は 直 視 しえ な い こ とが 多 い 。そ の ため,「 原 発 巣 か らの リンパ 流 を 最 初 に うけ る リンパ 節 」 で あ る セ ンチ ネ ル リン パ 節 で あ る可 能 性 の 高 い 第1a群 リンパ 節 を確 認 す る に は,肺 内 に 切 り込 ん で い くか,あ る い は 第1 a群 リンパ 節 を確 認 しや す い 区 域 切 除 術 を行 わ な け れ ば な らな い 。 第二 に は,肺 は実 質 臓 器 で は あ る もの の,肺 胞 腔 お よ び気 管 支 系 が 極 め て 多 くの 容 量 を 占め,間 質 の容 量 は少 な い 。 そ の た め,含 気 状 態 で 肺 に色 素,RIな ど を注 入 して も,そ の 多 くが 肺 胞 腔 内 に残 留,あ る い は 気 管 支 系 か ら排 出 さ れ,有 効 に 間質 か ら リンパ 節 に 流 れ る トレサ ー の 量 が 少 な い。 第 三 に,肺 の リンパ 節 に は既 存 病 変 が 存 在 す る こ とが しば しば あ り,リ ンパ 流 路 が 修 飾 され て い る可 能 性 が 高 い。 特 に,リ ンパ 節 の 炭 粉 沈 着 は ほぼ 全 例 に み られ る変 化 で あ り,色 素 に よ る リンパ 節 の 色 調 の 変 化 を極 め て捉 え に く く さ え して い る。 また,塵 肺 結 節 や 結 核 症 に伴 う リ ンパ 節腫 大 や 硬 化 は,高 齢 者 に は め ず ら し くな い 病 変 で あ り,お もわ ぬ 修 飾 が リンパ の 流 れ に 加 わ る可 能 性 が あ る。 本 論 文 で は,肺 癌 に 対 す るSNNSに 関 す る 自験
例 の 結 果 を示 す と と もに,欧 米 に お け る成 績 を検 討 し,肺 癌 に お け るSNNS応 用 の 可 能 性 を考 察 す る。
対象 と方法
臨 床 的 に リ ン パ 節 転 移,遠 隔 転 移 が な い と判 断 さ れ たc-TIN0M0の 原 発 性 非 小 細 胞 肺 癌40例 を 対 象 と し た 。通 常 のCTで 最 大 径1cm以 下,比 較 的 扁 平 な もの を転 移 陰 性 リ ン パ 節 と判 断 し た 。 縦 隔 鏡 検 査 を 受 け て い る 症 例 は な い 。頭 部CT,上 腹 部 CT,全 身 骨 シ ン チ グ ラ フ ィー で 遠 隔 転 移 の 有 無 を 検 索 し た 。 は じ め の25例 に は 色 素 に よ る セ ン チ ネ ル リ ン パ 節 同 定 を 試 み た 。25例 中2例 で 胸 膜 癒 着 と そ れ に 伴 う 胸 膜 損 傷 の た め,色 素 が 流 出 しSNの 検 索 が で き な か っ た 。残 る23例 を 以 下 の 検 討 対 象 と し た 。 平 均 腫 瘍 径 は24±9mm(最 小10mm,最 大42mm, 中 央 値25mm),腺 癌19例,扁 平 上 皮 癌3例,腺 扁 平 上 皮 癌1例 で あ っ た 。右 上 葉5例,右 中 葉6例, 右 下 葉7例,左 上 区3例,左 舌 区1例,左 下 葉 は 1例 で あ っ た 。色 素 は1%isosulfan blueを3∼5 mlを 用 い,開 胸 直 後 に 腫 瘍 周 囲 に3∼4個 所 に 分 注 し た 。 約5∼15分 の 観 察 の 後,色 調 の 変 化 の み ら れ た リ ン パ 節 を セ ン チ ネ ル リ ン パ 節(SN)と 判 断 し た(Fig.1)。 そ の 後,肺 切 除,郭 清 操 作 に 移 り,途 中,濃 染 さ れ た リ ン パ 節 が み つ か れ ば,そ れ もSNと し て 扱 っ た 。 引 き 続 き15例 にRIに よ るSN同 定 を 行 っ た 。 手 術 直 前 に,皮 膚 か ら腫 瘍 ま で の 距 離,角 度 な ど を CTで 計 測 し,患 者 をRI使 用 室 に 搬 送 し,99mTc-Snコ ロ イ ド,2mCi,1.5mlを 腫 瘍 近 傍 に 注 入 し た 。 再 度,適 切 に 注 入 が 行 わ れ て い る か 否 か を 確 認 し た 後,患 者 を 手 術 室 に 搬 送 し,麻 酔 導 入,手 術 開 始 後,携 帯 型 γプ ロ ー べ(Navigator GPS, タ イ コヘ ル ス ケ ア ー ジ ャ パ ン)を 用 い て,胸 腔 内 の 確 認 で き る リ ン パ 節 の 放 射 線 レ ベ ル を 計 測 し た 。 