(3) 一般臨床試験③・ 要 約 ONO-1101 の心機能に対する影響を検討するため，麻酔中上室性頻脈性不整脈患者 7 例に L 用量： 0.03mg/kg/min×1min＋0.01mg/kg/min×10min，M 用量：0.03mg/kg/min×1min＋0.02mg/kg/min ×10min，H 用量：0.06mg/kg/min×1min＋0.04mg/kg/min×10min の 3 用量を漸増法により投与 し，経食道心エコーを用いて検討した．結果を以下に示す． 1) 心拍数は投与前に対して各用量投与終了時に有意に減少したが（LSD 法：p=0.0001)，投与終了 30 分後には回復した．また，収縮期血圧および拡張期血圧に対しては影響を及ぼさなかった． 2) 心収縮機能の指標である FAC，CFS，Vcfc，心収縮機能並びに後負荷の指標である LVESWS， 同じく前負荷の指標である EDA は投与前に比して有意な変化は認められなかった．心拡張機能の 指標であるDT は M，H 用量で有意な増加を認めたが（LSD 法：p<0.05)，peak E 速度，peak A 速度，並びにE/A 比には影響を及ぼさなかった． 3) 心電図パラメータについては L，M，H 用量投与終了時，RR 間隔には有意な延長が認められたが （LSD 法：L 用量終了時 p=0.0021，M，H 用量終了時 p=0.0001)，PQ 間隔，QRS 幅，QT 時間お よびST 値には変化は認められなかった． 4) 副作用は 1 例 2 件であり，内容は「低血圧｣，「徐脈」であった．いずれも軽度で投与 8 分後に発 現し，投与を中止し，エフェドリンを投与することにより発現1 分後に軽快した． 以上，ONO-1101 は麻酔中上室性頻脈性不整脈に対して心機能の収縮能および拡張能に影響を与え ずに，心拍数調節可能な薬剤であると考えられる． 麻酔科系での後期第Ⅱ相試験の結果，ONO-1101 は麻酔中上室性頻脈性不整脈に対する心拍数調節に 有用であることが示された．そこで今回は ONO-1101 の心機能に対する影響を経食道心エコーを用いて 検討することとした．試験の方法を表ト-147 に示す． 表ト-147 一般臨床試験③の方法 項 目 内 容 治験の目的 麻酔中上室性頻脈性不整脈に対する ONO-1101 の心循環系（左室機能）に対する影 響を心エコーを用いて検討する． 試験の種類 オープン比較試験
表ト-147 一般臨床試験③の方法（つづき） 項 目 内 容 対象疾患 麻酔中上室性頻脈性不整脈 選択基準 原則として麻酔中に頻脈（100 回/分以上）を生じたもので，下記の条件を満足す るもの 1）年齢：20 歳以上 2）以下のいずれかに該当するもの 洞性頻脈：麻酔中に3 分以上持続するもの 洞性頻脈以外の上室性頻脈性不整脈：麻酔中に1 分以上持続するもの 3）浅麻酔や Hypovolemia など頻脈の原因の特定できる場合は，これを是正した 後もなお残るもの 4）高血圧の既往があり，降圧剤の治療を受けているもの，または普段の血圧が 160/95 mmHg（WHO 基準）を上回るもの 除外基準 1）開胸術患者 2）急性心筋梗塞（発症 1 ヶ月以内） 3）重症心不全（経験を積んだ担当医師が判断する） 4）Ⅱ度以上の房室ブロック 5）洞不全症候群 6）三環系および四環系向精神薬を使っているもの 7）肝臓，腎臓，血液などに重篤な障害を有するもの 8）妊婦，授乳期の女性または妊娠の可能性のある女性 9）その他，治験担当医師が被験者として不適当と判断したもの 目標症例数 本治験の目的は，麻酔中上室性頻脈性不整脈に対する ONO-1101 の心循環系（左室 機能）に対する影響を，心エコーを用いて検討することである．目標症例数は，既存薬 1，2)の検討例数を参考にした解析評価可能症例数，心エコーデータのバラツキ，並びに 治験実施可能症例数を考慮して20 例とした． 使用薬剤 ONO-1101 50mg/バイアル 用法・用量 インフュージョンポンプを用いて，1分間の急速静注の後，10分間の静脈内持続投与 を行う．投与量は急速静注を0.03mg/kg/min，静脈内持続投与を0.01mg/kg/minより 開始し，血圧，心拍数に注意しながら，11分毎に漸増法により急速静注量を0.03mg/ kg/min，静脈内持続投与量を0.02mg/kg/min，さらに急速静注量を0.06mg/kg/min， 静脈内持続投与量を0.04mg/kg/minと増量する．各投与時間は11分とし，最大投与時 間は33分とする．
表ト-147 一般臨床試験③の方法（つづき） 項 目 内 容 用法・用量 治験薬は急速静注の場合は，1バイアル（50mg含有）を5mLの注射用生理食塩液に溶 解し，以下の計算式で算出した投与速度で1分間投与する． 急速静注投与速度（mL/min）＝ 0.03（または0.06） × 0.1 × 体重 静脈内持続投与の場合は，同じく1バイアル（50mg含有）を5mLの注射用生理食塩 液に溶解し，以下の計算式で算出した投与速度で10分間投与する． 静脈内持続投与速度（mL/min）＝ 0.01（または0.02，0.04） × 0.1 × 体重 併用薬剤 以下の薬剤の併用は禁止する． 1）抗不整脈薬（nifedipine，nicardipine，nilvadipine 以外の Ca 拮抗薬およびβ 遮断薬を含む） 2）ジギタリス製剤（静注） 3）交感神経作動性の薬剤 4）他の治験薬剤 5）その他，治験担当医師が不適当と判断した薬剤 検査・観察項目 治験薬投与時期・投与量 頻脈出現から治験薬投与開始までの時間 心拍数・血圧 心電図 血行動態：FAC(分画面積変化)，CFS(円周方向線維短縮)，Vcfc(心拍数補正円周方向 線維短縮)，EDA(拡張終期面積)，LVESWS(左室収縮終期心壁ストレス)，peak E(ピーク E 速度)，peak A(ピーク A 速度)，E/A(ピーク E 速度/ピーク A 速度)， DT(E 波の減速時間) 有害事象 臨床検査 検査・観察 および評価時期 時 期 麻酔 麻酔 投与 ONO-1101 投与 投 与 終 了 後 項 目 導入前 安定時 直前 (各投与量11分後) 中止時 ５分後 10分後 15分後 30分後 60分後 心拍数 ● ● ● ● (●) ● ● ● ● ● 血 圧 ● ● ● ● (●) ● ● ● ● ● 心電図 ● ● ● ● (●) ● ● ● ● ● 心電図ﾓﾆﾀｰ 心ｴｺｰ ● ● ● ● ● ● ● ● 臨床検査 ● ●1） 頻脈性不整脈 改善度 ● (●) 安全度 (●) ●2） 有用度 (●) ● ：１分間隔で測定する :連続モニター １)：試験終了３日以内に測定する, ２)：投与終了後の臨床検査値も考慮する 評 価 Pre
