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バイオマテリアルの

例

バイオマテリアルの一例

(Example of Biomaterials)

(Example of Biomaterials)

人工透析の

QOL

Quality of life in Hemodialysis

腎臓の働き

(Kidney)

1. 老廃物の排泄(Excretion of body wastes)

老廃物

排泄

(

y

)

2. 水分の調節(Control of water content)

3 電解質 調節(C

l f

l

l

)

3. 電解質の調節(Control of an electrolyte)

4. ホルモンの分泌、ビタミンDの活性化

4. ホルモンの分泌、ビタミンDの活性化

(secretion of hormone, activation of

vitamin D)

老廃物の排泄

老廃物の排泄

主に蛋白質の代謝産物が腎臓より排泄される。

腎機能を知るために、通常、血液生化学検査を施行するが、特に次に

述べるBUN,Crが腎機能を知るための代表的な物質である。

• BUN（血液尿素窒素）：食事由来の蛋白質の最終代謝産物（外因性蛋

（

液尿素

素）

食事由来

蛋

質

最終代謝産物（外因性蛋

白質）

• Cr（クレアチニン）：筋肉由来の蛋白質の最終代謝産物（内因性蛋白

質）

質）

通常、腎機能が低下すると、血中のBUN,Crが、共に上昇する。通常、そ

の比は、10：1前後であるが、蛋白制限が守られていると、外因性蛋

白質の代謝産物であるBUNは低下し、両者の比は5：1前後に低下する。

白質の代謝産物であるBUNは低下し、両者の比は5：1前後に低下する。

また、比が10：1以上を示す場合は脱水、消化管出血、飢餓状態等を

考えなくてはならない。

老廃物の排泄

(Excretion of body wastes)

(Excretion of body wastes)

Creatinine (from the Greek kreas, flesh) is a break-down product of creatine phosphate in muscle, and is usually produced at a fairly constant rate by the body (depending on muscle mass). Chemically, creatinine is a usually produced at a fairly constant rate by the body (depending on muscle mass). Chemically, creatinine is a spontaneously formed cyclic derivative of creatine. Creatinine is chiefly filtered out of the blood by the kidneys, though a small amount is actively secreted by the kidneys into the urine. There is little-to-no tubular reabsorption of creatinine. If the filtering of the kidney is deficient, blood levels rise. Therefore, creatinine levels in blood and urine may be used to calculate the creatinine clearance (CrCl), which reflects the levels in blood and urine may be used to calculate the creatinine clearance (CrCl), which reflects the glomerular filtration rate (GFR). The GFR is clinically important because it is a measurement of renal function.

A more complete estimation of renal function can be made when interpreting the blood (plasma) concentration of creatinine along with that of urea BUN to creatinine ratio (the ratio of urea to creatinine) concentration of creatinine along with that of urea. BUN-to-creatinine ratio (the ratio of urea to creatinine) can indicate other problems besides those intrinsic to the kidney; for example, a urea level raised out of proportion to the creatinine may indicate a pre-renal problem such as dehydration.

Men tend to have higher levels of creatinine because they generally have more skeletal muscle than women. Vegetarians have been shown to have lower creatinine levels

The blood urea nitrogen (BUN) test is a measure of the amount of nitrogen in the blood in the form of The blood urea nitrogen (BUN) test is a measure of the amount of nitrogen in the blood in the form of urea, and a measurement of renal function. Urea is a substance secreted by the liver, and removed from the blood by the kidneys.