そ の 後,肺 切 除,郭 清 操 作 に 移 り,所 属 リ ン パ 節 が 良 く 露 出 さ れ た 段 階 で,2回 目 の 計 測 を 行 い,さ ら に 肺 切 除 を 終 了 後,摘 出 標 本 で も 再 度, 3回 目 の 計 測 を行 っ た(Fig.2)。 全 計 測 結 果 を 通 し て,バ ッ ク グ ラ ウ ン ド(大 動 脈,大 静 脈)の10 倍 以 上 を 示 す リ ン パ 節 をSNと し た 。15例 中3例 でRIを 適 切 な 部 位 に 注 入 で き ず,以 下 の 検 討 は 残 る12例 で 行 っ た 。腫 瘍 径 は 平 均14±6mm(最 小8 mm,最 大28mm,中 央 値11mm),全 例 腺 癌 で あ っ た 。 右 上 葉3例,中 葉1例,右 下 葉2例,左 上 区 3例,左 舌 区0例,左 下 葉2例 で あ っ た 。 迅 速 病 理 検 査 に よ る リ ン パ 節 転 移 の 診 断 は,最 大 一 割 面 の ヘ マ ト キ シ リ ン ーエ オ ジ ン 染 色 に よ る 観 察 で 行 っ た 。 免 疫 染 色 やRT-PCRに よ る 検 討 は 行 っ て い な い 。Fig. 1 Parenchymal blue dye injected surounding the right middle lobe tumor is visible, as well as a blue-stained lymph nodes on the pulmonary artery. These sentinel nodes were tumor negative in this patient.
Fig. 2 Readings were taken with the handheld gamma probe, before and after the resevtion of tumor. The peribronchial lymph node of the right upper lobe was identified as a sentinel node in this patient.
日本外 科 系 連合 学 会 誌 第 27 巻 2 号
成
績
1. 色 素 法 23例 中11例 でSNが 同 定 で き た(同 定 率48%)。 う ち4例 で2個 の リ ン パ 節 が,他 の7例 で1個 の リ ン パ 節 がSNと 同 定 さ れ た(平 均1.4±0.2個)。 第1a群 リ ン パ 節 がSNと さ れ た 例 は な く,第1b 群(肺 門 リ ン パ 節)12例,第2群(縦 隔 リ ン パ 節) 3例 で あ っ た(Table1)。2例 でSN転 移 陽 性 で あ り,術 後 の 病 理 検 査 で そ れ ぞ れpN1,pN2で あ っ た 。SNが 同 定 で き な か っ た 症 例 が12例 あ っ た が, う ち1例 はpN1で あ っ た 。 2. RI 法 12例 中11例 でSNが 同 定 で き た(同 定 率92%)。 う ち1例 で4個 の リ ン パ 節 が,他 の10例 で1個 の リ ン パ 節 が そ れ ぞ れSNと 同 定 さ れ た(平 均1.2± 0.9個)。 第1a群 がSNで あ っ た も の が3例,第1 b群 が8例,第2群 が1例 で あ っ た(Table1)。1 例 でSN転 移 陽 性 で あ り,pN2症 例 で あ っ た 。他 は 全 例pNO症 例 で あ っ た 。考
察
肺 癌 にお け る色 素 を使 っ たSNNSは,欧 米 で は 唯 一Littleら が 報 告 して い る1)。縦 隔鏡 検 査 を含 む 術 前 臨 床 病 期 分 類 を行 い,29例 のstage I期,7例 のstage II期 の 非 小 細 胞 肺 癌 患 者36例 を対 象 に,開 胸 後 に5mlのisosulfan blueを 腫 瘍 周 囲4個 所 に 分 注 し,肺 門部 で 胸 膜 を切 開 し,肺 葉 あ る い は二 肺 葉 切 除 を28例 に,肺 全 別 を8例 に行 い,#4,#5, #7,#9を 含 む郭 清 を行 っ て い る。 