表ト-147 一般臨床試験③の方法（つづき） 項 目 内 容 評価方法および 評価基準 頻脈性不整脈改善度 頻脈性不整脈の状態によりⅠ，Ⅱのどちらかで判定する． Ⅰ．洞性頻脈改善度 治験薬投与中の心拍数徐拍化と推移を勘案して，以下の基準により判定する． 1）著明改善 ：30%以上の徐拍化 2）中等度改善：20%以上の徐拍化 3）軽度改善 ：20%未満の徐拍化 4）不 変：10%未満の変動 5）悪 化：心拍数の増加 Ⅱ．上室性頻脈性不整脈改善度（洞性頻脈以外） 治験薬投与中の不整脈の状態および心拍数の推移を勘案して，以下の基準により判 定する． 1）著明改善 ：発作が停止し洞調律へ復帰した場合 2）中等度改善：発作の間歇的停止または 20%以上の徐拍化 3）軽度改善 ：心拍数の徐拍化(20%未満の徐拍化） 4）不 変：発作状態が不変または心拍数の 10%未満の変動 5）悪 化：10%以上の心拍数の増加 安全度 副作用および臨床検査値異常変動の有無，内容，推移などを総合して，以下の基 準により判定する． 1）問 題 な い ：副作用は全く見られなかった 2）やや問題がある ：例えば，副作用が発現したが，治験担当医師の判断で無 処置にて治験の継続が可能であった 3）問 題 が あ る ：例えば，副作用のため治験担当医師の判断で投与方法の 変更や副作用の処置を要した 4）重大な問題がある：高度の副作用のため治験担当医師の判断で治験を中止し たか，または中止すべきであった 有用度 頻脈性不整脈改善度および安全度を総合して，下記の5 段階で判定する． 1）極めて有用， 2）有 用， 3）やや有用， 4）有用とは思われない， 5）好ましくない
表ト-147 一般臨床試験③の方法（つづき） 項 目 内 容 検定方法 プロトコールに記載の方法 主たる解析として，頻脈性不整脈改善度，安全度および有用度についての比較を行 う．頻脈に対する有効性は，頻脈性不整脈改善度の改善以上の割合である改善率，安 全度の安全以上の割合である安全率および有用度の有用以上の割合である有用率で検 討する． 解析項目：患者背景，頻脈性不整脈改善度，安全度，有用度，副作用，臨床検査値， 心拍数，収縮期血圧，拡張期血圧，心電図(RR 間隔，PQ 時間，QRS 幅， QT 時間，ST 部分)，心収縮機能パラメータ(FAC, CFS, Vcfc)，負荷パラ メータ(LVESWS)，心拡張機能パラメータ(peak E, peak A, 左室拡張能) データ固定前に決定した方法 各測定項目については要約統計量を算出する．投与前，各用量終了時，投与終了時 を含めた分散分析で有意な差が認められた場合は，各時点における比較を最小有意差 法(LSD)を用いて行う．有意水準は両側 5%とする． 治験総括医師 治験実施施設 治験期間 年 月∼ 年 月
1) T.Ryan, A.Timoney, A.J.Cunningham : Use of transoesophageal echocardiography to manage beta-adrenoceptor block and assess left ventricular function In a patient with pheaeochromocytoma. Br.J.Anaeth. 70: 101-103, 1993. 2) Christopher J.O., David M.R., Jeffrer S.S. et al. : The effect of esmolol pretreatment on the incidence of regional wall motion abnomrmalities during electroconvulsive therapy. Anaeth.Analg. 82: 143-147, 1996.
用法用量の設定根拠：
麻酔中上室性頻脈性不整脈を対象とした後期第Ⅱ相試験において，0.03mg/kg/min の 1 分間急速静注 ＋0.01mg/kg/min の静脈内持続投与（L 群)，0.06mg/kg/min の 1 分間急速静注＋0.02mg/kg/min の静脈 内持続投与（M 群)，0.125mg/kg/min の 1 分間急速静注＋0.04mg/kg/min の静脈内持続投与（H 群)の 3 群を用い，有効性並びに至適用量を検討した結果，安全性については 3 群ともに問題は認められず，ま た，頻脈改善度は 67.4%∼90.7%であり用量相関性が認められた．そこで今回の試験では麻酔中上室性 頻脈性不整脈患者における ONO-1101 の心機能に対する影響を検討するため，後期第Ⅱ相試験で安全性 と有効性の確認されたL 群，M 群，H 群の 3 用量での漸増法による比較検討を行った． ① 症例の取扱い 総症例数は 7 例であり，これら症例の取り扱いは治験総括医師により決定された以下の取り扱いに 従った． ・ 高血圧症を合併していない3 例のうち，2 例に関しては血圧がほぼ 160/95mmHg に近いものであり， 高血圧症例として採用する．残り1 例は高血圧症例ではないが，薬効評価は可能であり採用する． ・ 投与前心拍数が100 回/分未満の 4 例に関しては，薬効評価可能であると考えられる心拍数 85 回/分 以上を採用する． その結果，全症例が解析対象例となった． ② 患者背景 解析対象例の背景を表ト-148 に示す．不整脈は全て洞性頻脈であった．
表ト-148 患者背景 症例数 (％) 7 100.0 男 4 57.1 女 3 42.9 36∼50未満 3 42.9 50∼65未満 2 28.6 65∼70 2 28.6 42∼50未満 3 42.9 50∼60未満 2 28.6 60∼72 2 28.6 不整脈の種類 洞性頻脈 7 100.0 上下腹部 4 57.1 骨･関節 3 42.9 180分未満 3 42.9 180∼300分未満 2 28.6 300分以上 2 28.6 240未満 3 42.9 240∼420分未満 2 28.6 420以上 2 28.6 GOI 6 85.7 GOI+その他 1 14.3 頻脈発生時期 手術時 7 100.0 なし 3 42.9 高血圧症 4 57.1 なし 1 あり 2 Ca拮抗剤 2 ACE阻害剤 1 α遮断剤 1 不明 1 正常 2 28.6 Ⅰ 5 71.4 なし 5 71.4 あり1) 2 28.6 0.01mg/kg/minのみ 1 14.3 0.01→0.02→0.04(mg/kg/min) 6 85.7 投与時間 8 1 14.3 （分） 33 6 85.7 90未満 1 14.3 90∼100未満 3 42.9 100以上 3 42.9 160未満 4 57.1 160∼170未満 2 28.6 170以上 1 14.3 90未満 2 28.6 90∼95未満 3 42.9 95以上 2 28.6 1)：麻薬併用の1例は本剤投与中に緊急使用された. 高血圧症の 治療歴 項 目 性別 年齢 (歳) 体重 (kg) 手術部位 維持麻酔薬 手術時間 (分) 麻酔時間 (分) 合併症 投与直前の 拡張期血圧 (mmHg) NYHA 投与ステップ 投与直前の 収縮期血圧 (mmHg) 投与直前の心拍数 (回/分) 併用薬
