間質 性肺疾 患 にお ける細胞性 免疫 に関す る研究
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(2) 706. 川. Table. 1 Characteristics. of patients. 畑. with. DPB. and HABA-B.. 秀. 俊. 37℃ で2時. 間incubateし. bufferで3回. た 後,さ. 洗 浄 し,. で 各wellにsample. 終 え る.次. diluentで3倍. 検 体150μlをduplicateに 反 応 後,. washing. peroxidase標 100μlを. し た 後,. で2時. 間. 洗 浄 す る.次. に. 識anti‑IL‑2R. 加 え, 37℃. washing. で2時. bufferで3回. 間incubate. 洗 浄 し,さ. o‑phenylenediamineis液100μlを で,年. 齢 中 央 値31歳(24歳. (Table. 〜58歳)で. あ っ た.. 分 反 応 さ せ, ELISA. 1) 方. 1.. 法. の 生 理. 水. と 混 和. 1077. (Sigma)を. 分)で. 単 核 球 層 を 分 離 し,. を 加 え,. R濃. ヘ パ り ン1ml加. 食 塩. で 採 血 後,等. RPMI. 1640. て 単 核 球 数 を1×106/mlに. viabilityの. dye. serum. (FCS)加. exclusion. 検 討 を 行 な い, 95%以. 調整 し testに. て. 上 の検 体 を 用. 2.. slL‑2R測 1.. つ,. culture. clusters. 間 培 養 後,培. 養 液 を1700gで10分. 採 取 し, soluble. IL‑2. assayに. slL‑2Rはenzyme. immunoassay. あ るCELLFREE. 用 い た.. 測 定 test kitで. INTERLEUKIN‑2. TEST. KITを. ッ ト はIL‑2R. (p55)の. の キ. 細 胞 外 ドメ イ ン の 異 な. っ た エ ピ トー プ を 認 識 す る2種 体(2R1.. の 単 ク ロー ン抗. 2:抗Tacと7G7/B6)を. 用 い. ま ずphosphate. buffered. saline. 倍 に 希 釈 し たanti‑IL‑2R 100μlを96well 4℃. bufferで3回. で24時. plate. 間incubateす. 洗 浄 し,. b10cking. (Nunc)に る.. 調 製. incubatorに. Gaunterで. て37℃. つ. で24時. 間培養. (7.4kBq/well)の3H‑Thy‑ てpulseし. さ ら に24時. harvestし,. β 線 量 を 測 定 し た.. 検 討 し た.至 養 後 にS.. IL‑2非. Indexと. 適 培 養 時 間 に つ い て は,. I.が 最 高 値 を 示 し(Fig.. を 培 養 時 間 と し た.ま. た,培. 48時 間 で 回 収 し た.至. 適IL‑2濃. ら400U/mlま. TdRのuptakeが. Bioassayと ‑3. 添 し た. 度 を. 48時 間 培. 1),. 48時. 間. 養 上清 につ いて も 度 に つ い て は,. で の 問 は 直 線 的 に3H‑. 増 加 し, 1600U/mlに. に 達 し た(Fig.. 間. Scintilla. こ の 方 法 で 至 適 培 養 時 間 と至 適IL‑2濃. 2).マ. てplateau. ウ スCTLL‑2を. 嗣 いた. の 比 較 で 従 来 使 用 さ れ て い るTGP. (Takeda)の0. 5.. antibody 分. washing. bufferを. て200U/mlに. .5U/mlが. 今 回 使 用 し たrhIL. 相 当 した た め. , 200U/mlを. 添加. 濃 度 と し た.. (PBS)で120. coating. microtiter. 1640に. (3H‑TdR)に. ‑2の200U/mlに. て い る.. 注 し,. CO2. 0U/mlか. RECE. 用 い て 測 定 し た.こ. with つ分 注. オ ノ ギS‑6820)を100μlず. 加 対 照 と の 比 を 求 めStimulation. で48時. 遠 沈 し上 清 を. receptor. 血 清 及 び 培 養 上 清sIL‑2Rの. PTOR. (Coster). ン キ ュ ベ ー タ ー に て37℃. c1usters. (Coster)に100μlず. 0.2μCi/well. tion. の 方 法 で 分 離 し た 単 核 球 浮 遊 液 を2mlず 24wellのtissue. wells. FCS加RPMI. 添 加 し,. 調 製 した単核球 浮 culture. 培 養 後, cell harvester. 定 用培 養上 清の作 製. に 分 注 しCO2イ. 3.. 1%. し,. 精 度 は 約3.6%,. さ れ て い る.. 応 能 の 測 定 法12). し たrhIL‑2(シ. midine. い た.. れ よ り 検 体 のsIL‑2. の 方 法 で1×106/mlに. し,. fetal. blue. 1.. IL‑2. 1600u/ml)を. assay内. 遊 液 を96wellのtissue. calf. RPMI. trypan. rhlL‑2反. 30. (GIBCO). 停 止 し,. て 測 定 す る.. 精 度 は 約11%と. 10分 の 遠 沈 と 洗 浄 を3. 1%. 1640に. 度 を 測 定 し た.. flat bottom. に て250g,. H2SO4で. (0,100,400,800,. assay間 4.. しHlstopaque. 回 繰 り返 し,. た.. 量. 用 い た 比 重 遠 沈 法(450g,. 4℃. 50μlの2N. 用 い て 検 量 線 を 作 成 し,こ 末梢 血単 核球 の分 離 静 鰍 血10mlを. らに. 加 え 室 温 で30. readerで492nmに. R standard. い. に希 釈 し た. 注 入 し37℃. bufferで3回. horseradish antibody. ら にwashing. coatingを. 加 え. フ ロ‑サ. イ トメ トリー に よ る りン パ 球 サ ブ セ ッ ト. と リ ン パ 球 表 面IL‑2. receptorの. 静 脈 血3mlをEDTA‑2Na加 のlysing. solution(半. 解析 採 血 し,. 井)に. て 溶 血 後,. 45ml. 450gに.
