1324 日胸 疾 会 誌 35(12), 1997.
●原
著
肺 癌 を合 併 した膠 原 病 肺 の臨 床 病理 学 的検 討
大野 彰二1) 押川 克久1) 北村
諭1) 斎藤
建2)
要 旨: 膠原 病肺 に おけ る肺 癌合 併 の臨床 病理 学 的検討 を行 った. 73例 の膠原 病肺 症例 の うち9例(12%)
に肺癌 の合 併 を認 め, その うち1例 が 重複 癌で あ った. 組 織 型 は腺癌5病 変, 扁平 上皮 癌2病 変, 小 細
胞 癌 お よび大細 胞癌, Large cell
neuroendocrine carcinoma各1病
変 ず つで, 末梢発 生 が7病 変 で あ っ
た. 肺 癌の病 期 は, 膠 原病 肺経 過観察 中に発症 した7例 ではstage IIIA以 下 が6例 で あ った. 末 梢発 生
の肺癌7病 変 の うち既 存肺 構造 との関 連 性で は蜂 窩肺 内 あ るい は蜂 窩肺 と健 常肺 の境 界 に発 生 した もの
が3病 変 であ り,
それ らは膠 原病 肺 と して6年 以上 経過 した症例 で あ り,
膠 原病肺 に合併 した肺癌 はIIP
症 例 ほ ど濃 厚 に線維 化病 変 に関連 して発生 してい る傾 向 で はなか った. また, 治療 経過 と して手 術後 あ
る いは化学 療法 後 に放射 線療 法 を施行 してい ないの に もかか わ らず, 間質性 肺 炎の 急性 悪化 を認 め る こ
とには注意 す る必要 が あ るもの と考 え られ た.
キー ワー ド=膠 原病肺, 特発性 間 質性肺 炎, 肺癌, 蜂窩肺
Interstitial pneumonia associated with collagen vascular disease, Idiopathic inter-stitial pneumonia, Lung cancer, Honeycomb lung
は じめ に
特 発 性 間 質 性 肺 炎(idiopathic interstitia1 pneumo-nia; IIP)に 肺 癌 が 高 率 に 合 併 す る こ と は周 知 の 事 実 で あ り, そ の 合 併 率 は10∼30%と 報 告 され て い る1)∼4). 一 方, IIPと な らん で 間 質 性 肺 炎 ・肺 線 維 症 を き た す 疾 患 と し て 膠 原 病 肺 が 挙 げ られ る. 両 者 は組 織 学 的 に し ば し ば鑑 別 困 難 で, IIPの な か に は肺 病 変 先 行 型 の 膠 原 病 が 含 ま れ て い る可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る. そ こで, 今 回 著 者 ら は 肺 癌 を合 併 した 膠 原 病 肺 の 臨 床 病 理 学 的 検 討 を行 い, 肺 癌 を 合 併 したIIP症 例 と比 較 検 討 した. 対 象 お よ び 方 法 対 象 は, 1974年 か ら1994年12月 まで に 当 科 に入 院 し た 膠 原 病 肺73例 で 男 性28例, 女 性45例 で あ る. 間 質 性 肺 炎 の 診 断 は, X線 画 像 診 断 と と も に 開 胸 肺 生 検 ・経 気 管 支 肺 生 検 ・手 術 摘 出 標 本 ・剖 検 肺 な ど に よ り, 可 能 な 限 り組 織 学 的 診 断 を得 る よ う に つ と め た. 73例 の 膠 原 病 肺 の症 例 の 内 訳 は, 慢 性 関 節 リウ マ チ(RA)36 例 ・多 発 筋 炎/皮 膚 筋 炎(PM/DM)12例 ・全 身 性 進 行 性 硬 化 症(PSS)10例 ・全 身 性 エ リテ マ トー デ ス ・シ ェ ー グ レ ン症 候 群 各5例 な どで あ る. ま た, 同 時 期 に入 院 したIIP 200例 は 男 性149例 ・女 性51例 を比 較 対 照 の た め検 討 に加 え た. 検 討 項 目 と して は, 肺 癌 の 合 併 頻 度 ・肺 癌 組 織 型 ・ 肺 癌 発 生 部 位 ・肺 癌 症 例 の 背 景 因 子 な ど で あ る. 膠 原 病 肺 症 例 とIIP症 例 と の 群 問 比 較 はx2検 定 に てp< 0.05を 有 意 差 あ り と し て 推 計 学 的 に検 討 した. 