③ 総合評価 i) 頻脈性不整脈改善度 表ト-149 に頻脈性不整脈改善度を示す．全例が「中等度改善」以上であった． 表ト-149 頻脈性不整脈改善度 著明改善 中等度改善 軽度改善 不変 悪化 計 「中等度改善」以上（％） 6 1 0 0 0 7 100 心拍数の推移を図ト-49 に示す．心拍数は投与前に対して，各用量投与終了時に有意な減少を認めた が（LSD 法：p=0.0001)，H 用量投与終了 30 分後には回復した（LSD 法：30 分後 p=0.0122，60 分 後 p=0.0012)． L, M, H=L用量，M用量，H用量 5, 10, 15, 30, 60=投与終了後時間（分） 投与前に対する群内比較（LSD法），*: p<0.01 H用量投与終了時に対する群内比較（LSD法），†: p<0.05 50 70 90 110 投与前 L M H 5 10 15 30 60 (回/分) * * * * * * * * † † ANOVA : p=0.0001 図ト-49 心拍数の推移 ii) 安全性 (i) 副作用 副作用症例一覧を表ト-150 に示す．副作用は1 例に 2 件認められ，その内容は軽度の「低血圧」お よび軽度の「徐脈」であった．いずれも投与8 分後に発現し，治験薬の投与を中止し，エフェドリン投 与を行ったところ，発現1 分後に軽快した．この症例は投与前に降圧薬であるプロスタグランジン E1
とニカルジピンの投与を受けており，関連性は「多分関連あり」と判定された． なお，今回の試験では臨床検査値異常変動は認められなかった． 表ト-150 副作用症例一覧 症例 番号 症状 発現 時期 程度 投与直前 → 発現時 持続 時間 試験 薬剤 処置 経過 関連性 安全度 頻脈性 不整脈 改善度 有用度 低血圧 8分後 軽度 160/97 → 79/47 1分 中止 ｴﾌｪﾄﾞﾘﾝ投与 軽快 多分関連あり 徐脈 8分後 軽度 94 → 59 1分 中止 ｴﾌｪﾄﾞﾘﾝ投与 軽快 多分関連あり ほぼ安全 である 著明 改善 有用 6 (ii) 安全度 副作用から判定した安全度を表ト-151 に示す．「問題ない」と判定された症例は85.7%であった． 表ト-151 安全度 問題ない やや問題 がある 問題がある 重大な問題 がある 計 「問題ない」 （％） 6 1 0 0 7 85.7 iii) 有用度 頻脈性不整脈改善度と安全度を総合して判定した有用度の結果を表ト-152 に示す．全例が「有用」 以上であった． 表ト-152 有用度 極めて有用 有用 やや有用 有用とは思 われない 好ましく ない 計 「有用」以上 （％） 5 2 0 0 0 7 100
④ 血圧の推移 血圧の推移を図ト-50 に示す．収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意な変動は認められなかった． L, M, H=L用量，M用量，H用量 5, 10, 15, 30, 60=投与終了後時間（分） 0 50 100 150 200 投与前 L M H 5 10 15 30 60 (mmHg) 収縮期血圧 拡張期血圧 ANOVA : N.S. 図ト-50 血圧の推移 ⑤ 心機能の推移 心エコーを用いて測定した心機能の推移を表ト-153∼155 に示す．心収縮機能のパラメータである分 画面積変化(FAC)，円周方向線維短縮(CFS)，心拍数補正円周方向線維短縮(Vcfc)，並びに前負荷パラ メータの拡張終期面積(EDA)，後負荷パラメータの左室収縮終期心壁ストレス(LVESWS)には有意な変 化は認められなかった．また，心拡張機能のパラメータであるpeak E 速度(peak E)，peak A 速度(peak A)，peak E 速度/peak A 速度(E/A)にも有意な変化は認められなかったが，E 波の減速時間(DT)につい てはM 用量並びに H 用量投与終了時に有意な増加が認められた（LSD 法：p<0.05)．この DT の増加は 投与終了30 分後まで認められた． 表ト-153 心収縮機能パラメータの推移 FAC (%) CFS (%) Vcfc (circ/sec) 投 与 前 0.47 ± 0.13 0.29 ± 0.08 0.70 ± 0.22 Ｌ 用 量 投 与 終 了 時 0.46 ± 0.14 0.27 ± 0.11 0.67 ± 0.23 Ｍ 用 量 投 与 終 了 時 0.44 ± 0.16 0.26 ± 0.12 0.64 ± 0.25 Ｈ 用 量 投 与 終 了 時 0.44 ± 0.13 0.27 ± 0.10 0.68 ± 0.24 終 了 5分 後 0.48 ± 0.15 0.30 ± 0.11 0.74 ± 0.29 終 了 10分 後 0.49 ± 0.14 0.30 ± 0.11 0.76 ± 0.29 終 了 15分 後 0.46 ± 0.11 0.29 ± 0.08 0.71 ± 0.20 終 了 30分 後 0.50 ± 0.14 0.30 ± 0.11 0.71 ± 0.26 終 了 60分 後 0.51 ± 0.15 0.32 ± 0.12 0.79 ± 0.30 群 内 比 較 (ANOVA) N.S. N.S. N.S. N.S.:not significant 測 定 時 期
表ト-154 負荷パラメータの推移 EDA (cm2) LVESWS (g/cm2) 投与前 12.8 ± 2.8 72.4 ± 18.3 Ｌ用量投与終了時 14.3 ± 2.2 85.0 ± 37.0 Ｍ用量投与終了時 13.8 ± 2.6 78.9 ± 34.7 Ｈ用量投与終了時 13.7 ± 2.6 77.3 ± 31.5 終了5分後 13.3 ± 2.0 67.1 ± 27.9 終了10分後 13.6 ± 2.0 67.6 ± 27.5 終了15分後 13.6 ± 2.3 78.0 ± 31.2 終了30分後 14.0 ± 2.6 71.5 ± 31.8 終了60分後 14.8 ± 1.3 67.8 ± 20.6 群内比較 (ANOVA) N.S. N.S. N.S.:not significant 測定時期 表ト-155 心拡張機能パラメータの推移 peak E (cm/sec) peak A (cm/sec) E/A DT (cm/sec) 投与前 53 ± 23 59 ± 13 0.9 ± 0.4 83 ± 12 Ｌ用量投与終了時 49 ± 13 49 ± 16 1.1 ± 0.5 107 ± 31 Ｍ用量投与終了時 48 ± 14 40 ± 13 1.4 ± 0.7 139 ± 31 ＊ Ｈ用量投与終了時 48 ± 11 39 ± 12 1.3 ± 1.5 138 ± 32 ＊ 終了5分後 47 ± 10 41 ± 12 1.2 ± 0.4 139 ± 34 ＊ 終了10分後 45 ± 11 41 ± 10 1.2 ± 0.4 133 ± 28 ＊ 終了15分後 49 ± 14 47 ± 12 1.1 ± 0.4 134 ± 32 ＊ 終了30分後 52 ± 7 48 ± 10 1.1 ± 0.2 139 ± 27 ＊ 終了60分後 48 ± 12 55 ± 20 1.0 ± 0.3 116 ± 27 群内比較 (ANOVA) N.S. N.S. N.S. p<0.05 投与前に対する群内比較（LSD法） *:p<0.05 測定時期 ⑥ 心電図パラメータの推移 心拍数の減少に伴い RR 間隔は投与前に対して有意な延長を認めたが（LSD 法：L 用量終了時 p=0.0021，M，H 用量終了時 p=0.0001)，PQ 間隔，QRS 幅，QT 時間および ST 値には，変化は認め られず，心電図上，安全性に問題はなかった．