(3) DPBに て5分. 遠 沈 し0.1%. bovine. serum. 洗 浄,遠. お け る イ ン ター ロ イ キ ン2レ. sodium. albuminを. azideと0. .1%. 加 え たPBSに. 沈 し1.5mlのPBSに. て一度. 浮 遊 さ せ100μlず. に て30分. Simuitest. 反 跡 さ せ た.単. Leuco. GATE. 1+Phycoerythrin: Control. PE標. (FITC標. T/B細. CD19),. Leu‑2a:. CD8),並. 標 識 抗Leu‑5b: CD16を. CD2,. 使 用 し た.こ. 応 後PBSで2回 PBSに. 2‑color Leuco. い てgate内. りン パ 球 比 率95%以. 球 のgateへ. の 取 り 込 み 率90%以. にmanual. gatzngを. cut off値. はFITC,. に てSimultest. 他 を 示 し た(Fig. 性 細 胞(IL‑2R陽. 行 っ た,表 PEと. programを. あ る い はmanualに. analysis. に 対 しDPB お. リンパ. 上 とな るよ う. 1.. DPB並. び にHABA‑Bに. receptor. (Mean±SD)に. 対 しDPB492±121U/ml,. 844±477U/mlで. てDPBは. 有 意(p<0.01)に. 3).ま. 5.3%,. HABA‑B. 対 しDPB. 203±177U/mlで. 有 意(p<0.05)に 2.. DPB並. I.: Mean±SD)に. 康 人対 照の. 46±28U/ml,. HABA. 73.3±. 12.9±4.81,. 性細 対 し,. び にHABA‑Bに. 26.7±6.5%とHABA. .05)に. DPB. 高 値 で あ っ た.. 50.5±8.7%,. HABA‑B. 58.0±. 康 人 対 照 に 対 しDPB,. 共 に 有 意(p<0.05)に. HABA‑B. 高 値 を 示 し た,. DPB. (S.. 対. は 健 康 人 対 照 の1.44±0.71に. 対 し,. HABA‑B. し. の 結 果CD 対 し,. 3.73±1.47と,健. HABA‑B共. に 有 意(p<. 高 値 を 示 し た. 性 細 胞 は 健 康 人 対 照 の83.2±5.3%に DPB. CD2陵. 83.0±5.3%, 性CD16陽. 11.2±6.0%に ‑B. 康. (p<0.05)に. 4/CD8比. %,. 1.93±0.69,. 16.3±3.1%と,健. 有 意 に 低 値 を 示 し た.そ. 2.00±0.90,. CD8陽. 対 しDPB. HABA‑Bは. CD2陽. 応能. 応 能 は 健 康 人 対 照 の1.68±0.35 対 しDPB. HABA‑B. 0.05)に. おけ る末梢 血 単. DPB. 性 細 胞 は 健 康 人 対 照 の42.6±10.9%. 10.8%と,健. 4).. 12.3±. 性HLA‑DR陽. HABA‑B. 有 意(p<0. DPB. 性細 胞. 対 し, DPB. 胞 は 健 康 入 対 照 の15.2±8.6%に. 康 人 対 照 に 対 しDPB,. ,健 康 人 対 照 に 対 しDPBは 高 値 を 示 し た(Fig.. 核 球rhIL‑2反 rhlL‑2反. HABA‑B. 9.7±4.0%とHABA‑Bで. 入 対 照(P<0.01),. 康 人 に対 し. 高 値 を 示 し た(Fig.. た 培 養 上 清slL‑2Rは,健. 8±15U/mlに ‑B. あ り,健. 2). 明 ら か な 差 は み ら,れ ず, CD19陽. 28.6±8.4%,. 康 人 対 照 の335±120U/. HABA‑B. 7).. 性 細 胞 は 健 康 人 対 照 の34.7±8.9%に. 血 清sIL‑2Rは,健 ml. IL‑2. (slL‑2R). 康 人 対 照,. 各 々 有 意(p<0.01,. は 健 康 人 対 照 の12.3±5.2%に. に 対 し, お け る血 清 及 び. 末 梢 血 単 核 球 培 養 上 清 中soluble. あ り,健. 67.9±8.9%,. CD4陽 績. 健康. 15.1±6.1%,. 性 細 胞 は 健 康 人 対 照 の70.3±8.7%. 10.1%と. ‑Bで. 設 定 し た.. 性CD25陽 胞)は. 対 しDPB. や や 低 値 で あ っ た. CD3陽. Control. CD4陽. 性helper‑T細. 高 値 を 示 し た(Fig.. で は, CD3湯. 用 い て 設 定 す る か,. 成. た,. 高. ン パ 球 サ ブ セ ッ トの 検 討(Table. Dickin.. た 各markerの. で99.5%と. 6).ま. 対 し でHABA‑Bは. p<0.05)に 一 方 ,リ. 康 人 対 照,. 有 意(p<0.01)に. HABA‑B46.2±10.1%で. GATEに. もSimultest. あ り,健. 対 しHABA‑Bは. DPBに. 上,全. 18,2±6.7%,. 48.5±10.1%で. 入 対 照 の12.5±4.2%に. 識Leu‑llc:. 用 い,. 性 細 胞(IL‑2R陽 人 対 照 の16.4±5.5%. 対 しDPB. 識抗. cell pelletを250μ1の. Simultest. お け る 末 相 血IL. 健 康. ス ト. FITC. の 検 体 をBecton. 製FACScanを. 法 に て 解 析 し た.. リ ン パ球)は. DPBに. れ ら の 単 ク ロー ン 抗 体 と反. 洗 浄 し,. 浮 遊 さ せ た.こ. son社. PE標. 性 リ ンパ 球 と リンパ 球 サ プ セ ッ ト. (Mean±SD)に. 識 抗IL‑2. 識 抗Leu‑3a,. び にHABA‑Bに. ‑2R陽. 識抗. CD4＋PE標. PE標. DPB並. HABA‑B. FITC標. び にFITC標. レ セ プ タ ー(CD25),. 3.. CD). TH/Tsテ. 識 抗Leu‑3a:. 意 差 で は なか っ た も に 高 い傾 向 を示 し た. 末 梢 血‑リ ン パ 球 のCD25陽. 識 抗IgG2),. 識 抗HLA‑DR,. (FITC標. HABA‑Bと. DPB,. 性. 識 抗Leu‑4:. 識 抗Leu‑12:. 3.65±1.54と,有. が,. 識 抗HLe‑. 識 抗IgG1+PE標. Leu‑4+PE標. ,. 識 抗Leu‑M3),. 胞 テ ス ト(FITC標. 3+PE標. HABA‑B. ク ロー ン 抗 体 は ,. (FITC標. 707. (Fig. 5).. つ微 量 遠 沈 骨 に 分 注 後 単 クロー ン抗 体 を加 え て 4℃. セプ ターの検 討. 16 .0±9.9%で. HABA‑B. 90.5±3.5. 性細 胞率 は健康 人対照 の. 対 し, DPB. 17.3±11.3%,. あ っ た.. HABA.