結 果 1) 肺 癌 合 併 頻 度 膠 原 病 肺73例 の う ち 男 性6例(21%)・ 女 性3例 (7%)の 計9例(12%)に 肺 癌 の 合 併 を認 め た. 肺 癌 合 併 症 例 に お け る膠 原 病 の 内 訳 はRA 5例, PSS 2 例, PM/DM2例 で あ っ た. そ の う ちRAの1例 が 重 複 癌 で あ っ た(Table 1). IIP 200例 で は, 50例(25%) に 肺 癌 の 合 併 を 認 め, 男 性45例(30%)・ 女 性5例 (10%)で あ っ た. 50例 の う ち7例 が 重 複 癌 で あ り, 7 例 中1例 に3重 複 癌 を認 め た. 男 性 に お い て, 膠 原 病 肺 症 例 はIIP症 例 に比 し て 肺 癌 の合 併 が 有 意 に 低 率 で あ っ た が, 女 性 で は合 併 率 に有 意 差 を認 め な か っ た. 2) 肺 癌 組 織 型(Table 2) 膠 原 病 肺 に合 併 した 肺 癌9例10病 変 で は 腺 癌5病 変 ・扁 平 上 皮 癌2病 変 ・小 細 胞 癌, 大 細 胞 癌, Large cell 〒329-04 栃 木 県 河 内郡 南 河 内 町薬 師 寺3311-1 1) 自治 医 科大 学 呼 吸器 内科 2) 同 病 理 (受付 日平 成9年3月12日)
neuroendocrine carcinomal病 変 ず つ で あ っ た. IIPに 合 併 した 肺 癌50例58病 変 で は 小 細 胞 癌19病 変 ・扁 平 上 皮 癌18病 変 ・腺 癌16病 変 ・大 細 胞 癌4病 変 ・腺 扁 平 上 皮 癌1病 変 で あ っ た. 肺 癌 組 織 型 で は 膠 原 病 肺 で 腺 癌, IIPで 小 細 胞 癌 の 発 生 率 が 高 い 傾 向 が み ら れ た. 3) 肺 癌 発 生 部 位 膠 原 病 肺 に 合 併 し た肺 癌 症 例 の10病 変 で は, 7病 変 が 末 梢 発 生 で3病 変 が 中 枢 発 生 で あ り, 右 上 ・中 葉 は 3病 変 で, 右 下 葉 は1病 変 で あ り, ま た 左 上 葉4病 変 で, 左 下 葉 は2病 変 で あ っ た. IIPに 合 併 し た肺 癌 症 例 で は58病 変 中51病 変 で検 討 可 能 で あ っ た が, 50病 変 が 末 梢 発 生 で, 1病 変 が 中 枢 発 生 で あ っ た. 右 上 ・中 葉 は14病 変 で, 右 下 葉 は17病 変 で あ り, また 左 上 葉 は9 病 変 で, 左 下 葉 は11病 変 で あ っ た. IIPで は膠 原 病 肺 に 比 して 末 梢 発 生 が 有 意 に 高 率 で あ り, 膠 原 病 肺 で 上 葉 に, IIPで 下 葉 に高 率 に 発 生 す る 傾 向 が 認 め られ た. 4) 既 存 肺 構 造 と肺 癌 発 生 部 位 の 関 連 末 梢 発 生 の肺 癌 に つ い て 既 存 肺 構 造 す な わ ち 線 維 化 病 変 と の 関 連 に つ い て検 討 した. 膠 原 病 肺7病 変 の う ち, 手 術 摘 出標 本 あ る い は剖 検 肺 に て6病 変 が 詳 細 に 検 討 可 能 で あ っ た. 蜂 窩 肺 内 に発 生 した もの が1病 変, こ の 病 変 は生 前 に は画 像 上 も明 瞭 に認 め られ ず, 剖 検 に て 偶 然 発 見 さ れ た(Fig. 1). 蜂 窩 肺 と健 常 肺 の境 界 に発 生 した もの2病 変 で, Fig. 2に 代 表 例 を 呈 示 して い る. そ の ほ か は 胸 膜 直 下 に発 生 した もの2病 変, 健 常 肺 内 に 発 生 し た も の1病 変 で あ っ た. IIPに 合 併 し た 肺 癌 の う ち 剖 検 肺 に て31例39病 変 が 詳 細 に検 討 可 能 で あ り, 蜂 窩 肺 内 あ る い は 蜂窩 肺 と健 常 肺 に 接 し た 部 位 か ら発 生 した もの が30病 変(77%)で あ っ た. 膠 原 病 肺 に お い て 肺 癌 の 発 生 部 位 と既 存 肺 構 造 と の 間 にIIPに 比 して 関 連 性 が 低 い 傾 向 を 認 め た. 5) 肺 癌 の 病 期 分 類(Tab1e 3)