High-performance separation membrane and pore size

Sugar

Albumin

virus

colloidal

silica

E. coli

staphylococcus

Separation target

Albumin

hemoglo

bin

oil

emulsion

l

microfiltration

latex

Gas separation

Liquid separation Reverse _osmosis

ultrafiltration microfiltration _Menbrane separation Pervaporation Pervaporation Gas separation dialysis Reverse osmosis

ultrafiltration Micro-pore filtration

Pre-coat filter

Kind of filtration mechanism Gas separation eve se os os s

Ion exchange General filtration

Electron microscope level

ultramicroscope level ultramicroscope level

Dialysis

Dialysis

Fick’s Low

A

C

P

F









Semipermiable

l

P

F





Semipermiable

membrane

E

D

P



,

C

0

D



1

C

1 D=9.87×10-5_(MW)-0.440 D:溶質の拡散係数(cm2_/s) ( iff i ffi i )

MW

D



(Diffusion coefficient) MW:溶質の分子量 (Molecular weight)

glomerular

ance

od clear

a

Blo

o

MW of solute

Ultrafiltration

Ultrafiltration

C

B

C

F

t

C

F

dog

water

SC

ふるい係数(sieving coefficient)

ux

Blood

water

MW

ふるい係数(sieving coefficient)

SC=C

_F

/C

_B

C

_Ｂ

:バルク(血液)側溶質濃度

(Solute conc

in blood)

Fl

u

(Solute conc. in blood)

C

_Ｆ

:濾液側溶質濃度

(Solute conc. in filtrate)

pressure

血液透析

(Hemodialysis：HD)

患者に2本のカニューレを挿入し、血液を体外へ導出して限外濾過と溶質除去を行う。残腎機能によるが、基本的に週に3 回（月水金または火木土）の通院が必要。毎分100～250mlという大きな血流量を得るため、維持透析患者では動脈と静脈を 回（月水金または火木土）の通院が必要。毎分100 250mlという大きな血流量を得るため、維持透析患者では動脈と静脈を 体表近くで交通させた内シャントを作成し、ここにカニューレを穿刺する。シャントのない患者や緊急時には透析専用のアクセス カテーテルを右内頸静脈または鼡径静脈に挿入して血液透析を行う。 一般的には毎回3～5時間の透析をする必要がある。また、生体腎では週168時間かけておこなわれる体内浄化を、血液 浄化療法では極短時間に行うため、急激な電解質変化と蓄積した尿毒症性物質の急激な減少により不均衡症候群を生ずるこ ともある。 なお、血液透析を受けながらの就業･就学は地域によっては可能である。特に都市部では午後6時ごろから透析を開始する 施設が数多く存在するため 業務終了後に通院する とができる また 近年では透析患者専用の旅行ツア を用意している 施設が数多く存在するため、業務終了後に通院することができる。また、近年では透析患者専用の旅行ツアーを用意している 旅行代理店も存在し、日本各地並びに海外への旅行が可能となっている。 1998年から日本でも在宅血液透析が健康保険法に収載され、特別な患者の負担無しに家庭での血液透析が可能となった 。

血液濾過

(Hemofiltration：HF)

血液濾過

(Hemofiltration：HF)

血液透析では拡散現象により物質除去を図るため、拡散速度が大きな尿素やクレアチニンと言った小分 子量物質の除去には優れるが、比較的大分子量である低分子量蛋白領域と呼ばれる物質除去は効率が落 ちる。血液濾過は濾過流束に乗った物質除去を原理とするため、低分子蛋白領域物質の一部までの均一な 除去が可能である。小分子量物質の除去は血液透析に遠く及ばないが、低分子蛋白領域の物質除去により 血液透析では改善できない病態の改善が認められ、現在保険適応となっている。また循環動態が不良であり 、通常のHDに耐えられない場合、不均衡症候群が起こる場合も用いられる。 透析では中空の半透膜（一部の製品で平膜あり）で構成されたダイアライザーと呼ばれるデバイスが用い られるが、血液濾過ではダイアライザー以上に除水能が高いヘモフィルターを用いる。ヘモフィルターに血液 を体外循環させ大量の限外濾過液を取り出す。これは血液流量200mL/minに対して平均70mL/min弱となり を体外循環させ大量の限外濾過液を取り出す。これは血液流量200mL/minに対して平均70mL/min弱となり 、取り出された限外濾過液に相当する補充液を注入し血液浄化する。使われる補充液の量は約20L程度とな る。ヘモフィルター通過後の血液に補充液を注入する方法を後希釈法と言い、通過前に注入する方法は前希 釈法と呼ばれている。前希釈法では入口濃度が低下し、大量の補充液を必要とするため、ヘモフィルター内 での濃縮効果が得られる後希釈法が一般的に用いられている。大量の補充液を必要とする前希釈法を実現 での濃縮効果が得られる後希釈法が 般的に用いられている。大量の補充液を必要とする前希釈法を実現 させるためには、On-line HF/HDFといった方法を用いる。後希釈法においては、過度の濾過速度（通常は血 液流量に対し3分の1程度までに設定）を与えると、膜内層近傍においてファウリングと呼ばれる現象が生じ、 膜固有の分子分画特性が失われるため、濾過速度設定には注意が必要である。