経 過 中,最 初 に 濃 染 され る リンパ 節 をSNと し,他 の リン パ 節 とは別 に 病 理 検 査 を行 っ て い る。 そ の結 果,病 理 学 的 な リンパ 節 転 移 の 有 無 に 関 わ らず,36例 中17 例(47%)にSNを 同定 しえ て い る。pN1症 例 のSN 存 在 部 位 は,肺 実 質 内(#13,#14に 相 当 す る と考 え られ る)や 葉 間 リンパ 節 で あ り,pN2症 例 で は, 気 管 傍 リンパ 節,気 管 分 岐 下 リンパ 節 で あ る。 ス キ ップ 転 移 の頻 度 は 明 らか で な い。 最 終 的 に,22 例(61%)がpN0症 例,8例(22%)がpN1症 例, 6例(17%)がpN2症 例 で あ っ た。SNを 同 定 で き た群 もで きな か っ た群 も,病 理 学 的 リンパ 節 転 移 頻 度 に 差 は な く,病理 学 的 リン パ 節 転 移 の有 無 は, SNの 同 定 に 影 響 を及 ぼ さ な い よ う で あ る。SNの 同 定 率 が47%と 何 故 こ の よ うに 低 い か具 体 的 な理 由 は 明 らか に され て い な い 。乳 癌 な どの 経 験 か ら, 症 例 数 が ふ え るに つ れ,同 定 率 は上 が るで あ ろ う と希 望 的 に 述べ て い る。 しか し,わ れ わ れ の 個 人 的 な 経 験 か ら,こ のSNの 同定 率 の 低 さ は,所 属 リ ンパ 節 の炭 粉 沈 着 に よ る色 素 に よ る色 調 の 変 化 の と ら え難 さに 由 来 して い る と考 え る2)。さ らに,彼 等 は 肺 葉 切 除,二 葉 切 除 お よ び肺 全 摘 術 を施 行 し て お り,肺 内 リンパ 節 の検 索 が 十 分 な され て い る とは 言 い 難 い 。 こ の こ とは,わ れ わ れ の 経 験 で も 同 じで あ り,全 例 肺 葉 切 除 を行 っ た 色 素 法 に よ る SN同 定 で は,SNと 同 定 され た リ ンパ 節 は肺 門縦 隔 リンパ 節 が 多 い の に 対 し,主 に 区域 切 除 が な さ れ たRI法 に よ る 同 定 で は,肺 内 リン パ 節 がSNと し て 同 定 さ れ て い る 頻 度 が 増 し て い る(Table 1)。 この こ とは,肺 内 リンパ 節 のSNと して の 重 要 性 を示 唆 す る と と もに,肺 葉 切 除 で はSN同 定 を誤 る可 能 性 を示 唆 して い る。 た だ し彼 ら の論 文 で も,わ れ わ れ の 経 験 か ら も,例 え 肺 内 リンパ 節 が 見 落 と され て い た にせ よ,そ の状 況 下 で セ ンチ ネ ル リ ンパ 節 概 念 は 成 り立 っ て い る こ とは興 味 深 い 。 Liptayら3)はRIを 用 い たSNNSを 報 告 し て い る。52例 の 連 続 す る手 術 可 能 な(cN1以 下)非 小 細 胞 肺 癌 患 者 に お い て,開 胸 後,99mTc硫 黄 コ ロ イ ド(2mCi,2ml)を 腫 瘍 辺 縁4個 所 に分 注 し, 携 帯 型 γプ ロ ー ベ で 計 測 し,リ ン パ 節 の放 射 線 レ Table 1 Comparison between dye and Rl methodsベ ル が 胸 腔 内 バ ッ クグ ラ ウ ン ドの3倍 以 上 で,う ち最 大 の レベ ル を 示 す リ ンパ 節 をSNと し て い る。リンパ 節 転 移 は10割 面 のヘ マ トキ シ リンーエ オ ジ ン染 色 に よ る検 索 に加 え,AE1/AE3/PCK26 に よ るサ イ トケ ラ チ ン免 疫 染 色 を追 加 して い る。 52例 中7例 は 原 発 性 肺 癌 で な く,結 果 的 に45例 を 対 象 と して い る。 肺 葉 あ る い は二 葉 切 除 が34例, 肺 全 別 が5例,区 域 切 除 が3例 あ っ た 。45例 中 ナ ビゲ ー シ ョ ンが 成 功 した 症例 が37例(82.2%)で, う ち12例 がSN転 移 陽 性 例 で あ っ た。 しか し,2個 の偽 陰 性 が 存在 し,#5大 動 脈 下 リンパ 節 がSNで あ っ たが,#11葉 間 リンパ 節 に転 移 が あ っ た 症 例, #11葉 間 リ ンパ 節 がSNで あ っ た が,#10肺 門 リ ン パ 節 に転 移 が あ っ た症 例 で あ る。結 果 と してstage
