改善を認めた HIV 感染者の 1 例

(1)

Kaposiʼs sarcoma herpesvirus-associated inflammatory cytokine syndrome（KICS）が疑われ，抗 HIV 療法にて

改善を認めた HIV 感染者の 1 例

1）がん・感染症センター都立駒込病院感染症科，^2）同臨床検査科，^3）東京都保健医療公社豊島病院

錦信吾

^１）

柳澤如樹

^１）

佐々木秀悟

^１）

関谷綾子

^１）

関谷紀貴

^２）

菅沼明彦

^１）

味澤篤

^３）

今村顕史

^１）

（平成 28 年 1 月 25 日受付）

（平成 28 年 4 月 22 日受理）

Key words : Kaposiʼs sarcoma herpesvirus-associated inflammatory cytokine syndrome（KICS）, human herpesvirus 8（HHV-8）,Lymphadenopathy, HIV infection

序文

HIV-1（HIV）感染症は，悪性リンパ腫やリンパ増殖性疾患発症のリスク因子であるが，疾患そのものにより，リンパ節腫脹が引き起こされることがある^１）．また HIV 感染症は，Kaposiʼs sarcoma（KS），primary effusion lymphoma（PEL），multicentric Castlemanʼs disease（MCD）に代表される human herpesvirus 8

（HHV-8）関連疾患の発生と密接に関係している^２）． HHV-8 は，1994 年に KS から発見された経緯があり，

Kaposiʼs sarcoma associated herpesvirus（KSHV）とも呼ばれる^３）．近年，HHV-8 関連疾患として，KSHV- associated inflammatory cytokine syndrome（KICS）

と称される新たな疾患概念が提唱された^４）^５）．

今回我々は，HIV と HHV-8 の関与が示唆される全身のリンパ節腫脹を呈し，抗 HIV 療法（antiretroviral therapy：ART）のみで改善した，KICS が想定される HIV 感染例を経験したので報告する．

症例患者：63 歳，日本人男性．

主訴：腹部膨満，全身倦怠感．

既往歴：高血圧症，高尿酸血症．

生活歴：喫煙歴：なし，飲酒歴：ビール 350mL/日

×40 年．

内服薬：ファモチジン，ロキソプロフェンナトリウム．

現病歴：20XX 年 8 月末頃より，腹部膨満感と全身倦怠感を自覚したため，10 月末に前医を受診した．血液検査では血小板減少を，CT 画像検査では肝脾腫，

全身のリンパ節腫脹を認めたため，悪性リンパ腫が疑われた．同時に HIV 感染症の合併が判明したため，12 月に精査加療目的に入院となった．

入院時現症：意識清明，血圧 107/53mmHg，脈拍 82 回/分，体温 37.3℃，呼吸回数 28 回/分，SpO296%

（室内気下）．口腔内に白苔なし，隆起性病変なし．左下肺の呼吸音の減弱，湿性ラ音を聴取した．腹部は軽度膨満，両側季肋部に叩打痛あり．肋弓下に肝脾臓触知せず，両下腿に圧痕性浮腫あり．両側前頸部，腋窩，

鼠径部に圧痛のない可動性良好な 1cm 程度のリンパ節を多数触知した．皮膚に皮疹，隆起性病変なし．

検査所見（Table 1）：白血球は基準値範囲内であったが，ヘモグロビン値と血小板数の低下を認めた．また，CRP，フェリチン，可溶性インターロイキン（IL）―

2 受容体の上昇を認めた．CD4 陽性リンパ球数 127/

μL，HIV-RNA 量 120,000 copies/mL．Epstein-Barr virus（EBV）および Cytomegalovirus（CMV）は既感染パターンを示し，クオンティフェロン―3G は陰性であった．

画像検査：造影 CT（当院入院 14 日前）：左肺 S5 に 20mm 大の結節影，肝腫大，脾腫，頸部から縦隔および，腹腔内にかけて最大で 25mm 大の多数の腫大リンパ節を認めた；FDG-PET/CT 検査（当院入院 7 日前）：左肺 S5 の結節影，縦隔および多数の腹腔内症例

別刷請求先：（〒113―8677）東京都文京区本駒込 3―18―22

東京都立駒込病院感染症科柳澤如樹

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Table 1 Laboratory data on admission Hematological data Chemistry, Serology and Others Infectious diseases