(4) 708. 川. 畑. 秀. 俊. Fig. 2 Fig.. 1. Time. course. of responsiveness. to rhIL. 2. The highest responsiveness observed in the 48 hours culture .. was. Fig.. 4. Concentration of rhlL 2 and responsive ness of normal lymphocyte to rhlL 2. Lymphocytes show dose dependent response to rhlL 2 up to 1600U/ml.. The level. of sIL 2 R in lymphocyte. cul. ture supernatant in DPB and HABA-B and healthy control. Patients with DPB showed significant increase of sIL 2R in supernatant, while HABA-B released more sIL 4. Fig. 3. Serum. level. of. sIL 2 R in DPB. and. HABA-B and healthy control. Patients with DPB showed significant increase of sIL 2 R in sera, while higher levels of sIL 2 R in sera were shown in HABA-B.. 各 パ ラメー ター間の相 関. DPB並 R,培. 2 R.. びに ごHABA‑Bに. 養 上 清slL‑2R,. 陽 性 細 胞, CD4陽. お い て 血 清sIL‑2 rhIL‑2反. 性CD25陽. 応 能 , CD25. 性 細 胞 並 び に リン. パ 球 サ プ セ ッ トに お け る相 関 を検 討 した. ..
(5) DPBに. お け る イ ン ター ロ イ キ ン2レ セ プ ター の 検 討. Fig. Fig. 5. The and. HABA-B. showed. highest. there. 清sIL‑2Rは. to. 認 め た が, CD25賜. 5.. な ど とは いず れ と も有 意. の相 関 を示 さ な か っ た.次 に つ い て検 討 し た が,い. に 培 養 上 清sIL‑2R. 性 細 胞(Fig.. 9).. CD4陽. 性. 性 細 胞, CD3陽. ‑DR賜. 性 細 胞 との 間 に そ れ ぞ れ 有 意 の 正 の 相 関. を認 め た.さ らに こCD25陽. CD4陽. 性HLA. 性 細 胞 に つ い て も同 様 性CD25陽. 性HLA‑DB陽. 性 細 胞, CD4/CD8比(Fig.. 11)の 各 々 性細 胞 と. は 有 意 の 負 の 相 関 を示 し た.最 後 にCD4陽 CD25陽. 性 細 胞 はCD3陽. 胞, CD4陽. 性HLA‑DR陽. 性 細 胞, CD4/CD8比. 性細. 性 細 胞,. と有 意 の 正 の 相 関 を示 し,逆 にCD8陽. 性 性細. との間 にそれ. ぞれ 有 意 の 正 の相 関 を認 め,逆 にCD8陽. テ ロ イ ド投 与,寒. 性 細胞. 養 上 清slL‑2R, 性 細 胞, CD4陽. て 検 討 し た(Table 1). CD25陽. の 検 討 を行 っ た と こ ろ, CD4陽. つ い て 臨 床 病 期,ス. sIL‑2R,培 CD25陽. たrhlL‑2反. 性 細 胞, CD3陽. 背 景 因 子 と各 パ ラ メー ター の 関 連 DPBに. 冷 凝 集 素 価 に よ っ て そ れ ぞ れ2群. ず れの パ ラメー ター と. も有 意 の 相 関 を認 め な か っ た,ま. 10), CD3陽. tistically significant increase of CD25 in comparison with DPB and normal con. とは 有 意 の 負 の 相 関 を示 した.. 培 養 上 清slL‑2Rと 8)を. 性 細 胞 やCD4/CD8比. 応 能 はCD25陽. responce. was no statistical. trol.. 有 意 の 正 の 相 関(Fig.. 胞(Fig.. The percentage of CD25 positive Lymphocyte in DPB and HABA-B and healthy control. HABA-B showed sta. responsiveness to rhlL 2 in DPB HABA-B and healthy control.. rhlL 2, though significance.. まず,血. 6. 709. に 分 け,血. rhlL‑2反. 性CD25陽. 清. 応 能,. 性 細胞 につ い. 3).. 臨床病期 別 の検討. 臨 床 病 期II期. は8例,III期. は3例. で あ っ た.. 血 清sIL‑2RはII期531±122U/ml,III期395± 52U/mlとII期. で や や 高 値 を 示 し た.培 養 上 清slL. ‑2RはII期42±26U/ml. ,III期73U/mlと. や や 高 値 で あ っ た. rhlL‑2反 0.69,Ⅲ. 期1.39±0.47とIII期. 欝期 で. 応 能 はII期2.11± で 高 値 で あ り, CD25. 陽 性 細 胞 はII期17.3±6.6%,III期19.4±7.4%, CD4陽. 性CD25陽. 期15.6±7.0%と. 性 細 胞 はII期14.7±5.9%,. III. 明 ら か な 差 は み ら れ な か っ た..