⑦ 結論 今回の結果，ONO-1101は心収縮機能パラメータに影響を及ぼさないことが示された．さらに，心拡 張機能パラメータについても，DTを除き影響を及ぼさなかった．このDTについては，心機能が正常な 患者でも，心拍数の減少とともに増加することが報告されており1），DTの増加が必ずしも心拡張機能 に障害をもたらすことを意味するものではない．また，心拍数は各用量投与終了時に有意に減少したが， 投与終了30分後には回復し，血圧には変動は認められなかった． 以上，ONO-1101は麻酔中の心機能に影響を及ぼすことなく，洞性頻脈の心拍数を減少させる有効な 薬剤であることが明らかになった．
1) Mantero A, Gentile F, Gualtierotti C, et al. : Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from 20 to 80 years old. Eur Heart J 16:94-105,1995
(4) 一般臨床試験④・ 要 約 ONO-1101 の気管内挿管時の頻脈に対する抑制効果を検討するとともに，持続投与における有効 性，安全性および有用性について検討した．結果を以下に示す． 1）気管内挿管 1 分後の心拍数の推移により判定した有効度では，「有効」以上は 60.7%(17/28)であっ た． 2）心拍数は持続投与中（平均 62.3 分)，挿管後の一過性の上昇を除き，安定した推移が確認された． 3）副作用は 8 例 10 件に認められ，主たる症状は低血圧であったが，いずれも処置なしで投与中止あ るいは継続のまま，発現後30 分以内に消失または軽快した． 4）0.01∼0.04mg/kg/min の範囲内で用量調節を行うことにより，持続投与が可能であった． 以上，ONO-1101 は調節性に優れ，気管内挿管前より持続投与を行うことで，挿管時頻脈抑制に有 効であることが示された． 麻酔科系での後期第Ⅱ相試験の結果より，ONO-1101 は麻酔中上室性頻脈性不整脈に対し有用であり， その至適用法用量は0.125mg/kg/min の 1 分間急速静注後，0.04mg/kg/min の 10 分間静脈内持続投与で あると判断した．そこで今回は，気管内挿管時の頻脈に対する抑制効果を検討するとともに，持続投与 による本剤の調節性および安全性について検討を行った．試験の方法を表ト-156 に示す． 表ト-156 一般臨床試験④の方法 項 目 内 容 治験の目的 ONO-1101 の気管内挿管時の頻脈に対する抑制効果を検討するとともに，持続投与に おける有効性，安全性および有用性について検討する． 試験の種類 オープン試験 対象疾患 麻酔中頻脈（挿管時頻脈） 選択基準 原則として全身麻酔を要する手術施行患者のうち，下記の条件を満足するもの 1）年齢：20 歳以上
2）ASA（American Society of Anesthesiologist）分類による術前状態が 1∼2 度 のもの
表ト-156 一般臨床試験④の方法（つづき） 項 目 内 容 対象疾患 除外基準 1）急性心筋梗塞（発症 1 ヶ月以内） 2）重症心不全（経験を積んだ担当医師が判断する） 3）Ⅱ度以上の房室ブロック 4）洞不全症候群 5）三環系および四環系向精神薬を使っているもの 6）肝臓，腎臓，血液などに重篤な障害を有するもの 7）妊婦，授乳期の女性または妊娠の可能性のある女性 8）その他，治験担当医師が被験者として不適当と判断したもの 症例数 本治験の目的は，ONO-1101 の気管内挿管時の頻脈に対する抑制効果を検討する ことである．目標症例数は，解析評価可能症例数並びに治験実施可能症例数を考慮 して30 例とした． 使用薬剤 ONO-1101 50mg/バイアル 用法・用量 原則として，0.125mg/kg/minで1分間の急速静注を行った後，手術開始後安定時まで 0.04mg/kg/minの静脈内持続投与を行う．心拍数・血圧をモニターしながら，投与量 は0.02，0.01mg/kg/minに随時調節してもよい． 治験薬は急速静注の場合は，1バイアル（50mg含有）を5mLの注射用生理食塩液に 溶解し，以下の計算式で算出した投与速度で1分間投与する． 急速静注投与速度（mL/min）＝ 0.125 × 0.1 × 体重 静脈内持続投与の場合は，同じく1バイアル（50mg含有）を5mLの注射用生理食塩 液に溶解し，以下の計算式で算出した投与速度で10分間投与する． 静脈内持続投与速度（mL/min） ＝ 0.04（または0.02，0.01） × 0.1 × 体重 併用薬剤 以下の薬剤は併用禁止とする． 1）抗不整脈薬（nifedipine，nicardipine，nilvadipine 以外の Ca 拮抗薬およびβ 遮断薬を含む） 2）ジギタリス製剤（静注） 3）交感神経作動性の薬剤など心拍数に影響を及ぼすと考えられる薬剤 4）他の治験薬剤 5）その他，治験担当医師が不適当と判断した薬剤
表ト-156 一般臨床試験④の方法（つづき） 項 目 内 容 検査・観察項目 治験薬投与時期および投与時間 心拍数・血圧 心電図 血中カテコールアミン濃度・薬物血中濃度 呼気麻酔ガス濃度・炭酸ガス濃度 投与量の変更 有害事象 臨床検査 検査・観察 および評価時期 時 期 ONO-1101投与中 投与終了後 項 目 気管内挿管時 （投与3分） ∼ 11分 ∼ 5分後 10分後 15分後 30分後 60分後 心拍数 ● ● （●） ● ● ● ● ● 血圧 ● ● （●） ● ● ● ● ● 心電図 ● ● （●） ● ● ● ● ● 心電図ﾓﾆﾀｰ 血中ｶﾃｺｰﾙｱﾐﾝ ● ●1) ● 薬物血中濃度 ● ●1) ● 呼気麻酔ｶﾞｽ濃度 ● 臨床検査 ● ●2) 有効度 ●3) （●） 安全度 （●） ●4) 有用度 （●） ● ：１分毎に測定， ：5分毎に測定 1)：投与3分，4分後に測定，2)試験終了3日以内に実施, 3)：挿管1分後に判定, 4)：投与終了後の臨床検査値も考慮する Pre (術前) 麻酔 導入前 (投与前) 投与 中止時 評 価 評価方法および 評価基準 有効度 気管内挿管1 分後の心拍数の推移から，以下の 4 段階で判定する． 1）極めて有効：挿管 1 分後の心拍数が 100 回/分未満 2）有効：挿管 1 分後の心拍数が 100 回/分以上 115 回/分未満 3）やや有効：挿管 1 分後の心拍数が 115 回/分以上 130 回/分未満 4）有効とは思われない：挿管 1 分後の心拍数が 130 回/分以上 安全度 副作用および臨床検査値異常変動の有無，内容，推移などを総合して，以下の基準 により判定する． 1）安全である：副作用は全く見られなかった 2）ほぼ安全である：例えば，副作用が発現したが，治験担当医師の判断で無処置 にて治験の継続が可能であった 3）安全性に疑問あり：例えば，副作用のため治験担当医師の判断で投与方法の変 更や副作用の処置を要した 4）安全でない：高度の副作用のため治験担当医師の判断で治験を中止したか，ま たは中止すべきであった