WBC 5,400 /μL TP 7.7 g/dL Cre 0.9 mg/dL HBs-Ag − CD4 127 cells/μL

RBC 313×10⁴/μL Alb 2.2 g/dL Na 138 mEq/L HBs-Ab ＋ HIV-1-RNA 1.2×10⁵copies/mL

Hgb 9.9 g/dL T-Bil 0.2 mg/dL K 3.9 mEq/L HCV-Ab − β-D-glucan 25.8 pg/mL

Hct 30.1 % AST 28 IU/L Cl 10⁴mEq/L RPR − Cryptococcal Ag −

PLT 5.3×10⁴/μL ALT 19 IU/L CRP 14.1 mg/dL TPLA ＋ Toxoplasma IgG ＋

ESR 137 mm/h LDH 202 IU/L IgG 3,222 mg/dL EBV VCA IgM − CMV C7-HRP −

ALP 377 IU/L IgA 581 mg/dL EBV VCA IgG ＋ QFT-3G −

Coagulation γ-GTP 85 IU/L IgM 271 mg/dL EBV EBNA IgG ＋

PT-INR 1.02 CK 66 IU/L Ferritin 101 ng/mL CMV IgM −

APTT 37.0 sec BUN 29 mg/dL sIL-2R 1,910 IU/mL CMV IgG ＋

Abbreviations: Ig, immunoglobulin; sIL-2R, soluble interleukin-2 receptor; RPR, rapid plasma regain; TPLA, Treponema pallidum latex aggluti- nation; EBV, Epstein-Barr virus; CMV, cytomegalovirus, QFT, QuantiFERON.

Table 2 Clinical course of the patient.

Admission 1 month

after ART 3 months

after ART 12 months after ART

CD4 count (/μL) 127 221 346 381

HIV-1-RNA (copies/mL) 120,000 92 ＜20 ＜20

PBMC HHV-8 (copies/10⁶cells) 390 640 ＜20 ＜20

Serum IL-6 (pg/mL) 22.5 4.4 4.7 2.5

Serum IL-10 (pg/mL) 29 9 ＜2 ＜2

Abbreviations: HIV-1, human immunodeficiency virus-1; PBMC, peripheral blood mononuclear cell; HHV-8, human herpesvirus 8; IL, interleukin; ART, antiretroviral therapy.

リンパ節に集積亢進および，胸腹水の出現を認めた；

胸部単純 X 線写真（当院初診時）：左肺に著明な胸水の貯留を認めた．

臨床経過（Table 2）：臨床検査所見より，MCD や悪性リンパ腫を強く疑った．末梢血 HHV-8 DNA 量

（390 copies/10⁶ cells），血清 IL-6（2.5pg/mL），血清 IL-10（29pg/mL）の上昇を認めた．左頸部リンパ節と骨髄生検では，悪性リンパ腫や MCD を示唆する所見を認めなかった．リンパ節の病理組織学検査では，

不整形なリンパ濾胞の過形成，樹状細胞のメッシュワークの破壊および，同部位に一致して HIV p24 陽性細胞を認め，HIV 関連リンパ節腫脹と診断された

（Fig. 1）．また，傍状域やその周囲にかけて，HHV-8 LANA-1 陽性細胞が散見された．その頻度は，多いところで，高倍率 1 視野あたり 10 個程度であった．

腰椎穿刺，頭部 MRI，胸腔穿刺，気管支鏡検査，上下部消化管内視鏡検査や各種培養検査を実施したが，

いずれの検査でも KS やその他の悪性疾患，日和見感染症は認められなかった．胸水の性状は橙黄色混濁で，

細胞数 1,700/μL で単核球優位の滲出性胸水であった．

胸水の HHV-8 DNA 量は 970 copies/mL で，胸水セルブロックでは HHV-8 LANA-1 陽性細胞を認めた．

これらの検査所見からは KICS が最も示唆される病態と判断し，入院 11 日目よりテノホビル/エムトリシタビン，ラルテグラビルにて ART を開始した．

ART 開始後，間欠的に認めていた発熱は消失し，腹部膨満感，両側季肋部痛および下腿浮腫は改善した．

ART 開始 2 日前（Fig. 2A，3A）と比較し，ART 開始 14 日目の造影 CT 検査（Fig. 2B，3B）にて，胸水と心嚢水は著明に減少し，左肺の結節影や全身の腫大リンパ節は縮小した．経過にて免疫再構築症候群や薬剤による副作用の出現はなく，入院 38 日目に退院した．ART 開始 3 カ月時点での造影 CT 検査（Fig. 2C，