Iが20例,stage IIが19例,stage IIIが6例 で あ っ た 。RI注 入 か らSN同 定 ま で約63分 を要 して お り, 研 究 途 中 よ り30分 を 超 え な い とRIはmigrationし て こ な い こ とに 気 付 い て い る。#11がSNと 同定 さ れ る頻 度 が最 も多 く,37例 中16例,#10が37例 中9 例 と続 い て い る。SNが 縦 隔 に あ っ た症 例 が8例 (22%)に み られ た。 この 頻 度 は,従 来 ス キ ップ 転 移 と言 わ れ て い る肺 門 リンパ 節 を介 さず に 直接 縦 隔 リ ン パ 節 に リ ンパ が 流 入 す る 頻 度(約22% ∼25%)と 良 く符 合 して い る4)。 また,リ ンパ節転 移 診 断 にヘ マ トキ シ レ ンーエ オ ジ ン染 色 に加 え,免 疫 染 色 を採 り入 れ る こ と で,SN転 移 陰 性 で あ っ た 症 例 が転 移 陽 性 に な っ た り,pN1と 診 断 さ れ た 症 例 がpN2へ 変 更 に な っ た事 実 を述 べ,免 疫 染 色 の 必 要 性 を示 して い る。Liptayら5)は そ の 後,対 象 症 例 を100例 ま で 増 や し,SN同 定 率 は79例/91例 (86%)で あ る こ と を報 告 す る と と も に,転 移 陽 性 例21例 中6例(28.5%)は 免 疫 染 色 で しか転 移 を確 認 で き な い症 例 で あ っ た と報 告 して い る。 今 後,色 素 法 を肺 癌 に 応 用 して い くな らば,リ ンパ 節 の炭 粉 沈 着 に左 右 され ず に 同 定 が 可 能 な 色 素 を選 択 し なけ れ ば な ら な い。 イ ン ドサ イ ア ニ ン グ リー ン を投 与 し て 赤 外 線 カ メ ラ で 観 察 し た り6),螢 光 色 素 を投 入 して 螢 光 カ メ ラ で 観 察 す る な どの工 夫 が 有 効 か も しれ な い 。 日本 で はRIの 取 扱 い が 欧 米 よ りは るか に 厳 重 で,手 術 室 で の 投 与 は 現 実 に は 不 可 能 で あ る。 そ の た め,術 前 や 術 前 日の投 与 に な ら ざ る を え な い が,RIの 分 布 時 間 を 考 慮 す る と99mTcフ チ ン 酸 や99mTc-Snコ ロ イ ドが トレー サ ー と して 適 当 で あ ろ う。 小 さい腫 瘍 の 近 傍 に,で き る だ け 正確 にRIを 注 入 す るに は, CTで マ ー キ ン グ を行 っ た上 で 注 入 す る の が 現 状 で は最 も適 当か と考 え る。RI法 で 計 測 を行 っ て い る と,気 管 支 に添 っ た リンパ 節 で 思 わぬ 高 い カ ウ ン トを計 測 し,偽 陽 性 と間 違 う こ とが あ る。 肺 に 注 入 され たRIの か な りが 肺 胞 気 管 支 系 に 流 れ,気 管 内放 射 線 量 を近 傍 の リンパ 節 放 射 線 量 と誤 るの で あ る。 一 種 のshine-throughph enomenonか と 考 え るが,必 ず 摘 出 後 に リンパ 腺 の 放 射 線 量 を再 度 計 測 し なけ れ ば な ら な い。 肺 の リンパ 流 は 気 管 支 に添 う もの,肺 静 脈 に 添 う もの,そ れ に 臓側 胸 膜 面 で は 胸 膜 表 現 よ り縦 隔 へ 直接 流 れ る リンパ 管 が 存 在 して い る。そ の た め,注 入 方 法 に よ っ て は, こ の い ず れ か の ル ー トに しか色 素,RIト レー サ ー が 流 れ ず,SN同 定 を あや ま る可 能 性 が あ る。特 に 臓 側 胸 膜 直 下 に 注 入 され た色 素 ・RIト レー サ ー は 胸 脈 表 面 か ら縦 隔 近 傍 に 直 接 流 れ 込 み や す い た め,ま た 肺 内 リン パ 節 が 直 接 観 察 で きな い こ とが 多 い た め4),肺 門 か ら縦 隔 リン パ 節 をSNと 同 定 し,SN偽 陰性 に な る可 能 性が あ る。