表ト-156 一般臨床試験④の方法（つづき） 項 目 内 容 評価方法および 評価基準 有用度 有効度および安全度を総合して，下記の5 段階で判定する． 1）極めて有用， 2）有 用， 3）やや有用， 4）有用とは思われない， 5）好ましくない 検定方法 プロトコールに記載の方法 主たる解析は有効度，安全度，有用度について行う．心血行動態に対する有効性は 有効度の有効以上の割合である有効率，安全度の安全以上の割合である安全率および 有用度の有用以上の割合である有用率で検討する． 解析項目：患者背景，有効度，安全度，有用度，副作用，臨床検査値，心拍数，収縮 期血圧，拡張期血圧，心電図(RR間隔，PQ時間，QRS幅，QT時間，ST部 分)，血中薬物濃度，血中ノルエピネフリン濃度，血中エピネフリン濃度 データ固定前に決定した方法 各測定項目の推移については，対応のあるt 検定で投与前後の比較を行い，また各 測定時点における要約統計量を算出する．有意水準は両側5%とする 治験総括医師 代表施設名および 施設数 他2 施設 治験期間 年 月∼ 年 月 用法用量の設定根拠： 麻酔中上室性頻脈性不整脈を対象とした後期第Ⅱ相試験において，0.03mg/kg/min の 1 分間急速静注 ＋0.01mg/kg/min の 10 分 間 静 脈 内 持 続 投 与 （ L 群 ) ， 0.06mg/kg/min の 1 分 間 急 速 静 注 ＋ 0.02mg/kg/min の 10 分 間 静 脈 内 持 続 投 与 （ M 群 ) ， 0.125mg/kg/min の 1 分 間 急 速 静 注 ＋ 0.04mg/kg/min の 10 分間静脈内持続投与（H 群)の 3 群を用いた用量設定試験を実施した結果，安全性 については 3 群間に差が認められず，頻脈改善度および有用度において用量相関性が認められたことか ら，H 群を至適用量と設定した．そこで，今回の試験もこの 0.04mg/kg/min を用いて実施したが，持続 投与を行うため，随時0.02，0.01mg/kg/min に調節してもよいこととした．
① 症例の内訳 症例の内訳を図ト-51，不採用症例とその理由を表ト-157 に示す．総症例は30 例であり，世話人会で 決定された以下の取扱いに従った． ・本剤溶解後，ECG モニター故障のため未投薬となった 1 例は完全除外 ・気管内挿管に 10 分要した 1 例は，挿管刺激の条件が強く，他の症例と同じ条件でないことから有 効性評価は不適当と考え安全度のみ採用 以上の結果，解析対象例は29 例となり，このうち有効度採用は 28 例，安全度採用は 29 例，有用度 採用は28 例であった． 総症例 30 完全除外例 １ 解析対象例 29 有効度採用例 安全度採用例 有用度採用例 28 29 28 図ト-51 症例の内訳 表ト-157 不採用例数とその理由 不採用の理由 該当症例 有効度 安全度 有用度 完全除外例 未投薬症例 １ × × × 部分採用例 気管内挿管に10分要した １ × ○ × ② 患者背景 解析対象例の背景を表ト-158 に示す．投与時間は最大 162 分，最小 13 分であり，平均投与時間は 62.3±38.7 分であった．
表ト-158 患者背景 項目 症例数 (％) 項目 症例数 (％) 総症例 29 100.0 GOI 27 93.1 男 13 44.8 GOI+その他 2 6.9 女 16 55.2 120未満 2 6.9 30未満 3 10.3 120∼180未満 15 51.7 30∼40未満 5 17.2 180∼240未満 6 20.7 40∼50未満 10 34.5 240∼300未満 4 13.8 50∼60未満 5 17.2 300以上 2 6.9 60∼70未満 5 17.2 平均±標準偏差 191.6±99.8（80∼620） 70以上 1 3.4 なし 25 86.2 平均±標準偏差 47.3±12.8 （25∼72） 高血圧症 11) 3.4 50未満 4 13.8 その他 3 10.3 50∼60未満 10 34.5 NYHA 正常 29 100.0 60∼70未満 13 44.8 1 28 96.6 70以上 2 6.9 2 1 3.4 平均±標準偏差 57.3±8.7（37∼72） 30未満 8 27.6 頻脈性不整脈 の種類 洞性頻脈 29 100 30∼60未満 7 24.1 頭･頚部 5 17.2 投与時間 60∼90未満 8 27.6 胸部 1 3.4 (分) 90∼120未満 4 13.8 手術部位 上下腹部 14 48.3 120以上 2 6.9 骨･関節 7 24.1 平均±標準偏差 62.3±38.7（13∼162） その他 2 6.9 なし 27 93.1 60未満 2 6.9 あり2) 2 6.9 60∼120未満 16 55.2 なし 16 55.2 120∼180未満 6 20.7 あり 13 44.8 180∼240未満 3 10.3 ( ):最小∼最大，1)：治療歴はなし，2)：昇圧剤併用と 240以上 2 6.9 麻酔薬新規併用の各1例は本剤投与中に緊急使用された. 平均±標準偏差 129.4±90.7（30∼520） 維持麻酔薬 合併症 ASA 投与量の 変更 併用薬 性別 年齢 （歳） 体重 （kg） 麻酔時間 （分） 手術時間 （分） ③ 総合評価 i) 有効度 挿管 1 分後の心拍数の推移より判定した有効度の結果を表ト-159 に示す．挿管 1 分後の心拍数が 115 回/分以下の「有効」以上は 60.7%であった． 表ト-159 有効度 極めて有効 有効 やや有効 思われない有効とは 計 「有効」以上（％） 7 10 11 0 28 60.7
気管内挿管時の心拍数の推移を図ト-52 に示す．心拍数は導入前79.9±18.4 回/分から挿管前 99.7± 20.3 回/分，挿管 1 分後 107.7±15.5 回/分へ増加したが，挿管 5 分後には 77.2±13.0 回/分へ減少した． 挿管前に対しての群内比較（paired t検定） **:p<0.01 挿管時の心拍数の変化 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 挿 管 前 挿 管 後 １ 分 回/分 ** p=0.0078 図ト-52 気管内挿管時の心拍数の推移 ii) 安全性 (i) 副作用 臨床症状および因果関係の否定できない臨床検査値異常変動を合わせた副作用発現率は 31.0%(9/29) であった．詳細を以下に示す．
