HOE901 A S S Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly

ト ． の 項 で 使 用 す る 名 称 、 略 称 の 一 覧 表

略 号 化 合 物 名 又 は 構 造 式 等 由 来 グ ラ ル ギ ン イ ン ス リ ン グ ラ ル ギ ン（ 遺 伝 子 組 換 え ）、開 発 コ ー ド：HOE901 原 薬 名 称 、 略 称 内 容 HOE901[15]100 µg/mL の を 含 有 す る グ ラ ル ギ ン 製 剤 HOE901[30]100 µg/mL の を 含 有 す る グ ラ ル ギ ン 製 剤 HOE901[80]100 µg/mL の を 含 有 す る グ ラ ル ギ ン 製 剤 HOE31H ア ベ ン テ ィ ス フ ァ ー マ 社 製 半 合 成 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 HOE36H ア ベ ン テ ィ ス フ ァ ー マ 社 製 半 合 成 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 NPH ヒ ト イ ソ フ ェ ン イ ン ス リ ン 水 性 懸 濁 注 射 液 （ NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 、 中 間 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 ） 125_I-HOE901 1 2 5_{I で 標 識 し た グ ラ ル ギ ン} 抗 HOE901抗 体 グ ラ ル ギ ン に 対 す る 抗 体 1,5AG 1,5-ア ン ヒ ド ロ -D-グ ル シ ト ー ル ALP ア ル カ リ フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ

ALT Alanine aminotransferase： グ ル タ ミ ン 酸 ピ ル ビ ン 酸 ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ (GPT)

ANCOVA 共 分 散 分 析 ANOVA 分 散 分 析

AST Aspartate aminotransferase： グ ル タ ミ ン 酸 オ キ ザ ロ 酢 酸 ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ (GOT)

AUC(0-24h) 血 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積 %B/T % Bound/Total（ 結 合 率 ） BMI Body Mass Index（ 肥 満 指 数 ） CHISQ χ2検 定

CI95 95%信 頼 区 間

CSII ポ ー タ ブ ル の イ ン ス リ ン ポ ン プ を 用 い た イ ン ス リ ン 皮 下 持 続 注 入 療 法 DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DF Degree of freedom（ 自 由 度 ） DTSQ 糖 尿 病 治 療 満 足 度 質 問 表

FAS Full Analysis set

FBG 空 腹 時 血 中 グ ル コ ー ス FPG

Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly

Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Thr Lys Pro Thr Tyr S S S S S S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 30 29 28 27 26 Arg Arg 32 31 A 鎖 B 鎖

名 称 、 略 称 内 容 HbA1C ヘ モ グ ロ ビ ン A1C HDL 高 密 度 リ ポ タ ン パ ク HGO 肝 糖 放 出 率 IDDM イ ン ス リ ン 依 存 型 糖 尿 病 IGDR 全 身 糖 利 用 率 の 増 加 量

ITT Intention-to treat

IU 国 際 単 位

LDH 乳 酸 脱 水 素 酵 素

NEC Not Elsewhere Classified 他 に 分 類 さ れ な い NIDDM イ ン ス リ ン 非 依 存 型 糖 尿 病

NOS Not Otherwise Specified 他 に 特 定 さ れ な い OAD 経 口 血 糖 降 下 剤

PPS Per Protocol set

QOL ク オ リ テ ィ ー オ ブ ラ イ フ Ra グ ル コ ー ス 出 現 率 Rd グ ル コ ー ス 利 用 率 Rdmax 最 大 全 身 糖 利 用 率 SIGN-R 符 号 付 き 順 位 検 定 SMBG 自 己 血 糖 測 定 SU ス ル フ ォ ニ ル 尿 素 tmax 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 tmin 最 低 血 糖 値 到 達 時 間

W-BQ The Well-being Questionnaire、 W-BQ 尺 度 WLCX Wilcoxon 検 定

χ2 _χ2_{統 計 量}

ト ． 臨 床 試 験

目 次

Ⅰ ． 臨 床 試 験 成 績 ··· ト -1 総 括 ··· ト -3 １ ． 第 Ⅰ 相 試 験 ··· ト -10 （ １ ） 皮 下 投 与 に よ る 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験 ··· ト -10 １ ） 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1101 試 験 ） ··· ト -10 ２ ） 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1019 試 験 ） ··· ト -12 ３ ） 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1018 試 験 ） ··· ト -14 ４ ） 含 量 の 違 い に よ る 製 剤 間 の 比 較 試 験 （ 1006 試 験 ） ··· ト -16 ５ ） 血 糖 降 下 作 用 の 被 験 者 内 変 動 の 検 討 試 験 （ 1012 試 験 ） ··· ト -19 ６ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 反 復 皮 下 投 与 時 の 薬 物 動 態 試 験 （ 1020 試 験 ） ··· ト -22 ７ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 作 用 持 続 時 間 の 検 討 試 験 （ 1015 試 験 ） ··· ト -25 （ ２ ） 静 脈 内 投 与 に よ る 臨 床 薬 理 試 験 ··· ト -27 １ ） 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 （ 1008 試 験 ） ··· ト -27 ２ ） 低 血 糖 状 態 に お け る 生 理 的 反 応 の 検 討 試 験 （ 1011 試 験 ） ··· ト -29 ３ ） 糖 代 謝 動 態 の 検 討 試 験 （ 1013 試 験 ） ··· ト -33 ４ ） 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 （ 1001 試 験 ） ··· ト -36 ２ ． 第 Ⅱ ／ Ⅲ 相 試 験 ··· ト -38 （１）インスリン依存型糖尿病（IDDM）患者を対象とした非盲検並行群間比較試験··· ト -40 （3101 試験） ··· ト -40 １ ） 試 験 方 法 ・ 目 的 ··· ト -40 ２ ） 試 験 成 績 ··· ト -45 ３ ） ま と め ··· ト -73 （２）インスリン非依存型糖尿病（NIDDM）患者を対象とした非盲検並行群間比較試験 （3102 試験） ··· ト -75 １ ） 試 験 方 法 ・ 目 的 ··· ト -75 ２ ） 試 験 成 績 ··· ト -79 ３ ） ま と め ··· ト -101 ３ ． 長 期 投 与 試 験 ··· ト -102 （１）糖尿病患者を対象とした長期投与試験（3103 試験）··· ト -102 １ ） 試 験 方 法 ・ 目 的 ··· ト -102