3C）では，胸腹水と心嚢水は消失し，肝脾腫の改善，

リンパ節は更に縮小した．ART 開始約 1 年後の造影 CT 検査では（Fig. 2D，3D），全身の有意な腫大リンパ節は消失した．末梢血 HHV-8 DNA 量，血清 IL-6，

IL-10 は，経過と共にいずれも改善した．

考察

本症例は，末梢血 HHV-8 DNA と血清 IL-6 上昇を伴う全身性のリンパ節腫脹を認め，多彩な異常所見を呈した HIV 感染者の 1 例である．MCD，KS や悪性リンパ腫の合併が疑われたが，組織学的検査ではこれらを示唆する所見を認めず，確定診断には至らなかった．しかし近年，MCD に類似する病態として，2010 年に Uldrick らは MCD-like syndrome を報告した^４）．また，2012 年には Polizzotto らは新たな疾患概念である KICS を提唱し^５），本症例は KICS に該当すると判断した（Table 3）．KICS としては我々が検索しうる範囲内では本邦における初めての報告であり，ART

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Fig. 1 Histopathological findings of the cervical lymph node.

(a) Hematoxylin-eosin stain demonstrates irregularly shaped follicular hyperplasia and par- tial follicular involution.

(b) Immunostaining demonstrates disruption of the CD21-positive follicular dendritic cell (FDC) meshwork.

(c) p24 HIV viral particles are present on FDC processes.

(d) About 10 HHV-8 LANA-1-positive cells per high-power field are visible in the mantle zone of the follicles.

のみで治療が奏功した重要な 1 例と考える．

Polizzotto らの提唱した症例定義では，KICS とは，

組織学的に MCD の所見を認めない MCD 様の臨床症状や所見を呈する症候群である^５）．本症例では，HIV 感染者の MCD において頻度が高いと報告されている発熱，肝脾腫，浮腫の所見，および貧血，血小板減少，

低アルブミン血症，高γグロブリン血症，CRP 高値等の血液検査異常が認められた^６）^７）．MCD の病態には複数の炎症性サイトカインが関与し，なかでも IL-6，

IL-10 が病勢に関連すると報告されている^８）．本症例では ART 開始前に，血清 IL-6，IL-10 が上昇していたが，治療経過にて低下した．また，HIV 感染者の MCD では，HHV-8 がその発症に重要な役割を果たしており^９），末梢血中に HHV-8 が検出されることが，KICS の症例定義にも含まれている^５）．本症例においては，末梢血に加え，胸水 PCR 検査および胸水セルブロックにて，HHV-8 が検出されており，その点は特筆に値する．MCD において，本症例のように肺の結節影や胸水貯留を呈することは知られているが^１０），MCD 患

者の胸水検体中の HHV-8 について検討した論文は，

検索しえた範囲では見つからなかった．但し，HHV- 8 関連疾患である PEL 患者の液性検体^１１），MCD 患者の気管支肺胞洗浄液中より検出されることが報告されており^１０），本症例における肺病変と HHV-8 の関連性が示唆される所見と考えられる．

本症例は，全身性のリンパ節腫脹を呈したが，組織学的に MCD の所見を認めず，HIV 関連リンパ節腫脹と診断した．その組織学的特徴は 4 つの段階に分けられ，Florid follicular hyperplasia，Mixed follicular hyperplasia and follicular involution（MX），Follicular involution，Lymphocyte depletion の順に進行する^１）．初期では，リンパ濾胞は不整形で過形成となるが，進行につれリンパ濾胞は萎縮，消失へと向かう．免疫染色では，HIV p24 抗原が陽性となり，樹状細胞により形成される meshwork の分断を認める^１）．本症例では，MX に該当する所見を認めた．MCD を示唆する形質細胞の増生や好酸性硝子様物質の増加は認めなかった．しかし，HIV 感染症に関連した MCD のほ

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Fig. 2 Chest CT images (A, before ART; B, 2 weeks after ART; C, 3 months after ART;

D, 1 year after ART). In the left upper lobe nodule, the consolidations, pericardial fluid and bilateral pleural effusion had completely disappeared after 1 year.

Table 3 Proposed working case definition of KSHV inflammatory cytokine syndrome.