膠 原 病 肺9例 で はstage I-5例, IIIA-1例, IIIB-1例, IV-2例 で あ りIIP剖 検31例 で はstage I-2例, II-1例, IIIA-7例, IIIB一9例, IV-12例 で あ っ た. 膠 原 病 肺 の 経 過 観 察 中 に肺 癌 を 合 併 し た症 例 に限 定 す る と, 7例 中6 例 がstage IIIA以 下 で あ っ た が, IIP経 過 観 察 中 に肺 癌 を合 併 した13例 で は5例 がstage IIIA以 下 で あ り, 膠 原 病 肺 合 併 肺 癌 で 病 期 が 低 い 傾 向 を 示 した.
6)膠 原 病 肺 に 合 併 し た 肺 癌 症 例
平 均 年 齢 は64歳 で9例 中7例 に 喫 煙 歴 を認 め, 男 性 は 全 例 喫 煙 者 でBrinkman Index(BI)は 平 均75Oで あ っ た. 肺 癌 非 合 併 膠 原 病 肺 症 例 で は, 47例 中18例(男 性19例 中15例, 女 性28例 中3例)に 喫 煙 歴 が 認 め られ, BIは 平 均357で あ り, 肺 癌 合 併 例 で 喫 煙 率 が 高 く, 重 喫 煙 傾 向 で あ っ た. 職 歴 と し て 症 例3, 4, 7の3例 に 農 業 従 事 に 伴 う農 薬 等 の 吸 入 歴 を有 し て い た. 膠 原 病 あ る い は膠 原 病 肺 に 対 し て症 例1, 2, 6に 副 腎 皮 質 Table 1 Subjects grouped according to their collagesn
disease.
RA: rheumatoid arthritis, PM DM: polymyositis/der-matomyositis, PSS: progressive systemic sclerosis, SLE: systemic lupus erythematosus, SjS: Sjogren syndrome, PN: polyarteritis nodosa
Table 2 Histological typing of lung cancer in patients with IP-CVD and TIP.
IP-CVD; interstitial pneumonia associated with collagen vascular disease, IIP: idiopathic interstitial pneumonia
1326 日胸 疾 会 誌 35(12), 1997. ス テ ロ イ ド が, 症 例6に10カ 月 間 のcyclophos-phamideが 投 与 され て い た. 症 例3の 扁 平 上 皮 癌 と症 例7, 9が 中 枢 型 肺 癌 で あ っ た(Table 3). 症 例1-7 は 剖 検 肺 或 い は 手 術 摘 出 標 本 に て 既 存 肺 構 造 が 詳 細 に 検 討 可 能 で あ り, 問 質 性 肺 炎 の 組 織 型 と し て はUIP
(usual interstitial pneumonia)で あ っ た. 膠 原 病 肺 経 過 観 察 中 に 肺 癌 が 発 見 され た 症 例1∼7に お い て 間 質 性 肺 炎 発 見 よ り肺 癌 発 生 まで の 期 間 は平 均78カ 月 と長 期 間 で あ り, そ の な か に蜂 窩 肺 と肺 癌 発 生 部 位 との 関 連 を 認 め た3例(症 例1, 2, 5)が 含 ま れ て い た. 肺 癌 診 断 時 の 病 期 はstage IIIA以 下 が7病 変 と比 較 的 早 期 で あ っ た が, 症 例6, 7の2例 は 低 肺 機 能 の た め手 術 不 能 で 化 学 療 法 とな っ た. 放 射 線 療 法 は い ず れ の 症 例 に 対 し て も施 行 しな か っ た. ま た 症 例2は 剖 検 に て 偶 然 発 見 さ れ た. 予 後 と し て は手 術 例 の う ち2例 は 生 存 中 で, 1例 は膠 原 病 肺 の 急 性 悪 化 に よ り死 亡 し た(症 例5). また, 化 学 療 法 を施 行 した 症 例 に お い て も症 例6, 7は, 膠 原 病 肺 の 急 性 悪 化 に よ り死 亡 した. そ の ほ か で は 癌 関 連 死(症 例1, 8, 9)あ る い は 膠 原 病 肺 に よ る 慢 性 呼 吸 不 全 に て 死 亡 し た(症 例2) (Table 4), 考 察 IIPに 肺 癌 を 高 率 に 合 併 し 多 発 癌 が 多 い こ と は周 知 の 事 実 で あ る1)∼4). また, 肺癌を合併したIIPは非 定 型 例 の もの が や や 多 く, UIPの 程 度 も肺 癌 非 合 併 例 に比 し て軽 症 の も の が 多 い こ と も知 られ て い る. 