４ ． 国 外 臨 床 試 験 の ま と め （ 参 考 デ ー タ ） ··· ト -129 （ １ ） 第 Ⅱ 相 試 験 ··· ト -129 １ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た 含 量 の 異 な る グ ラ ル ギ ン 2 製 剤 （ HOE901[30]100 及 び HOE901[80]100） と NPH の 比 較 試 験 （ 2002 試 験 ）（ US） ··· ト -129 ２ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た 含 量 の 異 な る グ ラ ル ギ ン 2 製 剤 （ HOE901[30]100 及 び HOE901[80]100） と NPH の 比 較 試 験 （ 2003 試 験 ）（ EU） ··· ト -140 ３ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た 含 量 の 異 な る グ ラ ル ギ ン 2 製 剤 （ HOE901[30]100 及 び HOE901[80]100） と NPH の 比 較 試 験 （ 2004 試 験 ）（ EU） ··· ト -152 （ ２ ） 第 Ⅲ 相 試 験 ··· ト -161 １ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 （ 3001 試 験 ） ···· ト -161 ２ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 （ 3004 試 験 ） ···· ト -176 ３ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 (3005 試 験 ) ··· ト -191 ４ ） 小 児 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 （ 3003 試 験 ） ··· ト -207 ５ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 （ 3002 試 験 ） ···· ト -223 ６ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た グ ラ ル ギ ン と NPH の 比 較 試 験 （ 3006 試 験 ） ···· ト -235 ５ ． 臨 床 試 験 に 関 す る 考 察 ··· ト -249 （ １ ） 用 法 に 対 す る 考 察 ··· ト -249 １ ） 本 邦 で 実 施 し た 第 Ⅱ ／ Ⅲ 相 試 験 に お け る 用 法 の 設 定 根 拠 ··· ト -249 ２ ） グ ラ ル ギ ン の 用 法 設 定 の 根 拠 ··· ト -250 （ ２ ） 中 間 型 イ ン ス リ ン 製 剤 か ら グ ラ ル ギ ン に 切 替 え る 際 の 切 替 え 用 量 に つ い て ··· ト -252 １ ） 本 邦 1 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 に お け る 切 替 え 用 量 設 定 の 根 拠 ··· ト -252 ２ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 中 間 型 イ ン ス リ ン 製 剤 か ら グ ラ ル ギ ン へ の 切 替 え 用 量 の 設 定 ··· ト -253 ３ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 中 間 型 イ ン ス リ ン 製 剤 か ら グ ラ ル ギ ン へ の 切 替 え 用 量 の 設 定 ··· ト -256 （ ３ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 臨 床 試 験 の 対 象 患 者 層 に つ い て ··· ト -257 １ ） 2 型 糖 尿 病 の イ ン ス リ ン 治 療 方 法 ··· ト -257 ２ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 に お け る イ ン ス リ ン 治 療 の 現 状 及 び グ ラ ル ギ ン 投 与 の 可 能 性 · ト -263 （ ４ ） 低 血 糖 に つ い て ··· ト -267 １ ） 症 候 性 低 血 糖 ··· ト -267 ２ ） 夜 間 低 血 糖 ··· ト -269

３ ） 重 症 低 血 糖 ··· ト -271 ４ ） 重 篤 な 低 血 糖 ··· ト -272 （ ５ ） 抗 イ ン ス リ ン 抗 体 に つ い て ··· ト -273 （ ６ ） 注 射 部 位 反 応 に つ い て ··· ト -280 Ⅱ ． 臨 床 試 験 成 績 の ま と め ··· ト -281 １ ． 第 Ⅰ 相 試 験 の ま と め ··· ト -281 （ １ ） 皮 下 投 与 に よ る 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験 ··· ト -281 （ ２ ） 静 脈 内 投 与 に よ る 臨 床 薬 理 試 験 ··· ト -282 ２ ． 有 効 性 の ま と め ··· ト -282 （ １ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 国 内 3101 試 験 ） ··· ト -282 （ ２ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 国 内 3102 試 験 ） ··· ト -283 （ ３ ） 長 期 投 与 試 験 （ 国 内 3103 試 験 ） ··· ト -283 （ ４ ） 高 齢 者 層 別 集 計 ··· ト -284 ３ ． 安 全 性 の ま と め ··· ト -285 （ １ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 国 内 3101 試 験 ） ··· ト -285 （ ２ ） ２ 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 国 内 3102 試 験 ） ··· ト -285 （ ３ ） 長 期 投 与 試 験 （ 国 内 3103 試 験 ） ··· ト -285 （ ４ ） 高 齢 者 層 別 集 計 ··· ト -286 ４ ． 国 内 及 び 海 外 試 験 の 有 効 性 ・ 安 全 性 成 績 集 計 ··· ト -286 （ １ ） 有 効 性 ··· ト -286 １ ） 試 験 別 ・ 背 景 因 子 別 有 効 性 （ 国 内 試 験 、 海 外 試 験 ） ··· ト -286 （ ２ ） 安 全 性 ··· ト -287 １ ） 試 験 別 ・ 背 景 因 子 別 副 作 用 発 現 頻 度 （ 国 内 試 験 、 海 外 試 験 ） ··· ト -287 ２ ） 背 景 因 子 別 ・ 有 害 事 象 の 種 類 別 発 現 頻 度 （ 国 内 試 験 、 海 外 試 験 ） ··· ト -287 ３ ） 試 験 別 ・ 有 害 事 象 の 種 類 別 発 現 頻 度 （ 国 内 試 験 、 海 外 試 験 ） ··· ト -287 ４ ） 試 験 別 ・ 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 発 現 頻 度 一 覧 表 （ 国 内 試 験 、 海 外 試 験 ） ··· ト -288 ５ ） 試 験 別 ・ 臨 床 的 に 意 味 の あ る 検 査 値 変 動 の 発 現 頻 度 一 覧 表 （ 海 外 試 験 ） ··· ト -288 ５ ． 重 篤 な 有 害 事 象 ··· ト -288 ６ ． 有 効 性 及 び 安 全 性 に 関 す る 結 論 ··· ト -289