(6) 710. 川. 畑. 秀. 俊. Table. 2 Lymphocyte surface marker with DPB and HABA‑B.. (*:p<0.01,#:p<0.05. Fig. 7. The. percentage. positive HABA‑B. of CD4. in patients. Compared to normal control). positive CD25. Lymphocyte in DPB and healthy control.. and. Fig. 9. Correlation rhlL‑2. between. responsiveness. and percentage. of CD25. to. positive. lymphocyte in DPB and HABA‑B. Response to rhlL‑2 was considered to depend on percentage of CD25 positive lymphocyte.. Fig. 8. Correlation between serum sIL‑2R and slL‑2R in lymphocyte culture super natant in DPB and HABA‑B. tally significant correlation was shown.. 2). 清sIL‑2Rは. 投 与 群358U/mlと 清slL‑2Rは. Fig. 10 Correlatipn between the percentage of CD25 positive lymphocyte and CD4 positive CD25 positive lymphocyte DPB and HABA‑B.. ス テ ロ イ ド投 与 別 の検 討. ス テ ロ イ ド非 投 与 は9例,投 た.血. Statisti (p<0.01). 与 は2例. で あっ. 非 投 与 群514±106U/ml, 非 投 与 群 で 高 値 であ り,培養 上. 非 投 与 群42±26U/ml,投. in. 与 群73. U/mlと 投 与 群 で高 値 で あ った. rhlL‑2反 非 投 与 群1.96±0.69,投. 応能 は. 与 群1.72と 非 投 与 群 で. や や 高 値 で あ っ た. CD25陽. 性 細 胞 は非 投 与群.
(7) DPBに. お け る イ ン タ ー ロ イ キ ン2レ Table. セ プ ター の 検 討 3 Comparison. of sIL‑2R. lymphocyte sponsiveness CD25. 711 in serun. and. culture supernatant, re to rhlL‑2, percentage of. positive lymphocyte. and. CD4. positive CD25 positive lymphocyte in various clinical parameters in patients with DPB. 1) ClinicalSage. Fig. 11. Correlation between the percentage of CD25 positive lymphocyte and CD4/CD 8 ratio in DPB. 17.5±6.5%,投 陽 性CD25陽. and HABA‑B.. 与 群21.8±8.9%で. あ り, CD4. 性 細 胞 は 非 投 与 群15.0±6.1%,投. 与 群15.5±8.6%と. い ず れ も投 与 群 で 高 値 で あ っ. た.. 3). 寒 冷 凝 集 素 価 に よ る検 討. 寒 冷 凝 集 素16倍 以 下 は3例, で あ っ た.血. 32倍 以 上 は8例. 清slL‑2Rは16倍. 以 下 は474±94. U/ml, 32倍 以 上 は505±152U/ml,培 養 上 清sIL ‑2Rは16倍 以 下 は24±33U/ml , 32倍 以 上 は55± 24U/mlと. い ず れ も寒 冷 凝 集 素 高 値 群 で や や 高 値. を示 した. rhIL‑2反 2.65±0.19,. 応 能 に つ い て は16倍 以 下 は. 32倍 以 上 は1.69±0.63と,寒. 冷凝. 集 素 低 値 群 に お い て 有 意 に 亢 進 して い た. CD25 陽 性 細 胞 は16倍 以 下 は14.5±2.8%, 19.7±7.3%, 下11.5±1.9%,. CD4陽. 性CD25陽. 32倍 以 上 は. 性 細 胞 は16倍 以. 32倍 以 上16.4±6.7%と. いずれ. Hatakeyamaら. に よ りp75の 遺 伝 子 も解 明 さ れ. た20). 1985年 にRubinら. は,抗Tac抗. 体 で認識 さ. れ な い エ ピ トー プ を認 識 す る単 ク ロー ン抗 体 を 作 製 し,こ れ を用 い て, released or soluble form. も寒 冷 凝 集 素 高値 群 で よ り高 値 とな る傾 向 で あ. のIL‑2Rを. 発 見 した21)22).このsIL‑2Rはp55. っ た.. の 細 胞 質 内 ドメ イ ン と細 胞 膜 ドメ イ ン を失 っ て い る が, IL‑2と 考. Interleukin. 2は1976年. 察. ら に よ り構 造 が 決 定 さ れ た14)リ. さ れ,. に よ りT にFujita. ン フ ォ カ イ ンで. の 受 容 体 で あ るIL‑2Rは1981年. 山 ら に よ っ て つ く られ た 抗Tac抗 1984年. にLeonardら. signalを (p75)の. 体 に よ り認 識10) に よ. か し な が ら,こ. 単 独 で はIL‑2に 伝 達 で き ず17),. に 内. やCosmanら. り 遺 伝 子 が 解 明15) 16)さ れ た.し のIL‑2Rは. よ るproliferative. 1986年. 同 じで あ. る こ と が 証 明 され て い る23).しか し なが ら現 在 ま. にMorganら. 細 胞 増 殖 因 子 と し て 発 見 さ れ13), 1983年. あ る.そ. の 結 合 能 は 元 のp55と. に 別 のTL‑2R. 存 在 が 報 告 さ れ た18) 19). 1989年. に は,. でp75のsoluble. formは. 発 見 され て い な い.. 1977年 に 高 月 らは成 人T細 念 を 提 唱24)し,本. 胞 白 血 病 の疾 患 概. 邦の 九州 四国 等の 南西地 域 に. 多発 す る地 理 病 理 学 的 特 徴 を強 調 してい る. 1980 年 にPoieszら. はIL‑2を. 用 い て樹 立 し たT細. 胞 自 血 病 恩 者 由 来 の 細 胞 株 よ り レ トロ ウ イ ル ス を発 見 し,ヒ トT細. 胞 白 血 病 ウ イ ル ス(HTLV). と呼 ん だ25).一方1980年 に 三 好 ら に よ りATL患 者 末 梢 血 よ り樹 立 され たMT‑1細 に 日沼 ら26)は 成 人T細. 胞 か ら1981年. 胞 白血 病 ウ イル ス(adult.