Hemodialysis and

Hemodialysis and

hemofiltration

In medicine, hemodialysis (also haemodialysis) is a method for removing waste

d t

h

t

i

hemofiltration

d

ll

f

t

f

th bl d h

th

products such as potassium and urea, as well as free water from the blood when the

kidneys are in renal failure. Hemodialysis is one of three renal replacement therapies (the

other two being renal transplant; peritoneal dialysis).

In medicine, hemofiltration, also haemofiltration, is a renal replacement therapy

similar to hemodialysis which is used almost exclusively in the intensive care setting.

Thus, it is almost always used for acute renal failure. It is a slow continuous therapy in

,

y

py

which sessions usually last between 12 to 24 hours and are usually performed daily.

During hemofiltration, a patient's blood is passed through a set of tubing (a filtration

circuit) via a machine to a semipermeable membrane (the filter) where waste products

and water are removed Replacement fluid is added and the blood is returned to the

and water are removed. Replacement fluid is added and the blood is returned to the

patient.

血液透析濾過

(Hemodialysis Filtration：HDF)

血液透析濾過

(Hemodialysis Filtration：HDF)

HDとHFを同時に行う 非常に贅沢な血液浄化療法である 通常のHDでは循環動態が悪くなる患者に用 HDとHFを同時に行う、非常に贅沢な血液浄化療法である。通常のHDでは循環動態が悪くなる患者に用 いられることが多い。HDよりも小分子除去にすぐれ、中分子除去はHFよりは劣るがHDよりは優れている。 持続的血液透析濾過療法（continuous hemodiafiltration：CHDF） 持続的 液透析濾過療法（ ） 急性腎不全の重症例や全身状態の悪い症例に対して行われる血液浄化法である。HDFを24時間持続的 に行うということである。患者を長期拘束をし、長時間の抗凝固薬の投与による出血のリスク、ICU管理となる ことが多いので面会の制限などがあるものの、少量ずつ透析を持続的に行うため、全身状態に与える影響が 少なく 血管外物質の除去効率が高いというメリットがある。 少なく、血管外物質の除去効率が高いというメリットがある。 腹膜透析と血液透析の違い 慢性腎不全における腹膜透析と血液透析の違いを纏める。HFとHDFといった血液浄化療法はHDより更 に高い質の血液浄化を求める場合に選択される治療法であるため、基本的にはこの2つを考えるのが主流で ある。もちろん最初から安定的に高水準の溶質除去を求める場合はHDF等が考慮されることもある。

腹膜透析

(Peritoneal Dialysis：PD)

腹膜透析

(Peritoneal Dialysis：PD)