ト ． 臨 床 試 験

Ⅰ ． 臨 床 試 験 成 績

臨 床 試 験 の 概 要 を 表 ト -1 に ま と め た 。 表 ト -１ 臨 床 試 験 一 覧 表 皮 下 投 与 に よ る 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験 試 験 区 分 （ 試 験 番 号 ） 試 験 の 種 類 対 象 例 数 * 用 法 ・ 用 量 投 与 期 間 施 設 名 及 び 施 設 数 試 験 期 間 添 付 資 料 単 回 皮 下 投 与 試 験 (1101) 非 盲 検 健 康 成 人 男 子 18 例 グ ラ ル ギ ン 0.1、 0.2、 0.3 単 位 /kg 腹 部 皮 下 投 与 単 回 _{1 施 設} ∼ ト -1 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 (1019) 二 重 盲 検 3 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 男 子 16 例 グ ラ ル ギ ン NPH ヒ ト イ ン ス リ ン プ ラ セ ボ 0.4 単 位 /kg 腹 部 皮 下 投 与 単 回 （ ド イ ツ ）1 施 設 ∼ ト -2 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 (1018) 二 重 盲 検 3 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 16 例 グ ラ ル ギ ン NPH ヒ ト イ ン ス リ ン プ ラ セ ボ 0.4 単 位 /kg 腹 部 皮 下 投 与 単 回 （ ド イ ツ ）1 施 設 ∼ ト参-2 含 量 の 違 い に よ る 製 剤 間 の 比 較 試 験 (1006) 二 重 盲 検 3 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 13 例 HOE901[15]100 HOE901[30]100（ 本 剤 ） HOE901[80]100 0.4 単 位 /kg 腹 部 皮 下 投 与 単 回 （ ド イ ツ ）1 施 設 ∼ ト参-3 血 糖 降 下 作 用 の 被 験 者 内 変 動 の 検 討 試 験 (1012) 二 重 盲 検 並 行 群 間 法 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 37 例 グ ラ ル ギ ン NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 持 続 型 イ ン ス リ ン 0.4 単 位 /kg 腹 部 皮 下 投 与 単 回 （ 南 ア フ リ カ ） 1 施 設 ∼ ト参-4 1 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 反 復 皮 下 投 与 時 の 薬 物 動 態 試 験 (1 020) 非 盲 検 1 型 糖 尿 病 _{患 者（ 外 国 人 ）}16 例 各 被 験 者 に お け る グ ラ ル ギ ン 至 適 投 与 量 腹 部 皮 下 投 与 11 日 間 （ ド イ ツ ）1 施 設 ∼ ト参-5 1 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 作 用 持 続 時 間 の 検 討 試 験 (1015) 二 重 盲 検 2 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 1 型 糖 尿 病 患 者（ 外 国 人 ）20 例 グ ラ ル ギ ン NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 0.3 単 位 /kg 大 腿 部 皮 下 投 与 単 回 （ イ タ リ ア ） 1 施 設 ∼ ト参-6 *:安 全 性 評 価 対 象 例 数 静 脈 内 投 与 に よ る 臨 床 薬 理 試 験 試 験 区 分 （ 試 験 番 号 ） 試 験 の 種 類 対 象 例 数 * 用 法 ・ 用 量 投 与 期 間 施 設 名 及 び 施 設 数 試 験 期 間 添 付 資 料 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 (1008) 二 重 盲 検 2 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 （ 外 国 人 ） 20 例 グ ラ ル ギ ン 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 0.1 単 位 /kg 30 分 間 持 続 静 脈 内 投 与 単 回 （ 南 ア フ リ カ ） 1 施 設 ∼ ト 参 -7 健 康 成 人 6 例 低 血 糖 状 態 に お け る 生 理 的 反 応 の 検 討 試 験 (1011) 二 重 盲 検 2 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 1 型 糖 尿 病 患 者（ 外 国 人 ） 14 例 グ ラ ル ギ ン 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 2mIU/kg/min で 5 時 間 持 続 静 脈 内 投 与 単 回 （ ア メ リ カ ） 1 施 設 ∼ ト 参 -8 糖 代 謝 動 態 の 検 討 試 験 (1013) 二 重 盲 検 2 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 15 例 グ ラ ル ギ ン 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 40mIU/m2_{/min で} 4 時 間 持 続 静 脈 内 投 与 単 回 （ ア メ リ カ ） 1 施 設 ∼ ト 参 -9 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 (1001) 単 盲 検 3 期 ｸﾛｽｵｰ ﾊﾞ ｰ 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 9 例 HOE901[15]100 5 単 位 HOE901[80]100 5 単 位 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 5 単 位 単 回 静 脈 内 投 与 単 回 （ ド イ ツ ）1 施 設 ∼ ト 参 -1

日 本 人 を 対 象 と し た 臨 床 第 Ⅱ ／ Ⅲ 相 試 験 試 験 種 類 対 象 群 _{(計画例数)} 総症例数 用法・用量 投与 期間 施設 数 治験期間 添付資料 IDDM (3101試験) グラルギン NPH 合計 145例 148例 293例 （280例） 速効型ヒトインスリン×3回(毎食前) ＋ グラルギン(1回)/NPH(1回)(就寝前) 28 週間 54 施設 ∼ ト -3 第 Ⅱ ／ Ⅲ 相 試 験 非 盲 検 NIDDM (3102試験) グラルギン NPH 合計 167例 168例 335例 （320例） 経口血糖降下剤 ＋ グラルギン(1回)/NPH(1回)(朝食前) 28 週間 64 施設 ∼ ト -4 長 期 投 与 試 験 非 盲 検 NIDDM ・IDDM (3103試験) グラルギン 137例 (100例以上) 3101試験または3102試験終了時のグラルギ ン投与量と同単位より継続して開始する。 56 週間 50 施設 ∼ ト 追 -1 外 国 人 を 対 象 と し た 臨 床 第 Ⅱ 相 及 び 第 Ⅲ 相 試 験 試 験 種 類 対 象 群 総症例数 用法・用量 投与 期間 施設 数 実施 国 治験期間 添付資料 1型 糖 尿 病 （ 2002試 験 ） グラルギン NPH 合計 168例 88例 256例 速効型ヒトインスリン×3回(毎食前) ＋ グラルギン(1回)/NPH(1∼2回)(就寝前) 4 週 間 32 施 設 US ∼ ト 参 -10 1型 糖 尿 病 （ 2003試 験 ） グラルギン NPH 合計 223例 110例 333例 速効型ヒトインスリン×3回(毎食前) ＋ グラルギン(1回)/NPH(1∼2回)(就寝前) 4 週 間 42 施 設 EU ∼ ト 参 -11 第 Ⅱ 相 試 験 非 盲 検 2型 糖 尿 病 （ 2004試 験 ） グラルギン NPH 合計 136例 68例 204例 経 口 血 糖 降 下 剤 ＋ グラルギン(1回)/NPH(1回)(就寝前) 4 週 間 29 施 設 EU ∼ ト 参 -12 試 験 種 類 対 象 群 総症例数 用法・用量 投与 期間 施設 数 実施 国 治験期間 添付資料 1 型 糖 尿 病 (3001 試 験 ) グラルギン NPH 合計 292例 293例 585例 速効型ヒトインスリン×3 回(毎食前) ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1∼2 回)(就寝前) 28 週 間 63 施 設 EU ∼ ト 参 -13 1型 糖 尿 病 (3004試 験 ) グラルギン NPH 合計 264例 270例 534例 速効型ヒトインスリン×3 回(毎食前) ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1∼2 回)(就寝前) 28 週 間 49 施 設 US ∼ ト 参 -14 1型 糖 尿 病 (3005試 験 ) グラルギン NPH 合計 310 例 309 例 619 例 インスリンリスプロ×3 回(毎食前) ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1∼2 回)(就寝前) 16 週 間 61 施 設 US ∼ ト 参 -15 2型 糖 尿 病 (3002試 験 ) グラルギン NPH 合計 289例 281例 570例 経 口 血 糖 降 下 剤 ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1 回)(就寝前) 52 週 間 57 施 設 EU ∼ ト 参 -16 2 型 糖 尿 病 (3006 試 験 ) グラルギン NPH 合計 259例 259例 518例 速効型ヒトインスリン×3 回(毎食前) ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1∼2 回)(就寝前) 28 週 間 50 施 設 US ∼ ト 参 -17 第 Ⅲ 相 試 験 非 盲 検 1 型小児糖尿病 (3003 試 験 ) グラルギン NPH 合計 174例 175例 349例 速効型ヒトインスリン×3 回(毎食前) ＋ グラルギン(1 回)/NPH(1∼2 回)(就寝前) 28 週 間 30 施 設 EU ∼ ト 参 -18