(8) 712. 川. T cell leukemia. virus:. ATLV)を. 分 離 し た.. 現 在 で はHTLVとATLVは. 同一 で あ る と結. 論 さ れ て い る.さ ら に1982年 にhairy mia由. 畑. cell leuke. 来 細 胞 株 よ り類 似 の レ トロ ウ イ ル ス が 発. 俊. R, IL‑2R陽 性 リ ンパ 球, IL‑2R陽 性 ヘ ルパ ーT細 胞 , rhIL‑2反 応 能 を 測 定 す る と共 に, リン パ 球 サ ブ セ ッ トに つ い て検 討 した. 血 清sIL‑2Rに. つ い て は,健 康 人 に 比 べDPB. 見 さ れ27), HTLV‑IIと. 命 名 さ れ,先 のHTLV/. で有 意 に 高 植 で あ りHABA‑Bで. ATLVをHTLV‑Iと. して 区 別 した.. で あ っ た.培 養 上 清slL‑2Rも. ま た1982年 に三 好 らはATL患. 者 リン パ 球 と. 正 常 臍 帯 血 白血 球 と の 混 合 培 養 の 結 果 正 常 リ ン パ 球 がtransformし,し. か も大 豊 のHTLV‑I. っ た. rhlL‑2反. 応 能 も健 康 人 対 照 に 比 べDPB. で 高 く, HABA‑Bで ‑2R陽 性 り りン パ 球. さ ら に 高 値 で あ っ た. IL , IL‑2R陽. 性 ヘ ル パ ーT細. 胞 は 健 康 人 対 照 に 比べ, DPBで. が こ の レ トロ ウ イ ル ス に よ っ て癌 化 す る こ と を. HABA‑Bで. 子 を持 た ず, ATL細. 知 の 癌 遺伝. 胞 へ のHTLV‑Iの. 組 み込. リ ン パ球 サ ヅ セ ッ トで はCD3陽. こ とが 明 らか に さ れ た29).そ こ で, HTLV‑Iの. 入対 照 に 比 べDPBで. 発 癌 機 構 を探 る 日 的 でHTLV‑1に. HABA‑Bで. 特徴 的 な. つ く ら れ る 蛋 白p40のTrans‑acting scriptional (TAT). Activationが. Tran 明 らか と な っ. は さ ら に 高 値 で あ っ た.逆. く, HABA‑Bで 結 果 として, CD4/CD. 引 き起 こ す 可 能 性 が 推 察 され た が,こ IL‑2及. びIL‑2R遺. のp40が. 染 に よ り発 症 す るATLに. はさ. 同 様 の 傾 向 を示. して い る.. DPBに. 関 す る各 パ ラ メー ター の い ず れ もが. お い て 高 値 で あ り, HABA‑Bで. に 高 値 で あ っ た.こ れ は, HTLV‑1に. 際 に 確 か め られ た30). このHTLV‑I感. 有 意 に 高 値 を示 し, HABA‑Bで. IL‑2Rに. 伝 子 を 活 性 化 す る こ とは実. の. 8比 は 健 康 人 対 照 に 比 べ,. らに 高 値 で あ る な ど, IL‑2Rと. 症を. は低. は有 意 に低 値 で あ っ た.そ. め るの み な らず,い. 作 用 しそ の 遺 伝 子 産 物 がATL発. に, CD. 8陽 性 細 胞 は,健 康 入 対 照 に 対 しDPBで. DPBは. transに. 有. 4陽 性 細 胞 は健 康. は 有 意 に 高 値 を示 し,. た11).p40は プ ロ ウ イ ル ス 遺 伝 子 の 転 写 活 性 を高 くつ か の 細 胞 側 遺 伝 子 に も. 性HLA‑DR. 陽性 細 胞 が,健 康 人 対 照 に 比 べHABA‑Bで 意 に 高 値 を示 した.ま た, CD. 伝 子 の 解 析 が 進 め られ,こ の 遺 伝 子 か ら. わ ず か に 高 く,. は 有 意 に 高 値 で あ っ た.. み 部 位 も他 の 癌 ウ イ ル ス と異 な り特 異 性 が な い. Tax遺. は さ らに 高 値 同様 の成績 であ. ウ イ ル ス を保 有 す る こ とを 発 見 し,正 常 な細 胞. 証 明 した28).こ のHTLV‑Iは,既. はさら よって引. き起 こ され て い る免 疫 異 常 と同様 の 異 常 がDPB. 認 め ら れ る肺 合 併 症 に つ い て は 従 来 よ り,白 血. に お い て も存 在 す る こ と を 示 唆 して い る.ま た. 病 細 胞 の 浸 潤 や,日 和 見 感 染 症 の 他 に, ATLと. CD4/CD8比 の上 昇 に つ いて もDPBとHABA ‑Bの 両 群 で 認 め られ た . DPBで は病理 組織 学. 診 断 さ れ る 以 前 の 数 年 間,肺 管 支 炎,気. 線 維 症 や,慢. 性気. 