自身の腹膜を透析膜として利用する手法。持続的携行式腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis：CAPD）が有名である 腹腔にカニュ レを留置し 日に数回腹腔内に透析液を注入 交換すること dialysis：CAPD）が有名である。腹腔にカニューレを留置し、一日に数回腹腔内に透析液を注入・交換すること で時間をかけて老廃物を濾過する。頻繁な通院から解放されるため、通院による拘束時間が血液透析と比 較して短い。また、緩徐な透析を行えるため循環器系への負荷が少ないという利点がある。 腹腔に異物を留置することから、合併症として腹膜炎が大きな問題になる。また、長期にわたって施行す ると、腹膜肥厚や被嚢性腹膜硬化症を起こすことがあるという致命的な欠点がある。このため、5年以上の長 期にわたって腹膜透析を施行することは奨励されていない。

Peritoneal dialysis

In PD, a dialysis fluid is entered into the patient’s abdominal cavity, which is covered

b

thi

b

t i i

ll bl d

l Thi

b

ll d th

by a thin membrane, containing many small blood vessels. This membrane, called the

peritoneum, is like a big bag that contains much of the intestines, helping to keep them

in place. The dialysis fluid will make water, salts, and the waste products move from the

blood into the fluid (also called solution). This process is called dialysis, and means that

blood into the fluid (also called solution). This process is called dialysis, and means that

the peritoneum works as a dialysis filter. As the fluid gets saturated after a while, the

solution must be exchanged regularly (see below).

glomerular

ance

od clear

a

Blo

o

MW of solute

人工透析

人

透析

1912 Abelら

コロジオンチューブ(ﾆﾄﾛｾﾙﾛｰｽ)を半透膜にhirudin

（抗凝血剤）

血中異物

除去に成功

（抗凝血剤）・・・血中異物の除去に成功

1944 Kolff

セロファンチューブ(20,000m

2

_{)ドラムに巻き付け、透析}

液をつける。

液を ける。

1965 この頃までセロファンの時代

1966 キュプロファンコイル型（ドイツ）

セロファン 細孔 2-5nm ビスコース中の硫黄分 尿素・クレアチニンの除去不十分

1965ジアセテート中空糸

1971 キュプロファン中空糸（旭化成）

1970 PMMAステレオコンプレックス（東レ）

-(CH

₂

C(CH

₃

))

_n

-COOCH

1970 PMMAステレオコンプレックス（東レ）

1978 クラレ(EVAL)

エチレン30～45mol%（特に33%)

白血球減少

キ プ

キュプロファン 解重合少ない

-(CH

₂

CH

₂

)

_m

---(CH

₂

CH)

_n

-OH

COOCH

₃

白血球減少

キュプラ

>

EVAL

>

PMMA

ポリスルホン

β-ミクログロブリン除去能大

解重合少ない 薄膜可 溶媒等の漏れなし

OH

長期使用

神経障害、色素沈着、補体活性化

中分子量毒性物質の未除去

Hemodialysis leucopenia

History of Hemodialysis

sto y o e od a ys s

1912 Abel, et al., succeeded to purify blood using

collodion(nitrocellulose) tube in the presence of hirudin

(anticoagulant).

1944 Kolff used cellophane membranr (20,000m

2

_{) for hemodialysis.}

He did clinical trials.

He did clinical trials.

1965 Cellophane was mainly utilized these days.

1966 Cuprophan Coil type (Germany)

Cellophane

Pore diameter 2-5nm Viscose rayon

Leaking of Sulfur contamination

1965 Diacetate hollow fiber

1971 Cuprophan hollow fiber (Asahi Kasei)

1970 PMMA stereo complex (Toray)

Leaking of Sulfur contamination Insufficient removal of

Urea, creatinine

1970 PMMA stereo complex (Toray)

1978 EVAL (30 – 34 % ethylene content, 33% Kuraray

L

i

C

EVAL

PMMA

Cuprophan Low degradation

Leucopenia

Cupra >

EVAL

>

PMMA

Polysulphone

High β-microgloblin clearance

lamination No leaking

Long-term use

Neurologic Manifestation, pigmentation, activation of complement

Accumulation of toxic proteins having molecular weight of ca. 10kDa to 15kDa.