総 括

１ ． 第 Ⅰ 相 試 験

（ １ ） 皮 下 投 与 に よ る 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験

日 本 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、 グ ラ ル ギ ン 0.1、 0.2 及 び 0.3 単 位 /kg を 朝 食 30 分 前 に 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 安 全 性 及 び 薬 理 作 用 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 、 注 射 部 位 の 異 常 及 び 低 血 糖 様 症 状 も 含 め て 自 他 覚 症 候 は い ず れ の 被 験 者 に も 認 め ら れ ず 、 ま た 、 す べ て の 安 全 性 に 関 す る 検 査 並 び に 観 察 項 目 に お い て グ ラ ル ギ ン 投 与 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 異 常 変 動 あ る い は 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 し た が っ て 、健 康 成 人 を 対 象 と し 食 事 を 摂 取 し た 場 合 、0.3 単 位 /kg ま で に お い て グ ラ ル ギ ン の 忍 容 性 は 良 好 で あ っ た 。 ま た 、 海 外 在 住 の 日 本 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 薬 理 作 用 を 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い て 検 討 し た 。 そ の 結 果 、 治 験 薬 と 因 果 関 係 が あ る と 判 断 さ れ た 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。 外 国 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 薬 理 作 用 、 含 量 の 違 い に よ る 製 剤 間 で の 薬 理 作 用 の 比 較 、 血 糖 降 下 作 用 の 被 験 者 内 変 動 の 検 討 並 び に 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た 作 用 持 続 時 間 の 検 討 を 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い て そ れ ぞ れ 行 っ た 。 投 与 量 は 、 0.3 単 位 /kg あ る い は 0.4 単 位 /kg で あ っ た 。 健 康 成 人 を 対 象 と し た 試 験 に お い て 発 現 頻 度 が 高 く 認 め ら れ た 有 害 事 象 は 、 ク ラ ン プ の 手 法 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 頭 痛 、 血 栓 性 静 脈 炎 及 び 貧 血 な ど で あ っ た 。 そ の 他 に 治 験 薬 と 因 果 関 係 が あ る 有 害 事 象 と し て 、 発 汗 、 倦 怠 感 、 発 疹 な ど が 報 告 さ れ た が い ず れ も 臨 床 的 に 問 題 と な る 事 象 で は な く 、 グ ラ ル ギ ン 投 与 時 に お い て 安 全 性 に 問 題 は な か っ た 。 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し て 、 11 日 間 反 復 皮 下 投 与 し た と き の 安 全 性 及 び 薬 物 動 態 を 検 討 し た 。そ の 結 果 、グ ラ ル ギ ン の 投 与 量 を 決 め る 導 入 期 及 び 11 日 間 の 投 与 期 の 間 に 、 グ ラ ル ギ ン 投 与 と 関 連 が あ る と 判 断 さ れ た 有 害 事 象 と し て 、 注 射 部 位 疼 痛 及 び 症 候 性 低 血 糖 が 認 め ら れ た 。 そ の 他 の 安 全 性 に 関 す る 観 察 及 び 検 査 項 目 に 異 常 所 見 及 び 異 常 変 動 は 認 め ら れ ず 、 安 全 性 に 問 題 は な か っ た 。 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 （ グ ラ ル ギ ン 換 算 ） の 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ ー 及 び ト ラ フ 値 か ら 投 与 2 日 目 に は 定 常 状 態 に 達 し た こ と が 示 唆 さ れ 、 グ ラ ル ギ ン の 反 復 皮 下 投 与 時 に お い て 蓄 積 性 は 認 め ら れ な か っ た 。

（ ２ ） 静 脈 内 投 与 に よ る 臨 床 薬 理 試 験

健 康 成 人 を 対 象 と し て 、正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 30 分 間 持 続 静 脈 内 投 与 時 の 薬 理 作 用 の 検 討 、 ま た 、 持 続 静 脈 内 投 与 に よ る 低 血 糖 状 態 下 に お け る 生 理 学 的 反 応 の 検 討 並 び に 糖 代 謝 動 態 の 検 討 を 行 っ た 。

健 康 成 人 に グ ラ ル ギ ン と 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン を 単 回 静 脈 内 投 与 あ る い は 30 分 間 持 続 静 脈 内 投 与 し た と き 、 血 糖 値 及 び グ ル コ ー ス 注 入 率 か ら 同 等 の 血 糖 降 下 作 用 を 有 す る こ と が 認 め ら れ た 。 ま た 、グ ラ ル ギ ン は ヒ ト イ ン ス リ ン と ア ミ ノ 酸 配 列 、物 理 的 化 学 的 特 性 は 異 な る が 、 低 血 糖 誘 発 下 で の 生 理 的 症 状 並 び に 拮 抗 ホ ル モ ン の 応 答 反 応 に 有 意 な 差 異 は 認 め ら れ な か っ た 。 更 に 、 静 脈 内 投 与 時 に お い て 、 肝 糖 放 出 率 抑 制 の 推 移 及 び 全 身 の 糖 利 用 率 の 刺 激 に グ ラ ル ギ ン と 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン と の 間 で 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 し た が っ て 、グ ラ ル ギ ン 及 び 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン の 同 じ 投 与 量 を 静 脈 内 投 与 し た と き 、 肝 及 び 筋 ・ 脂 肪 細 胞 で 同 様 な 代 謝 作 用 を 有 す る も の と 示 唆 さ れ た 。 グ ラ ル ギ ン 静 脈 内 投 与 時 に お い て 、 安 全 性 に 関 し て 臨 床 的 に 問 題 と な る 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。

２ ． 第 Ⅱ ／ Ⅲ 相 試 験

先 行 す る 海 外 の 臨 床 試 験 成 績 を 参 考 に し て 、 本 邦 で の 第 Ⅱ 相 試 験 及 び 第 Ⅲ 相 試 験 の 実 施 に つ い て 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 海 外 の 静 脈 内 投 与 試 験 （ 1001 試 験 ） の 成 績 か ら 、 グ ラ ル ギ ン は ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 と 同 等 の 効 力 を 有 す る こ と 、 及 び 1 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し た 海 外 第 Ⅱ 相 試 験 の 結 果 よ り 、NPH か ら 同 単 位 で 切 替 え て も グ ラ ル ギ ン の 効 果 及 び 安 全 性 に 問 題 が な い こ と が 確 認 さ れ た 。 ま た 、 1 型 糖 尿 病 及 び 強 化 イ ン ス リ ン 療 法 が 必 要 な 2 型 糖 尿 病 の 病 態 が イ ン ス リ ン 分 泌 の 枯 渇 に よ る こ と は 、 日 本 人 と 欧 米 人 に お い て 同 様 で あ る と 考 え ら れ 、 こ の 海 外 第 Ⅱ 相 試 験 の 成 績 を も と に 日 本 人 の 糖 尿 病 患 者 に 対 す る 他 剤 か ら グ ラ ル ギ ン へ の 切 替 え 用 量 を 設 定 で き る と 考 え た 。 さ ら に 、 本 邦 で 実 施 予 定 の 臨 床 試 験 が 製 剤 上 の 特 性 か ら 非 盲 検 と な る こ と に よ り 、 安 全 性 に 関 し て は こ れ を 評 価 し な が ら 実 施 す る こ と が 可 能 で あ る と 考 え ら れ た 。 こ れ ら の こ と よ り 、 本 邦 に お け る 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 の 必 要 性 は な い と 判 断 し た 。 ま た 、 イ ン ス リ ン 治 療 は 患 者 個 々 に 用 量 を 調 整 す る も の で あ る こ と か ら 、 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 に あ た る 用 量 検 索 試 験 も 必 要 な い と 判 断 し た 。 以 上 の 検 討 結 果 よ り 、 単 独 の 第 Ⅱ 相 試 験 は 実 施 せ ず に 、 本 邦 に お け る グ ラ ル ギ ン の 基 礎 イ ン ス リ ン 分 泌 補 填 の イ ン ス リ ン 製 剤 と し て の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 証 す る 試 験 は 、 第 Ⅱ 相 試 験 の 要 素 を 含 ん だ 第 Ⅱ /Ⅲ 相 試 験 と 位 置 づ け て 、以 下 に 述 べ る 2 試 験 を 計 画 し 実 施 し た 。 な お 、 以 下 「 IDDM」 及 び 「 NIDDM」 を 日 本 糖 尿 病 学 会 の 委 員 会 報 告 に し た が っ て 、 そ れ ぞ れ 「 1 型 糖 尿 病 」 並 び に 「 2 型 糖 尿 病 」 と 表 記 し た 。

