p38 mitogen‑activated protein kinase
contributes to autoimmune renal injury in MRL‑Fas[lpr] mice
著者 岩田 恭宜
著者別名 Iwata, Yasunori journal or
publication title
博士学位論文要旨 論文内容の要旨および論文審査 結果の要旨／金沢大学大学院医学研究科
volume 平成15年7月
page range 16‑16
year 2003‑07‑01
URL http://hdl.handle.net/2297/15763
学位授与番号 学位授与年月日 氏名 学位論文題目
甲第1555号 平成14年12月31日 岩田恭宜
p38Mitogen-ActivatedProteinKinaseContributestoAutoimmuneRenallnjury inMRL-FaslprMice
(MRL-Fas111，マウスの自己免疫性腎疾患におけるp38マツプキナーゼの意義）
論文審査委員 教授
教授 教授
史宏二
直，眞田渕尾
向馬中主査
副査
内容の要旨及び審査の結果の要旨
全身性エリテマトーデス（以下SLE）における細胞内シグナル伝達系，ことにp38マップキナーゼ（以下p38 MAPK)の役割に関しては未だ十分な解明がなされていない．本研究ではヒトSLE類似の症pUtを呈するMMRL-F白s』･「
マウスモデルにおいて，p38MAPKの関与とその抑制効果を選択的阻害薬であるFR167653(以下FR)を用いて検討
した．
研究方法:｡樹生lHUj-Rｮ少マウスを用いて，腎障害が出現する３ケ月齢，出現後の４ケ月齢よりＦＲを飲水投与 し，生存率尿中蛋白排泄鮭リンパ節H動長スコアに加え，腎内のマクロフアージbCD4,ＣＤ8陽性Ｔ綱包,Ｂ220 陽性細I包およびリン酸化p38MAPK陽性細胞を免疫組織学1M]に検討した．さらに腎皮質のTNF~α，MCP-11nRNA発 現量をRT-PCR法で評価した．血清総IgCbIgGサプクラス，および抗ds-DNA抗体価をELISA法にて測定し，糸 球体内IgC沈着スコアを評価した．さらにIL-1β，TNF~αにて束職したヒト近位尿細管上皮綱包をFR共存下で 培養し，MCP-11nRNA発現鐘をRT-PCR法，MCP－１濃度をELISA法にて測定した．
成績：１）ＦＲ投与群では＝ントロールに比し生存期間の延長，蛋白尿の減少およびリンパ節腫脹の抑制がみ られ，糸球体ならびに間質障害も改善した．２）傍糸球体，間質および血管周囲のマクロフアージ，ＣＤ４，ＣＤ８陽 性Ｔ細胞数，ならびに糸球体内および間質のリン酸化p38MAPK陽性細胞数はFR投与群で減少した.３）腎皮質の MCP-1,TNF=αmRNA発現量はFR投与群で抑制された.４）血清中の総IgC，IgGサブクラス，抗ds-DNA抗体価の 低下が確認され糸球体へのＩｇＧ沈着も減少した．５）培養ヒト近位尿細管上皮細胞においてはＦＲ共存により MCP-1産生が抑制された．
以上の成績よりp38MAPKはMRL-ﾉ月箇s』｡rマウスの糸球体･間質において活性化されており，サイトカイン・ケモ カインの発現および免疫グロブリン産生への関与が示された．これらの知見は自己免疫性腎障害の発症･進展機 序を考える上で重要な基礎的観察であり，腎臓病学に資するところが大きいものと評価された．
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