1. CLINICAL MANIFESTATIONS

a. Symptoms b. Laboratory abnormalities

Fever Fatigue Edema Cachexia Anemia Thrombocytopenia

Arthralgia and myalgia Altered mental state Hyponatremia Hypoalbuminemia

Neuropathy with or without pain c. Radiographic abnormalities

Respiratory symptoms (including cough, dyspnea, airway hyperreactivity) Lymphadenopathy Splenomegaly Gastrointestinal disturbance (including nausea, anorexia, abdominal discomfort,

altered bowel habit) Hepatomegaly Body cavity effusions

2. EVIDENCE OF SYSTEMIC INFLAMMATION Elevated C-reactive protein (≧3 mg/dL)

3. EVIDENCE OF KSHV LYTIC ACTIVITY Elevated KSHV viral load in peripheral blood mononuclear cells (≧100 copies/10⁶ cells)

4. NO EVIDENCE OF KSHV-ASSOCIATED MULTICENTRIC CASTLEMAN DISEASE

Exclusion of MCD requires pathologic assessment of lymph node, bone mar- row, or spleen

The working case definition of KICS requires the presence of at least two clinical manifestations drawn from at least two categories (1a, b, and c), together with each of the criteria in 2, 3, and 4.

ぼ全例で証明される HHV-8 については^９），本症例のリンパ節検体でも確認された．KICS については，新しく提唱された疾患概念であり，リンパ節の組織学的特徴に関し十分な考察はなされていない．但し，本症例と同様に，リンパ節は，HIV 関連リンパ節腫脹の特徴を示し，KICS と診断された症例が報告されている^１２）．

また本症例の治療経過として，ART 単独にて奏功を認め，ART 開始 1 年時点で再発のない点も注目に値する．HIV 感染者の MCD は，一般的に予後不良とされ，再発率が高く，死亡率は 44%〜70%，平均生

存期間 12〜14 カ月との報告がある^６）^１３）．治療法としては，ART 以外に，抗ヘルペスウイルス薬，リツキシマブ，化学療法などが検討されるが，確立されたものはなく，ART 単独の効果は不明である^６）^１４）．Uldrick らの KICS の症例では，フォローアップ中に 50%（3/

6）が死亡しており，全例で ART 以外の複数の加療が実施されていた^４）．

今回我々は，全身のリンパ節腫脹を呈した KICS が示唆される HIV 感染者の 1 例を経験した．HHV-8 は様々な疾患の発症に関係しているとされるが，ほぼ全例に関与している疾患から，一部の症例とどまる疾患，

(5)

Fig. 3 Abdominal CT images (A, before ART; B, 2 weeks after ART; C, 3 months after ART; D, 1 year after ART). Abdominal lymphadenopathy improved drastically during the clinical course.

同一疾患であっても HIV 感染症の有無により，その関連性は異なる．HHV-8 関連疾患は，未だ十分に解明されていない点が多く存在し，実際，少ない症例数ながら，KICS の病態に関しては，新たな疾患のとらえ方も検討され始めている^１５）．今後，全身性のリンパ節腫脹を伴った HIV 感染者の鑑別に際しては，日和見疾患，悪性疾患をはじめ，KICS を含む HHV-8 関連疾患も念頭に置き診療を行う必要があると考える．

謝辞：本稿の執筆にあたり，がん・感染症センター都立駒込病院病理科の比島恒和先生には多大なるご助言を頂きました．この場を借りて，深謝致します．

利益相反自己申告：申告すべきものなし文献

1）Chadburn A, Abdul-Nabi AM, Teruya BS, Lo AA：Lymphoid proliferations associated with human immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med 2013；137：360―70.

2）Sullivan RJ, Pantanowitz L, Casper C, Stebbing J, Dezube BJ ： HIV / AIDS ： epidemiology, pathophysiology, and treatment of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus disease：Kaposi sarcoma, primary effusion lymphoma, and multicentric Castleman disease. Clin Infect Dis 2008；47：1209―15.

3）Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, Lee F, Cul- pepper J, Knowles DM,et al.：Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-

associated Kaposiʼs sarcoma. Science 1994；

266：1865―9.

4）Uldrick TS, Wang V, OʼMahony D, Aleman K, Wyvill KM, Marshall V,et al.：An interleukin-6- related systemic inflammatory syndrome in patients co-infected with Kaposi sarcoma- associated herpesvirus and HIV but without Multicentric Castleman disease. Clin Infect Dis 2010；51：350―8.

5）Polizzotto MN, Uldrick TS, Hu D, Yarchoan R：

Clinical Manifestations of Kaposi Sarcoma Herpesvirus Lytic Activation：Multicentric Cas- tleman Disease (KSHV-MCD) and the KSHV In- flammatory Cytokine Syndrome. Front Micro- biol 2012；3：73.