肺 癌 合 併 の 機 序 と して は, 1)肺 の 線 維 性 病 変 自体 が 前 癌 病 変 と な っ て い る, 2)線 維 性 病 変 が 発 癌 をinitiateま た は promoteす る, 3)線 維 化 と発 癌 が 共 通 の 病 因 で あ る, な どが 考 え られ る. 1)2)を 支 持 す る根 拠 と し て は, 形 態 的 に蜂 窩 肺 内 あ る い は 蜂 窩 肺 と健 常 肺 の境 界 に 肺 癌 Fig. 1 A lung cancer encased by honeycomb lung
(case 2).
(A) Chest CT film in PSS showed consolidation in the honeycombed portion of the left upper lobe. (B) Bronchiolo-alveolar cell carcinoma was en-cased by honeycomb lung in the autopsied speci-men.
Fig. 2 Lung cancer in close proximity to honey-comb lung (case 5).
(A) Chest CT film in a case of RA showed a round mass in the left lower lobe. (B) Large cell neur-oendocrine carcinoma existed in close proximity to honeycombing in a resected lung.
の 発 生 が 多 く, 腺 様 化 生 や 扁 平 上 皮 化 生 を 高 率 に伴 い, 異 型 扁 平 上 皮 の 存 在 を み る こ とが 報 告 さ れ3), こ れ ら 化 生 上 皮 に 癌 抑 制 遺 伝 子p53の 過 剰 発 現 が 観 察 さ れ て い る5). ま た, IIPの 線 維 化 巣 で は 核 小 体 形 成 領 域 (Nuc1eo1ar organizer resions; NOR)の 大 き さ で 計 測 し たRNAの 合 成 能 が 充 進 し, proliferating cel1 nuc1ear antigen(PCNA)の 局 在 で 検 討 した 細 胞 増 殖 能 も充 進 し て い る こ と も報 告 さ れ て い る6). 一 方, 蜂 窩 肺 と全 く関 係 な く癌 が 存 在 す る こ と も少 な か らず 報 告 さ れ4)こ の こ と は3)あ る い は2)を 支 持 す る もの と考 え られ る. IIPと な ら ん で 線 維 性 病 変 を形 成 す る 疾 患 と し て 膠 原 病 肺 が 挙 げ られ る. 膠 原 病 肺 の病 理 組 織 像 は多 彩 で あ り, RAで はUIP, BOOP(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), CIP(cellular interstitial pneumonia)7), PM/DMで は 主 と し てUIP, BOOP, DAD(diffuse alveolar damage)8), PSSで は殆 どが UIPの 組 織 像 を 呈 す る. これ ら膠 原 病 の う ち 肺 病 変 先 行 型UIPの 像 を呈 す る も の はIIPと の 鑑 別 が 困 難 で あ る こ と が 知 られ て い る. しか し 臨 床 上 で はIIPと 異
Table 3 Profile of patients with interstitial pneumonia and collagen vascular disease having lung cancer, according to history of smoking and inhalation, therapy against pneumonitis, and location of lung cancer.