ｲ) 臨床症状 副作用（臨床症状）一覧を表ト-160 に示す．8 例に 10 件発現し，主たる症状は軽度もしくは中等度 の低血圧であった．他に軽度の乏尿および中等度の徐拍化（69→60 回/分）が認められた．低血圧が発 現した症例においては，いずれも処置することなく投与中止後30 分以内に軽快または消失が確認され た．徐拍化は投与中止後 3 分で消失し，乏尿は投与中止後ドパミンおよびフロセミド処置により 180 分後に軽快した． 表ト-160 副作用（臨床症状）一覧 症例 番号 症状 合併症 投与 時間 発現 時期 程度 投与直前 → 発現時 → 回復時 持続 時間 試験 薬剤 処置 経過 因果関係 安全度 有効度 有用度 161 低血圧 なし 112分 101分後 軽度 130/70 → 79/51 → 117/74 30分 中止 なし 軽快 多分関連あり ほぼ安全である 極めて 有効 有用 191 乏尿 なし 138分 30分後 軽度 180分 中止 ﾄﾞﾊﾟﾐﾝiv, ﾌﾛｾﾐﾄﾞiv 軽快 関連ないとも 言えない ほぼ安全 である 有効 やや有用 211 低血圧 なし 21分 16分後 軽度 112/76 → 77/49 → 101/70 8分 中止 なし 消失 明らかに 関連あり ほぼ安全 である 有効 有用 血圧低下 8分後 中等度 158/88 → 76/53 → 110/74 5分 中止 なし 消失 明らかに関連あり 徐拍化 9分後 中等度 69 → 60 → 61 3分 中止 なし 消失 明らかに 関連あり 281 低血圧 なし 26分 26分後 軽度 129/69 → 76/45 → 95/55 3分 中止 なし 消失 明らかに 関連あり ほぼ安全 である 有効 有用 291 血圧低下 なし 26分 9分後 軽度 153/79 → 80/44 → 81/51 19分 中止 なし 消失 明らかに関連あり ほぼ安全である やや 有効 やや 有用 低血圧 11分後 軽度 136/98 → 78/48 → 84/51 5分 継続 なし 消失 多分関連あり 低血圧 46分後 軽度 84/51 → 79/46 → 83/55 15分 中止 なし 消失 多分関連あり 481 低血圧 なし 70分 61分後 軽度 135/82 → 79/50 → 85/49 5分 継続 なし 消失 多分関連あり ほぼ安全である 有効 やや 有用 ほぼ安全 である 極めて有効 有用 高血圧, ｱﾙｺｰﾙ性 肝炎 13分 ほぼ安全 である 極めて有効 有用 241 401 なし 46分 ﾛ) 臨床検査値異常変動 臨床検査値異常変動例の一覧を表ト-161 に示す．因果関係の否定できない臨床検査値異常は2 例に発 現した．内容は「GPT 上昇｣，「総ビリルビン上昇」であり，いずれも軽度であった．
表ト-161 臨床検査値異常変動一覧 臨床検査前後測定例数 28 因果関係１） 1∼3 5 計 4 異常変動発現例数 2 0 2 16 異常変動発現率 7.1% 0.0% 7.1% 57.1% 異常変動発現件数 2 0 2 48 白血球数 高値 0/28 0/28 0/28 3/28 (%) (10.7) 血 赤血球数 低値 0/28 0/28 0/28 5/28 液 (%) (17.9) 一 血小板数 0/28 0/28 0/28 0/28 般 検 ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ 低値 0/28 0/28 0/28 5/28 査 (%) (17.9) ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ 低値 0/28 0/28 0/28 6/28 (%) (21.4) GOT 高値 0/28 0/28 0/28 1/28 (%) (3.6) GPT 高値 1/28 0/28 1/28 0/28 (%) (3.6) (3.6) 血 ｱﾙｶﾘﾌｫｽﾌｧﾀｰｾﾞ 低値 0/19 0/19 0/19 1/19 (%) (5.3) γ-GTP 0/17 0/17 0/17 0/17 液 LDH 低値 0/15 0/15 0/15 1/15 (%) (6.7) 生 総ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ 高値 1/27 0/27 1/27 2/27 (%) (3.7) (3.7) (7.4) 総蛋白 低値 0/28 0/28 0/28 10/28 化 (%) (35.7) ｱﾙﾌﾞﾐﾝ 低値 0/9 0/9 0/9 7/9 (%) (77.8) 学 CPK 高値 0/17 0/17 0/17 3/17 (%) (17.6) 総ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ 0/8 0/8 0/8 0/8 検 高値 0/28 0/28 0/28 1/28 尿素窒素 (%) (3.6) 査 低値 0/28 0/28 0/28 3/28 (%) (10.7) ｸﾚｱﾁﾆﾝ 0/28 0/28 0/28 0/28 尿酸 0/1 0/1 0/1 0/1 1:明らかに関連あり，2:多分関連あり，3:関連ないとも言えない，4:関連なし，5:関連不明 (ii) 安全度 副作用（臨床症状）および臨床検査値異常変動の有無，内容，推移等から判定した安全度の結果を表 ト-162 に示す．「安全である」と判定された症例は72.4%であった． 表ト-162 安全度 安 全 で あ る ほ ぼ 安 全 で あ る 安 全 性 に 疑 問 あ り 安 全 で な い 計 「 安 全 で あ る 」 （ ％ ） 21 8 0 0 29 72. 4
iii) 有用度 有効度と安全度を総合して判定した有用度の結果を表ト-163 に示す．「有用」以上は 53.6%であっ た． 表ト-163 有用度 極めて有用 有用 やや有用 有用とは 思われない 好ましくない 計 「有用」以上 (％) 4 11 13 0 0 28 53.6
④ 気管内挿管時の血圧，RPP（Rate Pressure Product）の推移 気管内挿管時の血圧の推移を図ト-53 に示す． 収縮期血圧は導入前 145.6±22.1mmHg から挿管前 127.2±24.6mmHg，挿管 1 分後 142.5± 26.5mmHg へ増加し，挿管 5 分後には 107.4±16.9mmHg へ減少した．拡張期血圧は導入前 80.3± 10.9mmHg から挿管前 82.8±15.8mmHg，挿管 1 分後 94.1±17.0mmHg へ増加し，挿管 5 分後には 67.3±9.8mmHg へ減少した． RPP は導入前 11604.5±3168.3bpm･mmHg から挿管前 12866.7±4039.4bpm･mmHg，挿管 1 分後 15391.1±3570.2bpm･mmHg へ増加し，挿管 5 分後には 8282.0±1863.7bpm･mmHg へ減少した． 挿管前に対しての群内比較（paired t検定） **:p<0.01 挿管時の収縮期血圧の変化 50 70 90 110 130 150 170 190 挿 管 前 挿 管 後 １ 分 mmHg 挿管時の拡張期血圧の変化 20 40 60 80 100 120 140 挿 管 前 挿 管 後 １ 分 mmHg p=0.0025 ** p=0.0014 ** 図ト-53 気管内挿管時の血圧の推移