Materials of Dialysis / Filtration

Membrane

Membrane

Regenerative cellulose Polyethylene

-(CH

₂

CH

₂

)

_n

-Cellulose acetate Polypropylene

(

₂

₂

)

_n

-(CH

₂

CH)

_n

-Poly(acrylonitrile) copolymer Poly(vinyl alcohol)

(CH

₂

CH)

_n

l

CH

₃

Stereocomplex of poly(methyl methacrylate) P l ( th l i l

-(CH

₂

CH)

_n

-l

OH

Poly(ethylene-co-vinyl aclohol) Polysulfone l OH Aromatic polyamide Poly(carbonate-co-ethylene oxide)

銅アンモニアレーヨン

C

i

Cuprammonium rayon

セルロース繊維素は、濃い銅アンモニア溶液（シュバイツァー試薬）に溶け、酸によっ

て再生繊維が沈殿する。これを銅アンモニアレーヨンといい、キュプラとかベンベ

ルグとも呼ばれ使用されている この反応は次のとおりである

ルグとも呼ばれ使用されている。この反応は次のとおりである。

Cellulose can be solubilized in conc. cuprammonium solution and fiber is precipitated

in acid solution. The fiber is called as cuprammonium rayon.

p

y

２Cell-OH ＋ [Cu(ＮＨ

₃

)

₄

]（OH）

₂

→ （Cell-O）

₂

[Cu(ＮＨ

₃

)

₄

] ＋ ２H

₂

O

セルロース(Cellulose)

セルロース銅（Ⅱ）アンモニア錯塩

（

Cell-O）

₂

[Cu(ＮＨ

₃

)

₄

] ＋ ６H

＋

_{→ ２Cell-OH ＋ Cu}

２＋

_{＋ ４}

_NH

４＋

ビスコースレーヨン

(Viscose ra on)

(Viscose rayon)

ビコスコースレーヨンはアルカリセルロースを二硫化炭素に溶解させ、この溶液を

希硫酸中に加えて紡糸する。

アルカリセルロース

[C

[

_{66 7 2}

H

₇

O

₂

(

(OH)

)

₃₃

]

]

_nn

+ nNaOH → [C

[

_{6 7 26}

H

₇

O

₂

(

(OH)

)

₂₂

(

(ONa)]

)]

_nn

+ nH

₂₂

O

ビスコース溶液

[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(ONa)]

_n

+ nCS

₂

→

[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(OCSSNa)]

_n

ビスコースレーヨン

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(OCSSNa)]

_n

+ nH

₂

SO

₄

→

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₃

]

_n

+

2nCS

₂

+ nNa

₂

SO

₄

2nCS

₂

+ nNa

₂

SO

₄

Viscose rayon is prepared as follows:

Preparation of alkaline cellulose

Preparation of alkaline cellulose

[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₃

]

_n

+ nNaOH → [C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(ONa)]

_n

+ nH

₂

O

Dissolving the alkaline celluilose in carbon disulfide

[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(ONa)]

_n

+ nCS

₂

→

[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(OCSSNa)]

_n

The obtained viscose solution is poured in dilute sulfuric acid to precipitate fiber.

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(OCSSNa)]

_n

+ nH

₂

SO

₄

→

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₃

]

_n

+ 2nCS

₂

+ nNa

₂

SO

₄

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₂

(OCSSNa)]

_n

+ nH

₂

SO

₄

2[C

₆

H

₇

O

₂

(OH)

₃

]

_n

+ 2nCS

₂

+ nNa

₂

SO

₄

Dialyzer

Dialyzer

Kiil type

Coil type

Coil type

Comparison of Kiil and Coil type dialyzer

Kiil tyope

Coil type

2 layers

4 layers

twin coil chronic coil

Area (m2)

(

)

2.1

1.15

1.9

0.9

Initial volume (mL)