RA; rheumatoid arthritis, PSS; progressive systemic sclerosis, PM; polymyositis, PSL; prednisolone, CPA; cyclophosphamide,
BAC; bronchiolo-alveolar cell carcinoma, LCNEC; large cell neuroendocrine carcinoma, P; peripheral, C; central
Table 4 Profile of patients with interstitial pneumonia and collagen vascular disease having lung cancer accord-ing to type and stage of lung cancer, therapy, prognosis, duration of pneumonitis and primary site in relation to honeycomb lung.
RA: rheumatoid arthritis, PSS: progressive systemic sclerosis, PM: polymyositis, BAC: bronchiolo-alveolar cell carcinoma, LCNEC: large cell neuroendocrine carcinoma, CT: chemotherapy, Op: operation, LC: lung cancer, RF: respiratory failure, n. d.: not done, UIP: usual interstitial pneumonia
1328 日胸 疾 会 誌 35(12), 1997. な り, 膠 原 病 肺 に肺 癌 を 合 併 す る症 例 に は あ ま り遭 遇 し な い. 膠 原 病 の な か で 特 にPM/DM, PSSは 疾 患 自 体 に悪 性 疾 患 を 高 率 に合 併 す る こ とが 知 られ て い る. 肺 癌 の 合 併 に つ い て は, PSSで1.5∼4.2%で あ り9)∼12), 肺 癌 症 例 で は全 例 が 肺 線 維 症 を伴 っ て い た も の の喫 煙 の 関 与 は少 な い と す る報 告10)11)やCREST症 候 群 で は17例 中3例(18%)に 肺 癌 を 合 併 し13), PM/ DMで は2∼2.8%と 報 告 さ れ て い る14)15). また, 膠 原 病 に 対 す る 治 療 と し て 免 疫 抑 制 剤 や 抗 リ ウ マ チ 剤
(disease-modifying antirheumatic drug; DMARD) 使 用 中 に 悪 性 腫 瘍 の 合 併 を み る こ と も報 告 さ れ て い る16). しか し, 本 研 究 の ご と く膠 原 病 肺 に 注 目 し て 肺 癌 の 合 併 を検 討 し た 報 告 は 少 な い. PSSに お い て は 前 述 し た よ う に肺 癌 合 併 例 で 肺 線 維 症 を高 率 に伴 っ て い る こ とやTalbott17)ら の 報 告 で 細 気 管 支 肺 胞 上 皮 癌 が 線 維 性 病 変 に 接 して 存 在 して い た も の が あ る. RAに 伴 う 肺 病 変 と肺 癌 の 合 併 で は, 肺 臓 炎 に4例 の 合 併 が 報 告 さ れ, リ ウ マ チ 結 節 に 合 併 し た細 気 管 支 肺 胞 上 皮 癌 が 2例 報 告 さ れ て い る に 過 ぎ な い18)19). 本 検 討 で は膠 原 病 肺 に合 併 す る 肺 癌 の 特 徴 と し て, IIPほ ど末 梢 発 生 や 下 葉 発 生 ・重 複 癌 は 多 くな く, 末 梢 発 生 例 に限 っ て み て も, 組 織 学 的 にUIPを 呈 した 症 例 に も か か わ らず 蜂 窩 肺 内 あ るい は 蜂 窩 肺 に 接 して 肺 癌 が 発 生 しや す い 傾 向 で は な か っ た. しか し, 膠 原 病 肺 が 長 期 間 経 過 す る に つ れ てIIPと 同 様 な 発 生 傾 向 に な る こ と が 示 唆 さ れ た. また, 肺 癌 の リス ク フ ァ ク タ ー と し て 喫 煙 歴 は 9例 中7例 に 認 め ら れ 無 視 で き な い も の と考 え ら れ た. 