（ １ ） 1 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 3101 試 験 ）

グ ラ ル ギ ン の １ 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 基 礎 イ ン ス リ ン 分 泌 補 填 を 目 的 と し た イ ン ス リ ン 製 剤 と し て の 有 効 性 と 安 全 性 を 検 証 す る た め に 、NPH を 対 照 に 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 と の 併 用 に よ る 28 週 間（ 就 寝 前 ）投 与 で 非 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 し た 。主 要 目 的 は 、HbA1Cの 変 化 度 に よ る 非 劣 性 の 検 証 で あ っ た 。ま た 、副 次 的 目 的 と し て FBG（ 空 腹 時 血 糖 値 ）、1 日 血 糖 プ ロ フ ァ イ ル 、夜 間 血 糖 プ ロ フ ァ イ ル 、低 血 糖 及 び 安 全 性 に つ い て 検 討 し た 。 割 付 け 症 例 数 は 、 グ ラ ル ギ ン 投 与 群 145 例 、 NPH 投 与 群 148 例 で あ っ た 。 そ の 結 果 、 HbA1C の 変 化 度 は グ ラ ル ギ ン 投 与 群 に お い て -0.15%と 低 下 し た 。 一 方 、 NPH 投 与 群 で は 変 化 し な か っ た 。検 定 の 結 果 、HbA1Cの 変 化 度 に お い て グ ラ ル ギ ン 投 与 群 は NPH 投 与 群 に 対 し て 非 劣 性 で あ る こ と が 検 証 さ れ た （ p<0.0001）。 副 次 的 評 価 項 目 で は 、 グ ラ ル ギ ン は FBG を NPH と 比 べ て 有 意 に 低 下 さ せ た （ p=0.0003）。 ま た 、 自 己 血 糖 測 定 に よ る 7 時 点 （ 毎 食 前 後 及 び 就 寝 前 ） の 1 日 血 糖 プ ロ フ ァ イ ル に お い て 投 与 開 始 時 に 比 べ 28 週 時 で 朝 食 前 、夕 食 前 及 び 夕 食 後 の 血 糖 値 を 有 意 に 低 下 さ せ た 。こ れ は 、グ ラ ル ギ ン が ほ ぼ 24 時 間 に わ た る 血 糖 降 下 作 用 を 有 す る こ と を 示 す 結 果 と 考 え ら れ た 。特 に 、就 寝 時 11 時 か ら 翌 朝 の 8 時 ま で の 夜 間 血 糖 プ ロ フ ァ イ ル で は 、 グ ラ ル ギ ン は NPH に 比 べ 血 糖 降 下 作 用 が 持 続 し て お り 、 暁 現 象 （ Dawn phenomenon） あ る い は Somogyi 効 果 と 考 え ら れ る 朝 食 前 の 血 糖 上 昇 を 抑 え る こ と が 示 さ れ た 。 一 方 、 症 候 性 低 血 糖 発 現 率 に つ い て は 、 グ ラ ル ギ ン は 就 寝 前 投 与 に お い て 夜 間 低 血 糖 の 発 現 が 少 な い 傾 向 を 示 し 、 1 型 糖 尿 病 患 者 に お い て 心 理 的 負 担 と な っ て い る 就 寝 中 の 低 血 糖 の 発 現 が 少 な い 薬 剤 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 安 全 性 に つ い て は 、 有 害 事 象 の 発 現 率 は 両 群 間 で 有 意 差 は み ら れ な か っ た （ p=0.4447）。 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 有 害 事 象 の 総 発 現 例 数 は 、 NPH 投 与 群 3 例 (2.1%）に 対 し グ ラ ル ギ ン 投 与 群 で 14 例 (10.1%）と 多 か っ た（ p=0.0051）が 、各 々 の 事 象 で の 発 現 例 数 は 1 例（ 0.7%）あ る い は 2 例（ 1.4%）と 少 な か っ た 。重 篤 な 低 血 糖 は 両 投 与 群 と も に 2 例 、 重 篤 な 有 害 事 象 は 両 群 と も に 7 例 で あ り 、 そ れ ぞ れ 群 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た 。 ま た 、 抗 HOE901 抗 体 及 び 抗 ヒ ト イ ン ス リ ン 抗 体 （ %B/T） の 前 後 差 に お い て も 、 群 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た 。 こ れ ら の こ と か ら グ ラ ル ギ ン は NPH と 同 様 な 安 全 性 を 有 す る 薬 剤 で あ る こ と が 示 さ れ た 。 ま た 、糖 尿 病 治 療 満 足 度 質 問 表 を 用 い た 調 査 (QOL)に お い て は 、グ ラ ル ギ ン が NPH に 比 べ て 、「 患 者 が 望 ま し く な い と 思 う 高 血 糖 の 頻 度 」を 患 者 自 身 が 実 感 で き る ほ ど 改 善 し た 。 そ れ を 反 映 す る も の と し て 「 継 続 性 」 の 項 目 に 有 意 差 が み ら れ 、 治 験 終 了 後 も グ ラ ル ギ ン に よ る 治 療 の 継 続 を 望 ん で い る 患 者 が 多 い と い う こ と が 示 さ れ た 。 こ れ ら の こ と は 、 朝 食 前 血 糖 値 を NPH 投 与 群 に 比 べ 有 意 に 低 下 さ せ て い る 結 果 の 反 映 と

推 測 さ れ た 。 グ ラ ル ギ ン は 、 夜 間 低 血 糖 と 早 朝 高 血 糖 が 心 理 的 負 担 に な っ て い る 1 型 糖 尿 病 患 者 に お い て 、 こ れ ら の 心 理 的 負 担 を 軽 減 す る こ と を 示 唆 す る も の と 考 え ら れ た 。 さ ら に 、 W-BQ（ 気 分 と 日 々 の 生 活 状 態 に 関 す る 質 問 表 ） を 用 い た 調 査 で は 、 グ ラ ル ギ ン は NPH と 比 較 し て 、 日 常 生 活 の 気 分 と 生 活 状 態 に 対 す る 悪 い 影 響 が な い こ と が 示 唆 さ れ 、 ウ ェ ル ビ ー イ ン グ を 保 持 す る （ 気 分 と 日 々 の 生 活 状 態 に 関 す る 自 己 評 価 が 高 い ） こ と が 示 さ れ た 。 以 上 よ り 、グ ラ ル ギ ン は 1 型 糖 尿 病 患 者 に 対 し ほ ぼ 24 時 間 に わ た る 血 糖 降 下 作 用 を 示 し 、 基 礎 イ ン ス リ ン 分 泌 補 填 の た め に 用 い ら れ る イ ン ス リ ン 製 剤 と し て 、 十 分 な 作 用 を 有 す る 薬 剤 で あ り 、 そ の 結 果 と し て 患 者 の QOL を も 改 善 す る こ と が 示 さ れ た 。