400

130

1000

500

Pump requirement

yes

no

yes

no

Pump requirement

yes

no

yes

no

blood flow rate (mL/min)

400

140-200

200-300

200

i l

fl

(

/ i )

2

20 30

20 30

Dialysate flow rate (mL/min)

4.5

2

20-30

20-30

thickness of blood flow pass (mm)

0.3

0.2

1.2

0.8

人工腎臓

人工腎臓

中空糸束

b

中空

糸

中空糸断面

d

膜厚部拡大図

（ポリスルホン膜）

a

b

_c

d

_e

a) 人工腎臓： ホローファイバー（中空糸）型透析器 b) 中空糸束 １本の人工腎臓の中には約１万本の中空糸が詰ま ています b) 中空糸束： １本の人工腎臓の中には約１万本の中空糸が詰まっています。 c) 中空糸： 中空糸とはストロー状の繊維です。これは、ストロー状になっていることを示すために斜めに 切ったところです。 d) 中空糸断面： １本の中空糸の断面は、内径約0.2mmの真円状のリングになっています。

図1. 人工腎臓と使われている中空糸膜の形状

e) 膜厚部拡大図： これはポリスルホン膜の膜厚部の拡大図です。物質が通過することのできる無数の孔があい ています。

図

腎臓 使わ

中

糸膜

状

Hollow Fiber of Dialyzer

H ll fib B nch of HF TEM of HF c Cross section of HF Expanded TEM of membrane of HF (P l lf ) Hollow fiber type dialyzer a Bunch of HF b c d (Polysulfone) e

a) Hollow fiber type dialyzer

b) Bunch of HF: ca. 10,000 fibers are packed

c) TEM of HF

d) Inner diameter is 0 2 mm thickness of membrane is 180 200um

d) Inner diameter is 0.2 mm, thickness of membrane is 180 – 200um.

e) Asymmetric structure of dialysis membrane. Outer side is sponge like structure. Inner

side is very thin dense layer.

0

-4

er x

1

0

Numb

e

Change in number of dialyzer

Showa (plus 1925 to convert A.D.)

人工透析の推移

人工透析図

(Catoon of hemodialysis)

(Catoon of hemodialysis)

pump

AAA

dialyzer

dialysate

monitor

内シャント

(Internal A V Shunt)

(Internal A-V Shunt)

血液透析を行なうには，たくさんの血

血液透析を行なうには，たくさんの血

液をダイアライザーに送らなくてはなら

ず、普通の血管では細く，血流量が足

な

太 血管が

な

りないので、太い血管が必要となりま

す。そこで内シャントと呼ばれるものを

作ります 手首のあたりで 動脈と静

作ります。手首のあたりで，動脈と静

脈をつなげる手術が一般的です。

In order to increase blood flow rate

In order to increase blood flow rate,

vein and artery are connected.

血流

(blood flow rate):

200～300mL/min

透析液(Di l

fl

) 500 L/ i

透析液(Dialysate flow rate ): 500mL/min

内シャント後

内シャント後

(After Internal A-V Shunt)

内シャント手術後

3ヶ月

内シャント手術後

3ヶ月

(3 months after shunt)

内シャント手術での感染例

内シャント手術での感染例

Infection by internal shunt

内シャント手術後

10年

surgery

内シャント手術後

10年

(10 years after shunt)

Hemodialysis leukopenia

y

p

3

te/mm

3

ukocy

t

r of le

u

umbe

r

N

u

Vitamin E-immobilized cellulose membrane

H d

hili

l

Hydrophilic polymer

Fluorine containing polymer

Oleyl alcohol

Vitamine E

Vitamine E

ビタミン

Eコート透析膜の評価

(Performance of Vitamin E immobilized dialyzer)

(Performance of Vitamin E-immobilized dialyzer)

溶質の除去率

炎症性サイトカイン産生量

溶質の除去率

Clearance of substances

炎症性サイトカイン産生量