管 支 拡 張 症 と診 断 され た 症 例 の 存 在. が 指 摘 され て い た31),この様 にATLのendemic areaで. は 慢 性 呼 吸 器 疾 患 の 中 にHTLV‑Iに. 的 に,呼. 吸 細 気 管 支 並 び に そ の周 囲 に リンパ 球. 濾 胞 の新 生 を伴 う 円 形 細 胞 浸 潤 また は 肉 芽 腫 形. 連 す る病 態 の 存 在 が 示 唆 され, 1986年 に 木 村 ら. 成 を特 徴 とす る な ど, DPBの 免疫 異常 の主座 は り りンパ 球 ,特 にT細 胞 に 存 在 す る と思 わ れ る.. は, IIPや,. D PBに. DPBの. 関. 一 部 に そ の 経 過 中 にATL. を併 存 して い る症 例 を経 験 し,ま たATLの. 寛. ‑I関. 連 細 気 管 支 ・肺 胞 異 常 症(HTLV‑I. sociated. branchiolo‑atveol. HABA)を. 提 唱 した6)7).. 今 回, DPB並. び にHABA‑Bに. ら の 病 態 とHTLV‑Iと で 血 清sIL‑2R,末. お け るIL‑2Rの. 上 昇 は, T細. 病 態 にT細. を引 き起 こすHTLV‑Iま as. ardisorder. 胞 にお. け る活 性 化 と も考 え られ る状 態 を 反 映 して い る もの と考 え ら れ, DPBの. 解 増 悪 に従 った 呼 吸 器 症 状 の 変 動 を認 め, HTLV ‑1とDPBやIIPの 密 接 な 関 係 を想 定 し, HTLV. :. 秀. 胞の賦 活. た はそれ に類似 した. ウ イ ル ス の 関 与 の 可 能 性 が 推 察 され た . 次 に,リ ン パ 球 で 認 め られ たDPB,. HABA‑. Bの 異 常 に つ い て 各 パ ラ メ ー ター 間 の 相 関 を検 お い て これ. の 関 係 を究 明 す る 目的 梢 血 単 核 球 培 養 上 清sIL‑2. 討 す る事 に よ り免 疫 異 常 の 解 析 を 行 っ た.血 清 slL‑2Rは 示 し た が,そ. 培養 上 清slL‑2Rと の他 のIL‑2Rに. 相互 に相 関 を 関 連 す るパ ラ メ.
(9) DPBに. お け る イ ン ター ロ イ キ ン2レ. ー ター や リン パ 球 サ ブ セ ッ トの 成 績 と は相 関 を 示 さ な か っ た.血 清sIL‑2Rの 核 球 由 来 で あ り活 性 化T細. 一部 は末 梢血 単 胞 の 活 動 性 を反 映 す. る と考 え られ た.し か し な が ら 血 溝 上 清slL‑2 RがIL‑2R陽. る い は,全. 存 在あ. 身 的 な リン パ 理 一 マ ク 質 フ ァ ー ジ 系. の 活 性 化 を反 映 し て い る可 能 性 も考 え られ た . rhIL‑2反 HLA‑D. 応 能 は, CD. 3陽 性 細 胞, CD. R陽 性 細 胞, IL‑2. ‑2 R陽 性 ヘ ル パ ーT細. R陽 性 りン パ 球, IL. 胞 と相 互 に 有 意 の 正 の. 相 関 を示 し た,さ ら にIL‑2R陽 CD. 3陽 性HLA‑DR陽. CD4/CD. 性 リン パ 球 は,. 性 細 胞, CD. 8比,IL‑2R陽. 4陽 性 細 胞,. 性 ヘ ル パ ーT細. と相 互 に相 関 を示 し, CD. 胞. 8陽 性 細 胞 率 とは 逆 相. 関 を示 し た.こ の こ と か ら, DPB, お け るT細. 3陽 性. HABA‑Bに. 胞 活 性 化 のregulationにIL‑2R. が 重 要 で あ り, IL‑2Rの. 機 能 自体 に は 異 常 が 無. 713. ATLに. つ い て は1981年. ‑2R陽. 性 り ン パ 球 の 著 増 が 報 告 さ れ て32)い る. 以 後ATLで. にHattoriら. は 抗Tac抗. latianを. 性 細 胞 と相 関 を 示 さ な か っ た こ. とは りン パ球 以 外 の 細 胞 由 来slL‑2Rの. セ プ ター の 検 討. 体 に よ りDown. 受 け な い33),. (ADF)に. もHIV‑1の. 2R陽. geneのactivationが 高 値 で あ る36) じretro. virusで. 感 染 症 で あ るacquired syndrome. (AIDS)に. ど が1985年. にRosenbaumら. て い る37).ま. た,. の 高 値 が1986年 い る38).そ. お け る 血 清slL‑2R. にSethiら. に よ っ て 報 告 され て. Malignant. cel1leukemia41),. lymphoma39). 40),. Sarcaidosis12). 核43) 44),慢. 性 関 節. disease47),. Malariasis48),進. 