（ ２ ） 2 型 糖 尿 病 患 者 対 象 試 験 （ 3102 試 験 ）

グ ラ ル ギ ン の 2 型 糖 尿 病 患 者 に お け る 、 基 礎 イ ン ス リ ン 補 填 を 目 的 と し た イ ン ス リ ン 製 剤 と し て の 有 効 性 と 安 全 性 を 検 証 す る た め に 、NPH を 対 照 に 経 口 血 糖 降 下 剤 と 併 用 し て 28 週 間 （ 朝 食 前 ） 投 与 で 非 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 し た 。 主 要 目 的 は 、 HbA1C の 変 化 度 に よ る 非 劣 性 の 検 証 で あ っ た 。 ま た 、 副 次 的 目 的 と し て 、 FPG、 FBG、 低 血 糖 及 び 安 全 性 に つ い て 検 討 し た 。割 付 け 症 例 数 は 、グ ラ ル ギ ン 投 与 群 167 例 、NPH 投 与 群 168 例 で あ っ た 。 そ の 結 果 、 HbA1C の 変 化 度 は グ ラ ル ギ ン 投 与 群 に お い て -1.10%、 NPH 投 与 群 で は -1.05%と 同 様 に 低 下 し た 。検 定 の 結 果 、HbA1Cの 変 化 度 に お い て グ ラ ル ギ ン 投 与 群 は NPH 投 与 群 に 対 し て 非 劣 性 で あ る こ と が 検 証 さ れ た （ p<0.0001）。 副 次 的 項 目 で は 、 グ ラ ル ギ ン は FPG 及 び FBG を NPH と 比 べ て 有 意 に 低 下 さ せ た （ FPG： p=0.0052、 FBG： CI95=(-32.635、 -12.024)）。 こ の 結 果 は 、 グ ラ ル ギ ン の 朝 食 前 投 与 に お い て も 、 翌 日 の 朝 食 前 血 糖 値 を NPH よ り 下 げ る こ と を 示 し て お り 、 グ ラ ル ギ ン は ほ ぼ 24 時 間 に わ た る よ り 良 好 な 血 糖 降 下 作 用 を 有 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。 一 方 、 症 候 性 低 血 糖 の 4 週 間 平 均 発 現 頻 度 は 低 く （ グ ラ ル ギ ン 投 与 群 ： 0.298 件 、NPH 投 与 群 ： 0.325 件 ）両 群 間 で 有 意 差 は な か っ た 。発 現 時 間 帯 を み る と 、NPH 投 与 群 で は 昼 食 時 （ 11:00∼ 13:00） に 低 血 糖 の 発 現 が 多 い 傾 向 が み ら れ た が 、 グ ラ ル ギ ン 投 与 群 で は 、特 に 集 中 す る 時 間 帯 は 認 め ら れ な か っ た 。こ の 結 果 は 、NPH と 比 べ グ ラ ル ギ ン が ピ ー ク の な い プ ロ フ ァ イ ル を 有 し て い る こ と に よ る も の と 考 え ら れ た 。 安 全 性 に つ い て は 、 重 篤 な 低 血 糖 は 両 群 と も 認 め ら れ ず 、 有 害 事 象 発 現 率 は グ ラ ル ギ ン 投 与 群 と NPH 投 与 群 で 群 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た（ p=0.8065）。ま た 、因 果 関 係 が 否 定 で き な い 有 害 事 象 は グ ラ ル ギ ン 投 与 群 で 11 例 （ 7.0%） で あ り 、 NPH 投 与 群 は 20 例 （ 12.6%） で あ っ た が 群 間 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た （ p=0.1294）。 ま た 、 抗 HOE901 抗 体 及 び 抗 ヒ ト イ ン ス リ ン 抗 体 （ %B/T） の 前 後 差 に お い て も 、 群 間 に 有

る 薬 剤 で あ る こ と が 示 さ れ た 。 以 上 の 結 果 よ り 、 グ ラ ル ギ ン は 2 型 糖 尿 病 患 者 に 対 す る 経 口 血 糖 降 下 剤 併 用 療 法 に お い て 、 1 日 1 回 の 投 与 に よ り 充 分 な 基 礎 イ ン ス リ ン 補 填 を 行 う ヒ ト イ ン ス リ ン ア ナ ロ グ 製 剤 と し て 効 果 が 期 待 で き る 薬 剤 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

３ ． 長 期 投 与 試 験 （ 3103 試 験 ）

3101 試 験 （ 1 型 糖 尿 病 ） 及 び 3102 試 験 （ 2 型 糖 尿 病 ） に お け る グ ラ ル ギ ン 投 与 群 の 患 者 を 対 象 に 、 グ ラ ル ギ ン の 長 期 投 与 に お け る 安 全 性 及 び 有 効 性 を 検 討 す る た め に 、 さ ら に 28 週 間 （ 合 計 で 56 週 間 ） 継 続 投 与 す る 非 盲 検 試 験 を 実 施 し た 。 主 要 評 価 項 目 と し て 安 全 性 、 副 次 的 評 価 項 目 と し て HbA1c、 低 血 糖 に つ い て 検 討 し た 。 割 付 け 症 例 数 は 、 IDDM 群（ 3101 試 験 よ り 継 続 ）74 例 、NIDDM 群（ 3102 試 験 よ り 継 続 ）63 例 で あ っ た 。 安 全 性 に つ い て 、有 害 事 象 の 発 現 率 は 、IDDM 群 86.3％（ 63/73 例 ）、NIDDM 群 87.1％ （ 54/62 例 ） 、 合 計 で 86.7％ （ 117/135 例 ） で あ っ た 。 有 害 事 象 発 現 率 を 発 現 時 期 別 に 検 討 し た と こ ろ 、前 試 験 で は 72.6%（ 98/135 例 ）、長 期 試 験 移 行 後 で は 67.4%（ 91/135 例 ） と 増 加 す る こ と は な か っ た 。 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 有 害 事 象 の 発 現 率 も 、 前 試 験 で は 9.6%（ 13/135 例 ）、長 期 試 験 移 行 後 で は 8.1%（ 11/135 例 ）と 増 加 す る こ と は な か っ た 。 抗 HOE901 抗 体 及 び 抗 ヒ ト イ ン ス リ ン 抗 体 は 、前 試 験 終 了 時 に 上 昇 し た が 、長 期 試 験 移 行 後 、 継 続 投 与 に よ り 上 昇 し 続 け る こ と は な か っ た 。 ま た 、 前 試 験 終 了 時 に 20%B/T 以 上 増 加 し た ほ と ん ど の 症 例 に つ い て 、 抗 体 価 は 長 期 試 験 終 了 時 に 低 下 傾 向 を 示 し 増 加 し 続 け る こ と は な か っ た 。 有 効 性 に つ い て 、 HbA1c 値 は 、 両 群 共 に 長 期 試 験 移 行 後 も 前 試 験 と 同 様 の 値 で 維 持 さ