⑤ ONO-1101 およびカテコールアミンの血中濃度の推移 ONO-1101 およびカテコールアミンの血中濃度の推移を表ト-164 に示す． ONO-1101 の血中濃度は挿管前（投与 3 分後）は 937.2±393.3ng/mL，挿管 1 分後は 1102.4± 615.0ng/mL であり，第Ⅰ相試験の 0.04mg/kg/min 静脈内投与時の血中濃度とほぼ同じで約 1000ng/mL に達していた．また，投与終了15 分後には 80.0±47.5ng/mL まで減少した． 血中ノルエピネフリン濃度は導入前180.6±133.7pg/mL から挿管前 409.4±356.3pg/mL へ増加し， 挿管1 分後にはさらに 708.9±474.5pg/mL，投与終了 15 分後には 546.3±408.3pg/mL まで有意に増加 した（導入前に対する paired t 検定：挿管前 p=0.0033，挿管 1 分後 p=0.0001，終了 15 分後 p=0.0001)． 血中エピネフリン濃度は導入前88.0±101.3pg/mL から挿管前 30.4±27.0pg/mL，挿管 1 分後 41.9± 26.0pg/mL と有意に減少した（導入前に対する paired t 検定：挿管前 p=0.0041，挿管 1 分後 p=0.0213)．また，終了 15 分後には 143.3±137.1pg/mL に増加した． 表ト-164 ONO-1101 およびカテコールアミンの血中濃度推移 血中薬物濃度(ng/mL) 血中ノルエピネフリン濃度(pg/mL) 血中エピネフリン濃度(pg/mL) 平均 ± 標準 偏差 例数 平均 ± 標準 偏差 例数 群内 比較 平均 ± 標準 偏差 例数 群内 比較 導入前 （投与前） − − 180.6 ± 133.7 28 − 88.0 ± 101.3 28 − 挿管前 (投与3分後) 937.2 ± 393.3 25 409.4 ± 356.3 28 ** p=0.0033 30.4 ± 27.0 28 ** p=0.0041 挿管1分後 (投与4分後) 1102.4 ± 615.0 25 708.9 ± 474.5 28 *** p=0.0001 41.9 ± 26.0 28 * p=0.0213 終了15分後 80.0 ± 47.5 23 546.3 ± 408.3 26 *** p=0.0001 143.3 ± 137.1 26 N.S. p=0.1354 導入前に対する群内比較（paired t検定） N.S.:not significant, *:p<0.05, **:p<0.01, ***:p<0.001 測定時期 ⑥ 血行動態の推移 持続投与時の心拍数および血圧の推移を表ト-165 に，投与終了後の心拍数および血圧の推移を表ト-166 に示す．投与11 分後以降，100 回/分以上となったのは 1 例のみ（投与 21 分後に 101 回/分）であっ た．また，投与終了時までに心拍数が50 回/分を下回った症例は 1 例のみであった（投与 41 分後∼56 分後：44∼47 回/分)．他の症例は投与 11 分後から投与終了時にかけて 52∼98 回/分の範囲で推移した． また，投与終了5 分後より 60 分後まで心拍数は徐々に上昇した． 収縮期血圧は，気管内挿管時には一過性に上昇したが，投与11 分後以降，投与終了時までは 67∼142 mmHg の範囲で推移した．拡張期血圧も同じく気管内挿管時に一過性に上昇したが，投与 11 分後から 投与終了時にかけて34∼102mmHg の範囲で推移した． 収縮期血圧，拡張期血圧ともに，投与終了5 分後∼60 分後にかけて徐々に上昇した．
表ト-165 持続投与時の心拍数・血圧の推移 心拍数（回/分） 収縮期血圧（mmHg） 拡張期血圧（mmHg） 平均 ±標準偏差 最小値∼最大値 例数 平均 ±標準偏差 最小値∼最大値 例数 平均 ±標準偏差 最小値∼最大値 例数 pre 75.4 ± 20.6 54∼134 28 135.5 ± 31.0 86∼217 27 75.7 ± 12.8 51∼ 99 27 導入前(投与前) 79.9 ± 18.4 53∼118 28 145.6 ± 22.1 105∼197 28 80.3 ± 10.9 59∼101 28 挿管前(投与3分) 99.7 ± 20.3 68∼136 27 127.2 ± 24.6 77∼188 27 82.8 ± 15.8 57∼122 27 挿管1分(投与4分) 107.7 ± 15.5 73∼128 28 142.5 ± 26.5 89∼177 28 94.1 ± 17.0 60∼126 28 挿管5分(投与8分) 77.2 ± 13.0 52∼ 102 28 107.4 ± 16.9 76∼166 28 67.3 ± 9.8 50∼95 28 投与11分 70.8 ± 13.0 52∼ 97 28 96.7 ± 11.6 73∼122 28 59.9 ± 9.6 34∼ 76 28 投与31分 66.5 ± 8.7 52∼ 83 19 101.6 ± 15.5 79∼129 19 64.9 ± 10.9 46∼ 84 19 投与61分 65.2 ± 7.2 54∼ 77 12 97.6 ± 20.9 74∼137 12 60.9 ± 14.4 40∼ 88 12 投与91分 65.0 ± 10.9 52∼ 79 6 104.2 ± 12.7 94∼127 6 67.0 ± 9.1 60∼ 84 6 投与121分 61.5 ± 10.6 54∼ 69 2 98.5 ± 2.1 97∼100 2 60.5 ± 0.7 60∼ 61 2 投与終了時 66.9 ± 10.2 53∼ 98 26 100.5 ± 22.4 67∼142 26 64.3 ± 15.5 40∼102 26 測定時期 表ト-166 投与終了後の心拍数・血圧の推移 項目 測定時期 平均 ± 標準 偏差 最小値 ∼ 最大値 例数 投与終了時 66.9 ± 10.2 53 ∼ 98 26 終了5分後 67.5 ± 10.9 54 ∼ 97 26 終了10分後 69.2 ± 12.8 46 ∼ 98 26 終了15分後 72.5 ± 15.8 49 ∼ 105 26 終了30分後 77.0 ± 16.1 57 ∼ 124 24 終了60分後 75.7 ± 15.8 54 ∼ 122 18 投与終了時 100.5 ± 22.4 67 ∼ 142 26 終了5分後 103.9 ± 18.8 68 ∼ 151 26 終了10分後 106.1 ± 18.8 77 ∼ 146 26 終了15分後 108.2 ± 19.0 74 ∼ 144 26 終了30分後 117.4 ± 19.3 81 ∼ 153 24 終了60分後 119.6 ± 15.4 91 ∼ 140 18 投与終了時 64.3 ± 15.5 40 ∼ 102 26 終了5分後 66.1 ± 14.0 42 ∼ 94 26 終了10分後 67.2 ± 13.1 44 ∼ 95 26 終了15分後 68.0 ± 13.5 43 ∼ 97 26 終了30分後 71.6 ± 13.7 45 ∼ 106 24 終了60分後 75.4 ± 12.0 52 ∼ 97 18 心拍数 （回/分） 収縮期 血圧 （mmHg） 拡張期 血圧 （mmHg） ⑦ 呼気麻酔ガスおよび炭酸ガス濃度の推移 呼気麻酔ガス，炭酸ガス濃度の推移を表ト-167 に示す．ONO-1101 投与 11 分後以降は，麻酔ガス濃 度は0.25∼1.35%の間で維持可能であった．炭酸ガス濃度は ONO-1101 投与 11 分後以降 22.0∼40.0% の間で推移した．