清sIL‑2Rあ. 応 能の低下 な. に よっ て報告 され. AIDSに. の 他,. immune つ い て はIL‑. 性 リ ン パ 球 の 低 値, IL‑2反. Hairy. Factor. 清sIL‑2Rが. 等 の 報 告 が な さ れ て い る.同. deficiency. 42),肺. 行 固 形 癌49)等. る い はIL‑2R陽. 上 昇 が 報 告 さ れ て い る 。 し か し な が ら,こ でDPBに. の ウ イ ル ス の 中 で はT細. 胞 に 感 染 しそれ を破 壊 の関連 が現 在の. と こ ろ最 も考 え や す い と思 わ れ た. DPBの. リ ンパ 球, IL‑2 と血 清sIL‑2 た.ス. R,. R陽. R,. IL‑2. 性 ヘ ル パ ーT細. IL‑2. R反. R陽. 応能 の低値 を示 し. テ ロ イ ド使 用 の 影 響 に つ い て は,使. は,非 使 用 群 に 比 べ,培 養 上 清sIL‑2 R陽 性 リン パ 球, IL‑2. R陽. 性. 胞の 高他. 用群. R, IL‑2. 性 ヘ ル パ ーT細. 各 々 の 高 値 と血 清sIL‑2R,. IL‑2反. 胞. 応能 の砥. 報 告 さ れ て い な い. ATLに. お け るIL‑2R上. 昇 の メカニ ズムは. るp40のTAT. activationに. T cell内. よ っ てHIV‑1のexpressionを ‑κBと. Ⅲ期 群,ス. R陽 性 ヘ ル パ ーT細. 胞 の高. 応 能 の 低 値 を 認 め た.従 っ てDPB テ ロ イ ド使 用 群,寒. 冷凝 集素 価 高値. に含 ま. ひ き お こ すNF. 呼 ば れ るtranscription. factorに. 類似 し. たNF‑κB‑likefactorに. よ るIL‑2Rの. の 促 進50},ま. 呼 ぼ れ る液 性 因 子 に. よ るIL‑2Rの. た はADFと. か し な が ら こ れ らの 報 告 は 主 に 腫 瘍 性. あ り,臨. lineを. 用 い た研 究 で. 床 材 料 か ら の 解 析 は 遅 れ で い る.. DPBとHTLV‑1の ‑Bと. 表 出. 表 出 の 促 進34) 35)等 が 報 告 さ れ て. 増 殖 に よ っ て 得 ら れ たcell. 値 とIL‑2反. gene. 結 合 す る こ とに. は,低 値 群 に 比 べ 培 養 上 済sIL‑2R, 性 リンパ 球,IL‑2. 産物 であ. れHIV‑1のXBsequenceに. い る.し. R陽. geneの よ るIL‑2R. の 直 接 の 活 性 化11)やactivated. 値 を示 し,寒 冷 凝 集 素 価 に よ る検 討 で は 高 値 群 IL‑2. れ ま. 関 す る検 討 成 績 は. 群 細 に 研 究 さ れ て い る.Tax. 背 景 因 子 と の 関 連 で は,臨 床 病 期 の 進. 行 に 従 っ て,培 養 上 清sIL‑2. お け るIL‑2Rに. 関 連 に つ い て は, HABA. し て 詳 細 に 検 討 さ れ て い る2)‑9). . DPBも. 群 は 共 通 した 免 疫 異 常 状 態 に あ る もの と考 え ら. ATL同. れ,II期. 乳 幼 児 期 に 母 乳 を 介 し て 感 染 を 受 け,抗HTLV. 症 例 に 比 べ Ⅲ 期 症 例 で は緑 膿 菌 に よ る. 様 に 本 邦 に 特 有 と 考 え ら れ, HTLV‑Iが. 慢 性 気 道 感 染 症 が 持 続 して お り免 疫 系 へ の 修 飾. ‑D抗. が 加 わ っ て い る可 能 性 が あ り,さ. で に 数 十 年 を 要 す る た め に, DPBの. ちに ス テ ロ イ. ドが りン パ 球 に た い し抑 制 的 に 作 用 す る こ と も. 種 々 の 疾 患 に対 しIL‑2Rが. 体 が 出 現 し ,ま. た 場 合 で もHTLV‑Iの 出 来 な い.さ. 考 え られ た. 測 定 さ れ て お り,. で血. 性 リ ンパ 球 の. T細. せ ず に 増 殖 さ せ るHTLV‑Iと. 結. り ウ マ チ45) 46), Kawasaki. い こ と が 推 察 さ れ た .こ れ ら の 免 疫 異 常 は 主 に 胞 活 性 化 に よ り発 現 す る もの で あ り,既 知. .. Regu‑. ATL‑Derived. よ るIL‑2R. 認 め ら れ る34)35),血. に よ りIL. たATLと. して 発 症 す る ま 発 症 を認め. 関 与 を 否 定 す る こ とが. ら に 他 の 慢 性 呼 吸 器 疾 患 で はATL. 合 併 例 の 報 告 が ほ と ん ど な い 等 よ りHTLV‑I感.