れ て い た 。56 週 間 投 与 に お け る HbA1c の 変 化 度 は 、IDDM 群 -0.10%、NIDDM 群 -1.12%

で あ っ た 。 ま た 、 症 候 性 低 血 糖 の 発 現 率 は 、 IDDM 群 95.9%（ 70/73 例 ） 、 NIDDM 群 38.7%（ 24/62 例 ）、合 計 で 69.6%（ 94/135 例 ）で あ っ た 。症 候 性 低 血 糖 の 発 現 例 数 を 、 前 試 験 期 間 中 と 長 期 試 験 期 間 中 で 治 療 方 法 が 安 定 し て い た と 考 え ら れ る 24 週 か ら 28 週 ま で と 、 52 週 か ら 56 週 ま で の 4 週 間 と で 比 較 す る と 、 IDDM 群 で は そ れ ぞ れ 48 例 、 41 例 で あ り 、NIDDM 群 で は 14 例 、4 例 で あ っ た 。よ っ て 、長 期 試 験 移 行 後 も 血 糖 コ ン ト ロ ー ル が 維 持 さ れ 、 症 候 性 低 血 糖 が 継 続 投 与 に よ り 増 加 し な い こ と が 示 さ れ た 。 以 上 の 結 果 よ り 、 グ ラ ル ギ ン は 糖 尿 病 患 者 に 1 日 1 回 投 与 し た 長 期 投 与 （ 1 年 間 ） に お い て 、 有 害 事 象 及 び 低 血 糖 の 発 現 を 増 加 さ せ ず に 、 良 好 な 血 糖 コ ン ト ロ ー ル を 維 持 す る イ ン ス リ ン 製 剤 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

４ ． 高 齢 者 に お け る 有 効 性 と 安 全 性 成 績

高 齢 者 に お け る グ ラ ル ギ ン の 有 効 性 と 安 全 性 に つ い て 、 本 邦 並 び に 海 外 で 実 施 さ れ た 臨 床 試 験 結 果 を 65 歳 以 上 の 高 齢 者 層 と 65 歳 未 満 の 非 高 齢 者 層 に 分 け て 年 齢 層 別 に 集 計 し 比 較 検 討 し た 。 本 邦 に お け る 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験（ 年 齢 上 限 65 歳 ）に お け る 65 歳 以 上 の 高 齢 者 は 138 例 中 1 例 で あ り 、 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 （ 年 齢 上 限 70 歳 ） で は 158 例 中 23 例 で あ っ た 。 一 方 、 海 外 に お け る 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 の 高 齢 者 は 1058 例 中 29 例 で あ り 、 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 612 例 中 204 例 で あ っ た 。 本 邦 の 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で 65 歳 以 上 の 高 齢 者 が 23 例 と 少 な か っ た 原 因 と し て は 、 海 外 試 験 で は 年 齢 上 限 が 80 歳 で あ っ た の に 対 し て 、安 全 性 を 考 慮 し 年 齢 上 限 を 70 歳 と し た た め と 考 え ら れ た 。

（ １ ） 有 効 性

グ ラ ル ギ ン の 有 効 性 を 、HbA1Cま た は GHb の 変 化 度 を 用 い て 、高 齢 者 層 と 非 高 齢 者 層 で 比 較 し た 。本 邦 で の 主 要 評 価 項 目 で あ る HbA1C値 に お い て 、投 与 前 後 の 変 化 度 が 、 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で -0.20%で あ り 、 非 高 齢 者 層 で -0.14%で あ っ た 。 一 方 、 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で -1.22%で あ り 、 非 高 齢 者 層 で -1.08%と ど ち ら の 試 験 に お い て も 、グ ラ ル ギ ン は 高 齢 者 層 に お い て 非 高 齢 者 層 と 同 様 に HbA1Cを 低 下 さ せ た 。さ ら に 、海 外 で の GHb 値 に お い て は 投 与 前 後 の 変 化 度 が 、1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 0.16%で あ り 、 非 高 齢 者 層 で -0.00%で あ っ た 。 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で -0.36%、 非 高 齢 者 層 で -0.53%と 差 は み ら れ な か っ た 。 ま た 、 他 の 有 効 性 評 価 項 目 の FBG、イ ン ス リ ン 投 与 量 に お い て も 大 き な 差 は み ら れ な か っ た 。以 上 の 結 果 よ り 、 本 邦 並 び に 海 外 試 験 の い ず れ に お い て も 、 グ ラ ル ギ ン の 有 効 性 は 、 高 齢 者 層 と 非 高 齢 者 層 は 同 様 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

（ ２ ） 安 全 性

因 果 関 係 を 否 定 で き な い 有 害 事 象 の 発 現 数 は 、 本 邦 で の 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 0 例 （ 0.0%） で あ り 、 非 高 齢 者 層 で 14 例 （ 10.2%） で あ っ た 。 一 方 、 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 2 例（ 8.7%）で あ り 、非 高 齢 者 層 で 9 例（ 6.7%）と 同 程 度 の 発 現 率 で あ っ た 。 さ ら に 、 海 外 で の 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 6 例 （ 20.7%）で あ り 、非 高 齢 者 層 で 177 例（ 17.2%）で あ っ た 。2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 15 例（ 7.4%）で あ り 、非 高 齢 者 層 で 31 例（ 7.6%）で あ っ た 。本 邦 及 び 海 外 の 成 績 か ら 高 齢 者 層 と 非 高 齢 者 層 で 発 現 率 に 大 き な 違 い は み ら れ な か っ た 。 ま た 、 本 邦 で の 重 篤 な 低 血 糖 は 、 1 型 糖 尿 病 患 者 試 験 の 非 高 齢 者 層 で 2 例 （ 1.5%） 発 現 し た

高 齢 者 層 で 53 例 （ 5.2%）、 2 型 糖 尿 病 患 者 試 験 で は 高 齢 者 層 で 2 例 （ 1.0%）、 非 高 齢 者 層 で 2 例 （ 0.5%） で あ っ た 。 以 上 の 結 果 よ り 、 グ ラ ル ギ ン の 高 齢 者 に お け る 安 全 性 は 非 高 齢 者 と 同 程 度 で あ る と 考 え ら れ た 。

５ ． ま と め

本 邦 並 び に 海 外 で 実 施 さ れ た 試 験 成 績 よ り 、 グ ラ ル ギ ン は 1 型 及 び 2 型 糖 尿 病 患 者 に お い て 、 1 日 1 回 の 投 与 で 、 夜 間 低 血 糖 を 増 加 さ せ る こ と な く 、 朝 食 前 空 腹 時 血 糖 を 十 分 に 低 下 さ せ る こ と が で き た 。 す な わ ち 、 グ ラ ル ギ ン は 、 従 来 の イ ン ス リ ン 製 剤 に は な い 平 坦 で ほ ぼ 24 時 間 に わ た る 十 分 な 血 糖 降 下 作 用 を 示 す 、 基 礎 イ ン ス リ ン 補 填 に 適 し た イ ン ス リ ン 製 剤 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