肺 門 リンパ 節 に既 存 の 塵 肺 結 節,結 核 な どの病 変 が あ る と き に は,リ ンパ 流 は特 に 胸 膜 表 面 に 流 れ や す い か と考 え る。 病 理 学 的 な リンパ 節 転 移 診 断 は,従 来 な さ れ て い る よ うな最 大 一割 面 の ヘ マ トキ シ リ ンーエ オ ジ ン染 色 だ け で は不 充 分 で あ る こ とがLiptary らの 報 告 で も示 され て い る。 サ イ トケ ラチ ン を使 っ た 免 疫 染 色 やCEAを 対 象 と したRT-PCRの 応 用 な どに よ り,よ り精 度 の 高 い,か つ 手術 中 に そ の結 果 を得 る こ とが で き る よ う な迅 速 性 の あ る病 理 診 断 方 法 の 開発 が 待 た れ る。
結
語
肺 癌 に お い て セ ンチ ネ ル リンパ 節 概 念 の 正 当性 を証 明 す る に は,技 術 的 な 問題 の 解 決 に加 え,多 数 の 症 例 の蓄 積 が な さ れ な け れ ば な らな い 。 わ れ わ れ の 経 験 も含 め,少 数 例 の検 討 で は,肺 癌 に お い て も セ ン チ ネ ル リンパ 節 概 念 が 成 り立 つ よ うな 印 象 が あ る が,そ れ を 断定 す る に は まだ 時 期 尚早 と言 わ ざ る を得 な い 。 リ ンパ 節 転 移 の有 無 は 肺 癌 に お け る最 も重 要 な予 後 決 定 因 子 の一 つ で あ る。日本外 科 系 連合 学 会 誌 第 27 巻 2 号 そ の ため,よ り正 確 な リンパ 節 転 移 状 況 を術 中 に 把 握 し,適 切 なSNNSを 行 うこ とに よ り,潜 在 的 な リンパ 節 郭 清 に 伴 う合 併 症 の 危 険 性 を 回避 し, 根 治 性 を失 わ ず に 患 者 のQOLの 改 善 に 寄 与 で き る可 能 性 が 高 く,こ の 領 域 に お け るSNNSの 研 究 が よ り多 くに研 究 者 に よ りな さ れ る こ と を期 待 す る。 参考 文献
1) Little AG, DeHoyos A, Kirgan DM, et al : Intraoperative lymphatic mapping for non-small cell lung cancer : The sentinel node tech-nique. J Thorac Cardiovasc Surg 117 : 220-224,
1999
2) 杉 和 郎,坂 野 尚,佐 藤 泰 之 他: cT1N0非 小 細 胞 肺 癌 に お け る 色 素 を 用 い た セ ン チ ネ ル リン パ 節 の 同 定 率 とそ の 有 用 性.日 呼 外 会 誌15:82-86,
2001
3) Liptay MJ, Masters GA, Winchester DJ, et al . Intraoperative radioisotope sentinel lynph node mapping in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 70 : 384-390, 2000
4) Riquet M, Hidden G, Debesse B : Direct lym-phatic drainade of lung segments to the medias-tinal nodes. An anatomic study of 260 adults. J Thorac Cardiovasc Surg 97 : 623, 1989 5) Liptay MJ, Grondin SC, Pozdol C, et al :
Detec-tion of micrometastases with intraoperative radioisotope sentinel lymph node mapping in non-small cell lung cancer (NSCLC). Proceed-ings of ASCO 20 : 313a, 2001
6) 二 村 浩 史, 成 宮 徳 親, 藤 崎 順 子 他 : 赤 外 線 内 視 鏡
を 用 い た 胃 癌 sentinel node navigation surgery. 日 臨 外 会 誌62 (増 刊 号): 211, 2001