(10) 714. 川. 染 か らのATLの るHTLV‑1に. 畑. 発 症 に至 る までの期 間 におけ 関 連 した 免 疫 異 常 に よ りDPBと. 秀. 俊. 注 意 深 く経 過 を 追 う必 要 が あ る と 思 わ れ る,こ の よ う な観 点 か ら もDPBに. お け るIL‑2Rに. し て の 肺 病 変 が 起 こ っ て い る と考 え られ る.一. 関 す る免 疫 学 的 指 標 の 検 索 は有 意 義 で あ る と考. 方, ATLやAIDSに. え る.. 認 め ら れ る免 疫 低 下 の 成. 因 の 一 つ と し て, sIL‑2Rに. よ る免 疫 抑 制51)52) 結. が 指 摘 さ れ て い る.こ れ はsIL‑2RがIL‑2と 結 合 す る ため に, IL‑2に 競 合 阻 害 し, T細. 誘 導 さ れ る細 胞 増 殖 を. 胞 やlymphokine. activated. 語. DPBとHABA‑Bの. 病 態 に 関 与 す る細 胞 性. 免 疫 の 指 標 と して,血. 清 及 び末梢 血単核球 培養. killer細 胞 の 増 殖 が 抑 制 さ れ る との 考 え 方 で あ. 上 清 中SIL‑2R,末. り, DPBに. 胞 の賦. す る反 応 能,リ ンパ 球 表 面IL‑2R,リ. 活 が 起 き て い る よ うに 見 え な が ら,臨 床 病 期 の. ブ セ ッ トの 検 討 を行 な っ た. DPBで. お い て も前 述 の よ うに. T細. ‑2R. 進 行 に 従 い 慢 性 の 緑 膿 菌 感 染 が 出 現 しcom promised. hostの. 様 相 を 呈 す る よ うに な っ て い. る.こ の 様 な 免 疫 異 常 の病 態 にsIL‑2Rが. 関与. して い る可 能 性 が 推 定 され た. HTLV‑Iの. 検 出 法 と して 現 在 もっ と も信 頼 性 Blot法. 度 が 低 く,特 にHTLV‑I. genomeが. proviral. は感. は さ らに ご高 値 で あ っ た.リ. 表 面 マー カー で はCD4/CD8比 あ り, IL‑2R陽. が 同 様 に高 値 で. ンパ 球, IL‑2R陽. はIL‑2R陽. 性 ヘ ル パ ーT細. 期 の 進 行,寒. 生 亢 進 が み られ な い こ とか ら, Western. 示 し た.以 上 よ り, DPBやHABA‑Bの. は 常 にfalse negativeの. お そ れ が あ る.ま. い るELISAは. 主 にenv蛋. 白 を 用 い た 新 しい 検 査 で はhigh. groupに. お い て 従 来 の2倍. に よ っ て 調 節 さ れ る細 胞 性. 免 疫 異 常 の 関 与 が あ る も の と推 察 さ れ た.. risk. 稿 を終 え るにあ た り,終 始 ご指 導御 校 閲 を賜 った. の 陽 性 率 を示 し た と. 恩 師 木 村郁 郎教 授 に 深甚 の 謝意 を表す る と共 に直接. の 報 告54)が あ る.現 在 ま でHTLV‑Iの. 感染 を. areaで 例 はhigh. ご指 導 頂 いた 多 田慎 也講 師,坪 田輝 彦 講師 に深 謝 致 します.. 早 期 に 確 認 す る手 段 が 確 立 さ れ て い な い ため,. な くて もDPB症. は抗体 が確 認 され risk groupと. 考 え,. 文. (本論 文 の要 旨 は第39回 日本 ア レル ギー 学会 総 会 に こお いて発 表 した.). 献. 1) 本 間 光 信:び まん性 汎細 気 管 支炎 の 臨床 的 な らび に病 理学 的 研究.秋 田医 学(1985). 2) Kimura I, Tsubota. 病態. 白 を 認 識 し て い るが,. Tax蛋. HTLV‑Iのendemic. 性 り. 胞 が臨床 病. 冷 凝集素 価の 上昇 に伴 って高値 を. にIL‑2・IL‑2R系. た,. 抗 体 ス ク リー ニ ン グ と して 一 般 的 に使 用 さ れ て. ンパ 球. 性 リ ンパ 球 と の 間 に正 の 相 関 が. は 非 常 に 困 難 で あ る53).ま た, p40は 恒 常 的 に 産 Blotで. は血 清sIL. 胞 の い ず れ も健 康 人 対 照 に 比 べ 高 値 を示 し,. 認 め られ た 。 ま た, DPBで. 組 み 込 まれ て い な い時 点 で の証 明. 対. ンパ 球 サ. ,培 養 上slL‑2R, rhIL‑2反 応 能, IL 性 り ンパ 球 , IL‑2R陽 性 ヘ ル パ ーT細. HABA‑Bで. が 高 い と考 え ら れ て い るSouthern. monoclonalに. ‑2R陽. 梢 血 単 核 球 のrhIL‑2に. T, Tada S, Sogawa J: Presence of antibodies. 12, 599‑648.. against adult T cell leukemia. antigen in the patients with chronic respiratory disease. Acta Medica Okayama (1986) 40, 281-284. 3) 木 村 郁 郎:び まん性 汎細 気 管 支炎(DPB)の. 免 疫 能 一成 人T細. 胞 白血病 の併 発 を認 め る‑.医. のあゆみ. (1987) 140, 194. 4) 木 村 郁 郎,大 熨 泰 亮,坪 田輝彦,高 橋. 功,中 田安 成,高 橋. 清,上 田暢 男,平 木 俊吉,多 田慎 也,十 川 重. 次 郎,白 石 高 昌,米 井 敏郎:び まん 性汎 細 気 管支 炎 にお け る成 人T細 反 応 の 出 現 につ い て.日 胸 疾 患 会誌(1987) 5). 木村 郁 郎,坪 田輝 彦,中 田安 成,高 橋 進 行 性 間 質性 肺 疾 患(DPB,. 胞 白血 病 の発 症並 びにATLA関. 連. 25, 240‑244.. 清・平 木俊 吉,多 田慎也,十 川重 次 郎,白 石 高 昌,藤 田豊 明:慢 性. IIP)に お け るATLA抗. 体 並 びに その 関連 反応 に関 す る研 究‑DPBと. 成人.
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Japan has been running a nationwide antenatal human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) antibody screening program since 2010 for the prevention of HTLV-1
Preimplantation geneti c testing for aneuploi dy: a comparison of live birth rates in pat ients with recurrent p regnancy loss due to embryonic aneuploidy or
成人 T 細胞性白血病リンパ腫 (adult T-cell leukemia/lymphoma; ATLL)はヒト T 細胞性白血 病ウイルス type 1 (human T-cell leukemia virus
「他院産婦人科から紹介」が 1.6%、 「家族の判 断で受診」が 4.8%であった。勤務医開業医別 に見ると、勤務医では「自院産婦人科からの紹 介」が
2010 年より妊婦に対するヒト T 細胞白血病 ウイルス I 型（human T cell leukemia virus type 1、以下
成人 T 細胞白血病（adult T-cell leukemia: ATL）は、ヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型（human T-cell leukemia virus type 1:
CD25 + Treg と相補的な免疫寛容機構であると考えられる。本研究ではマウスで得られた知見をもとに、ヒト の CD4 陽性 CD25 陰性