6）Mylona EE, Baraboutis IG, Lekakis LJ, Georgiou O, Papastamopoulos V, Skoutelis A：Multicen- tric Castlemanʼs disease in HIV infection：a sys- tematic review of the literature. AIDS Rev 2008；10：25―35.

7）Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, Mer- chant S, Lee B, Gazzard B,et al.：Clinical Fea- tures and Outcome in HIV-Associated Multicen- tric Castlemanʼs Disease. J Clin Oncol 2011；

29：2481―6.

8）Oksenhendler E, Carcelain G, Aoki Y, Boulanger E, Maillard A, Clauvel JP,et al.：High levels of human herpesvirus 8 viral load, human interleukin-6, interleukin-10, and C reactive pro-

(6)

tein correlate with exacerbation of multicentric castleman disease in HIV-infected patients.

Blood 2000；96：2069―73.

9）Casper C：The aetiology and management of Castleman disease at 50 years：translating pathophysiology to patient care. Br J Haematol 2005；129：3―17.

10）Guihot A, Couderc LJ, Agbalika F, Galicier L, Bossi P, Rivaud E,et al.：Pulmonary manifesta- tions of multicentric Castlemanʼs disease in HIV infection：a clinical, biological and radiological study. Eur Respir J 2005；26：118―25.

11）Marcelin AG, Motol J, Guihot A, Caumes E, Vi- ard JP, Dussaix E,et al.：Relationship between the quantity of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) in peripheral blood and effusion fluid samples and KSHV-associated disease. J Infect Dis 2007；196：1163―6.

12）Tamburro KM, Yang D, Poisson J, Fedoriw Y, Roy D, Lucas A,et al.：Vironome of Kaposi sar-

coma associated herpesvirus-inflammatory cytokine syndrome in an AIDS patient reveals co- infection of human herpesvirus 8 and human herpesvirus 6A. Virology 2012；433：220―5.

13）Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, Cacoub P, Welker Y, Cadranel J,et al.：Multicentric Cas- tlemanʼs disease in HIV infection：a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS 1996；

10：61―7.

14）Niu MT, Stein DS, Schnittman SM：How I treat HIV-associated multicentric Castleman disease.

Blood 2010；116：4415―21.

15）Polizzotto MN, Uldrick TS, Wyvill KM, Aleman K, Marshall V, Wang V,et al.：Clinical Features and Outcomes of Patients With Symptomatic Kaposi Sarcoma Herpesvirus (KSHV)-associated Inflammation：Prospective Characterization of KSHV Inflammatory Cytokine Syndrome (KICS). Clin Infect Dis 2015；Dec 12. pii：

civ996. [Epub ahead of print].

Kaposiʼs Sarcoma Herpesvirus-associated Inflammatory Cytokine Syndrome (KICS) Improved by Antiretroviral Therapy in an HIV-infected Patient

Shingo NISHIKI^１）, Naoki YANAGISAWA^１）, Shugo SASAKI^１）, Ryoko SEKIYA^１）, Noritaka SEKIYA^２）, Akihiko SUGANUMA^１）, Atsushi AJISAWA^３）& Akifumi IMAMURA^１）

１）Department of Infectious Diseases and^２）Department of Clinical Laboratory, Tokyo Metropolitan Komagome Hospital,³⁾Toshima Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation

We report a case of a 63-year-old HIV-positive Japanese male with a CD4 cell count of 127/μL who was admitted to our hospital because of suspected malignant lymphoma. Initial blood tests revealed anemia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, and hypergammaglobulinemia. Imaging tests revealed a lung nodule, bilateral pleural effusion, hepatosplenomegaly and generalized lymphadenopathy. No evidence of malignant lymphoma or multicentric Castlemanʼs disease was noted on biopsy specimens；however, Kaposi sarcoma- associated herpesvirus (KSHV)-encoded latency-associated nuclear antigen-1-positive cells were observed as well as an elevated interleukin (IL)-6, IL-10 and KSHV viral load. He fulfilled the novel diagnostic criteria for KSHV-associated inflammatory cytokine syndrome (KICS). After initiating antiretroviral therapy, his symptoms and radiological abnormalities drastically improved. After 1-year follow-up, his HIV was well controlled without any relapsing symptoms.

〔J.J.A. Inf. D. 90：512〜517, 2016〕