膠 原 病 肺 に 合 併 し た 肺 癌 の も う ひ とつ の 特 徴 と し て は 病 期 がIIPに 合 併 した 肺 癌 に比 し て 進 行 し て い な い 傾 向 で あ る こ とが 挙 げ られ る. 間 質 性 肺 炎 と肺 癌 の 同 時 発 見 例 を 除 い た, 間 質 性 肺 炎 の 経 過 観 察 中 に肺 癌 を 発 見 さ れ た 膠 原 病 肺 症 例 で は7例 中6例 がstage IIIA 以 下 で あ っ た. IIP自 体 が 肺 癌 を進 行 させ る 可 能 性 も あ り, IIPに 合 併 す る 肺 癌 で は病 期 が 進 行 し て い る事 実 と対 称 的 で あ っ た. しか し, stage IIIA以 下 で あ っ て も間 質 性 肺 炎 の た め に 手 術 適 応 が 制 限 さ れ た こ と は IIPと 同様 で あ る. また, 肺 癌 を合 併 した 膠 原 病 肺9例 の う ち3例 で は 肺 癌 治 療 後 に 間 質 性 肺 炎 の 急 性 悪 化 を 併 発 し, DADの 病 態 で あ っ た. 症 例5は 術 後7カ 月 後 に急 性 悪 化 に て 死 亡 し, 同 様 な術 後 の 急 性 悪 化 例 は 他 に も報 告 され て い る20). 症 例6, 7はIIP合 併 肺 癌 に お け る 治 療 経 験 に も とつ い て, 放 射 線 療 法 や 肺 毒 性 の 強 い 抗 癌 剤 に よ る化 学 療 法 を施 行 し な か っ た に も か か わ らず 急 性 悪 化 を併 発 した こ と は 今 後 の 膠 原 病 肺 に 合 併 す る 肺 癌 の 治 療 上 の 問 題 点 と考 え られ る. 以 上, 肺 癌 を合 併 した 膠 原 病 肺 症 例 の 検 討 を行 っ た が, 同 じUIPを 基 盤 とす るIIPに 比 し て 特 に 発 癌 状 態 が 若 干 異 な る傾 向 を示 し て お り, IIPに お け る 発 癌 の 機 序 と して 線 維 化 巣 の 細 胞 代 謝 や 増 殖 能, 線 維 化 病 変 の 癌 遺 伝 子 に つ い て は 検 討 さ れ は じ め て い る が, 膠 原 病 肺 に お い て も同 様 の 検 討 が な さ れ る こ と がIIPと UIP型 の 膠 原 病 肺 の病 因 ・病 態 面 で の相 違 を 見 い だ す ひ とつ の 手 段 に な る 可 能 性 が 示 唆 さ れ る. 文 献 1) 近 藤 有 好, 本 間 行彦, 阿 部 庄作, 他: 特 発 性 間 質性 肺 炎(IIP)の 疫 学調 査(II). 厚 生 省特 定 疾 患 び ま ん 性 肺 疾 患 調 査 研 究 班 平 成4年 度 研 究 報 告 書 1992; 11-18. 2) 滝 口裕 一, 長 尾 啓 一, 長 晃平, 他: 肺 線 維 症 と肺 癌 の合 併. 呼 吸 1992; 12: 120-125. 3) 清水 英 男: 特 発 性 問 質性 肺 炎 に合 併 した肺 癌 の病 理 学 的 研 究-特 に蜂 窩構 造 との関 係 に つ いて. 日 胸 疾 会 誌 1985; 23: 873-881. 4) 南部 静 洋, 岩 田猛 邦, 種 田和 清, 他: 剖検 症 例 か ら み た特 発 性 問質 性 肺 炎 と肺 癌 発 症 との 関連 に つ い て 一 環 境 因 子 か ら の検 討 一 日胸 疾 会 誌 1991; 29: 1275-12810 5) 工藤 翔 二, 深 山正 久, 林 幸 子, 他: 特発 性 間 質性 肺 炎 ・肺 線 維 症 に 合 併 した 肺 癌 一 増 殖 能 お よび p53蛋 白発 現 の検 討-. 厚 生省 特 定 疾 患 び まん性 肺 疾 患 調 査 研 究 班 平 成4年 度 研 究 報 告 書 1992; 226-228. 6) 松 下 央: 特発 性 間 質性 肺 炎 と肺 癌. 病 理 と臨 床 1993; 11: 178-182.
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Abstract