表ト-167 持続投与時の麻酔ガスおよび炭酸ガス濃度の推移 麻酔ガス濃度（％） 炭酸ガス濃度（％） 平均 ±標準 偏差 最小値∼最大値 例数 平均 ± 標準 偏差 最小値∼最大値 例数 挿管前(投与3分) 1.86 ± 0.49 1.00∼2.80 18 25.8 ± 4.1 17.0∼31.6 18 挿管1分(投与4分) 1.53 ± 0.34 1.00∼2.10 26 28.2 ± 5.0 18.0∼37.0 26 投与11分 0.89 ± 0.11 0.55∼1.00 27 30.2 ± 4.1 22.0∼38.0 27 投与31分 0.78 ± 0.21 0.25∼1.00 19 31.3 ± 3.2 26.5∼37.0 19 投与61分 0.85 ± 0.09 0.70∼0.95 12 32.1 ± 3.5 26.5∼37.6 12 投与91分 0.93 ± 0.05 0.85∼1.00 6 34.2 ± 3.3 29.3∼38.4 6 投与121分 0.95 ± 0.00 0.95 2 31.5 ± 3.6 28.9∼34.0 2 投与終了時 0.88 ± 0.19 0.40∼1.35 25 31.5 ± 4.1 23.0∼40.0 25 ⑧ 心電図パラメータの推移 心電図パラメータの推移を表ト-168 に示す．心拍数の減少に伴うRR 間隔，QT 時間の延長が認めら れたが（paired t 検定：p=0.0001)，QRS 時間，QTc および PQ 時間には変化がなく，心電図上，安全 性に問題はなかった． 表ト-168 心電図パラメータの推移 実 測 値 ⊿ 平 均 ± 標 準偏 差 平 均 ± 標 準偏 差 導 入 前 (投 与 前 ） 0.788 ± 0.165 − 28 − 投 与 終 了 時 0.920 ± 0.131 0.151 ± 0.145 25 p=0.0001*** 導 入 前 (投 与 前 ） 0.154 ± 0.018 − 28 − 投 与 終 了 時 0.158 ± 0.013 0.003 ± 0.012 25 p=0.2124N.S. 導 入 前 (投 与 前 ） 0.078 ± 0.006 − 28 − 投 与 終 了 時 0.079 ± 0.007 0.002 ± 0.006 25 p=0.1615N.S. 導 入 前 (投 与 前 ） 0.364 ± 0.028 − 28 − 投 与 終 了 時 0.406 ± 0.035 0.044 ± 0.032 25 p=0.0001*** 導 入 前 (投 与 前 ） 0.415 ± 0.032 28 − 投 与 終 了 時 0.424 ± 0.028 0.007 ± 0.032 25 p=0.2545N.S.
導 入 前 に 対 す る 差 で の 群 内 比 較 （ paired t検 定 ） N.S.:not significant, ***:p<0.001
RR間 隔 （ sec） 測 定 時 期 群 内 比 較 PQ時 間 （ sec） QRS幅 （ sec） 例 数 QT時 間 （ sec） QTc
⑨ 持続投与中の投与量の変更および中止 ONO-1101 投与中，投与量変更を行った症例一覧を表ト-169 に示す．挿管前から投与終了時までの持 続投与中，投与量の変更を行ったのは13 例 20 回であった．内訳は血圧低下，徐脈傾向による減量が 17 回，徐拍化の改善，血圧上昇，心拍数上昇による増量が 3 回であった．減量した症例のうち，3 例が低 血圧，徐拍化または乏尿のため，減量後に投与を中止した．残る 10 例は減量または増量により手術開始 後安定期まで投与継続可能であった． 投与量を変更したこれらの症例のうち，副作用として「低血圧」が発現した症例は2 例であった．症 例番号 は投与 101 分後に 79/51mmHg と軽度の低血圧が発現したため投与量の変更を行い，さらに 発現11 分後に投与を中止した．中止 20 分後に 117/74mmHg に回復した．症例番号 は投与 8 分後 に76/53mmHg の中等度の低血圧を認め，さらに 9 分後に心拍数 60 回/分の中等度の「徐拍化」が発現 し，投与10 分後に投与量の変更，さらに投与 13 分後に投与を中止したところいずれも消失した．その 他，症例番号 で副作用として投与 30 分後に「乏尿」が発現した．この症例は投与 60 分後に血圧低 下により投与量の変更を行ったが，その後，投与138 分後に乏尿のため投与を中止した．
表ト-169 持続投与中の投与量の変更および中止 症例 番号 投与期間 0.04 ▽ 24分 BP↓ 0.02 ▽ 38分 BP↓ 0.01 64分 0.04 ▽ 72分 BP↓ 0.02 81分 0.04 ▽ 61分 BP↓ 0.02 71分 0.04 ▼▽ 101分 BP↓ 0.02 112分(副作用中止) (低血圧) 0.04 ▼ 30分 ▽ 60分 BP↓ 0.02 138分:副作用(乏尿)中止 0.04 ▼▽ 10分 BP･HR↓ 0.02 13分:副作用(低血圧.徐拍化)中止 0.04 ▽ 8分 0.04 26分 HR↓ 0.02▽ HR↑ 16分 0.04 ▽ 19分 BP↓ 0.02 36分 0.04 ▽ 10分 HR↓ 0.02 ▽ 30分 0.02 75分 HR↓ 0.01 △ 40分 BP･HR↑ 0.04 ▽ 42分 BP･HR↓ 0.02 61分 0.04 ▽ 10分 BP↓ 0. 02 ▽ 21分 BP↓ 0.01 51分 0.04▽ 4分 0.04 61分 BP↓ 0.02 BP↓ 0.01 △ 11分 △ 28分 BP･HR↑ 0.04 ▽ 15分 BP↓ 0.02 115分
BP：血圧，HR：心拍数，0.04:0.04mg/kg/min, 0.02:0.02mg/kg/min, 0.01:0.01min/kg/min ▽：投与量変更時期，▼：副作用発現時期
⑩ 結論 血中ノルエピネフリンは麻酔導入後，および挿管 1 分後に有意に上昇しており，交感神経緊張が確認さ れた．ONO-1101 投与により挿管 1 分後の心拍数の上昇が 115 回/分以下に抑制された症例は 60.7%であ り，持続投与中も安定した心拍数の推移が確認された．また，挿管 1 分後の RPP は平均 15391.1bpm･ mmHg と，一過性の上昇が認められたが，挿管 5 分後には 8282.0bpm･mmHg へ減少した． 持続投与中，13 例につき低血圧あるいは徐拍化傾向のための減量が 17 回，血圧上昇あるいは心拍数 上昇のための増量が3 回行われており，用量を変更することで継続投与が可能であることが示された． また，心拍数・血圧ともに投与終了後5 分以降，上昇が認められた． 以上の成績から，ONO-1101 は気管内挿管時頻脈に有効な薬剤であり，麻酔中の持続投与によって も急激な心拍数低下や血圧低下作用は認められず，用量を調節することで持続投与可能な調節性に優れ た薬剤であると考えられた．