１ ． 第 Ⅰ 相 試 験

（ １ ） 皮 下 投 与 に よ る 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験

１ ） 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1101 試 験 ）（ 添 付 資 料 ト -1） 日 本 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 に 、 単 回 皮 下 投 与 試 験 を 実 施 し た 。 本 治 験 の 対 象 が 健 康 成 人 で あ る こ と か ら 、 低 血 糖 の 発 現 を 避 け る た め 最 も 血 糖 が 低 下 す る と 予 測 さ れ る 投 与 約 6 時 間 後 ま で の 間 、 2 時 間 お き に 食 物 を 摂 取 し た 。 な お 、 健 康 成 人 で の 反 復 投 与 試 験 は 、 安 全 性 （ 低 血 糖 発 現 の 危 険 性 ） の 観 点 か ら 実 施 し な か っ た 。 表 ト -2 単 回 皮 下 投 与 試 験 の 方 法 項 目 内 容 治 験 の 目 的 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、HOE901 を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 安 全 性 及 び 薬 理 作 用 を 検 討 す る 試 験 の 種 類 非 盲 検 、 投 与 量 の 高 い ス テ ッ プ へ 順 次 移 行 す る 群 用 量 漸 増 試 験 、 単 回 投 与 対 象 日 本 人 健 康 成 人 男 子 例 数 18 例 （ 6 例 ／ 投 与 量 ） 使 用 薬 剤 １ バ イ ア ル 中 、 HOE901[30]100 500 単 位 （ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 無 色 澄 明 な 注 射 液 用 法 ・ 用 量 HOE901 0.1、 0.2 及 び 0.3 単 位 /kg を 、 朝 食 30 分 前 に イ ン ス リ ン 用 シ リ ン ジ を 用 い て 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 す る 投 与 期 間 単 回 皮 下 投 与 検 査 ・ 観 察 項 目 【 安 全 性 】 診 察 （ 自 他 覚 症 候 ； 注 射 部 位 の 反 応 及 び 低 血 糖 様 症 状 を 含 む ）、 体 重 、 血 圧 、脈 拍 数 、体 温 、標 準 12 誘 導 心 電 図 、臨 床 検 査 （ 血 液 学 的 、血 液 凝 固 、 血 液 生 化 学 及 び 尿 検 査 ） 【 薬 理 作 用 】 血 糖 値 、血 清 中 イ ン ス リ ン 、血 清 中 C-ペ プ チ ド 及 び 血 清 中 遊 離 脂 肪 酸 濃 度 、 血 漿 中 グ ル カ ゴ ン 濃 度 治 験 実 施 期 間 年 月 ∼ 年 月 治 験 実 施 医 療 機 関 （ 日 本 ） ① 用 法 ・ 用 量 の 設 定 根 拠 海 外 の 健 康 成 人 に HOE901[15]100、 HOE901[80]100 及 び 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン 5 単 位 を そ れ ぞ れ 単 回 静 脈 内 投 与（ 添 付 資 料 ト 参 -１ ）し た と き 、速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン と 同 等 な 血 糖 降 下 作 用 を 示 し た こ と か ら 、 グ ラ ル ギ ン 1 単 位 は 現 在 市 販 さ れ て い る 速 効 型 ヒ ト イ ン ス リ ン の １ 単 位 と 等 価 と 考 え ら れ た 。 ま た 、 HOE901[15]100、 HOE901[80]100 20 単 位 を 単 回 皮 下 投 与 し た と き 食 事 摂 取 下 で は あ る が 安 全 性 に 問 題 は 認 め ら れ な か っ た 。 こ れ ら の 結 果 並 び に 本 邦 で の ヒ ト

マ ウ ス 及 び ラ ッ ト に お け る 概 略 の 致 死 量 （ 静 脈 内 及 び 皮 下 投 与 い ず れ に お い て も 1000 単 位 /kg あ る い は そ れ 以 上 ） の 1/600 以 下 で あ り 、 臨 床 で の 初 期 用 量 の 最 小 量 に 近 い 0.1 単 位 /kg〔 体 重 60kg と す る と 、 6 単 位 〕 を 最 小 用 量 と し た 。 最 高 用 量 は ヒ ト イ ン ス リ ン 製 剤 の 初 期 投 与 量 の 最 大 量 に ほ ぼ 相 当 す る 0.3 単 位 /kg〔 体 重 60kg と す る と 、18 単 位 〕と し 、0.1、0.2 及 び 0.3 単 位 /kg の 3 投 与 量 を 設 定 し た 。 グ ラ ル ギ ン は 血 糖 降 下 作 用 を 有 す る こ と か ら 、 食 事 を 摂 取 し た と し て も 健 康 成 人 で の 高 投 与 量 に よ る 試 験 の 実 施 に は 倫 理 的 な 観 点 か ら 問 題 が あ る と 判 断 し 、 最 高 用 量 は 0.3 単 位 /kg ま で と し た 。更 に 、本 治 験 の 対 象 が 健 康 人 で あ る こ と か ら 、低 血 糖 が 起 き な い よ う に 昼 食 を は さ ん で 投 与 約 6 時 間 後 ま で の 間 、 2 時 間 お き に 食 物 を 摂 取 す る こ と と し た 。 ② 試 験 成 績 ⅰ ） 被 験 者 背 景 年 齢 20∼ 25 歳（ 平 均 21.6 歳 ）の 日 本 人 健 康 成 人 男 子 18 例 が 本 治 験 に 組 み 込 ま れ た 。 身 長 は 166.0∼ 180.6cm（ 平 均 173.0cm）、 体 重 は 51.4∼ 74.6kg（ 平 均 62.7kg） で あ っ た 。 脱 落 例 は な く 全 例 が 治 験 を 完 了 し た 。 ⅱ ） 安 全 性 注 射 部 位 の 異 常 及 び 低 血 糖 症 状 も 含 め て 自 他 覚 症 候 は い ず れ の 被 験 者 に も 認 め ら れ な か っ た 。ま た 、血 圧 、脈 拍 数 、体 温 、標 準 12 誘 導 心 電 図 、臨 床 検 査 に お い て グ ラ ル ギ ン 投 与 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 異 常 変 動 あ る い は 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 こ れ ら の 結 果 か ら 、 健 康 成 人 を 対 象 と し 食 事 を 摂 取 し た 場 合 、 0.3 単 位 /kg ま で に お い て グ ラ ル ギ ン の 忍 容 性 は 良 好 で あ っ た 。 ⅲ ） 血 糖 値 及 び 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 推 移 に 分 散 分 析 の 結 果 、 投 与 量 間 で 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た 、 食 事 の 摂 取 に 応 じ た 血 糖 値 及 び 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 の 上 昇 、 血 清 中 遊 離 脂 肪 酸 濃 度 の 低 下 な ど が い ず れ の 投 与 量 に お い て も 認 め ら れ た が 、 投 与 量 に 応 じ た 変 動 は 認 め ら れ な か っ た （ 概 要 ヘ -19 頁 ）。

２ ） 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1019 試 験 ）（ 添 付 資 料 ト -2） グ ラ ル ギ ン と NPH を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 薬 理 作 用 を 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い て 日 本 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 検 討 し た 。 表 ト -3 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 の 方 法 項 目 内 容 治 験 の 目 的 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、HOE901 を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 経 時 的 作 用 プ ロ フ ァ イ ル を 検 討 す る 試 験 の 種 類 単 回 投 与 、 無 作 為 割 付 け 、 二 重 盲 検 、 プ ラ セ ボ 対 照 、 3 期 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験（ 休 薬 期 間 は 少 な く と も 7 日 間 ）、30 時 間 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 対 象 日 本 人 健 康 成 人 男 子 （ 海 外 在 住 ） 例 数 15 例 使 用 薬 剤 HOE901[30]100：1 カ ー ト リ ッ ジ 中 、HOE901[30]100 300 単 位（ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 無 色 澄 明 な 注 射 液 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン：1 カ ー ト リ ッ ジ 中 、NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 300 単 位（ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ）を 含 有 す る 懸 濁 注 射 液（ ヘ キ ス ト・マ リ オ ン ・ ル セ ル 社 製 ） 用 法 ・ 用 量 HOE901 0.4 単 位 /kg、NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 0.4 単 位 /kg、又 は プ ラ セ ボ を 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 す る 投 与 期 間 単 回 皮 下 投 与 検 査 ・ 観 察 項 目 【 安 全 性 】 有 害 事 象 、 診 察 、 血 圧 、 脈 拍 数 、 体 温 、 標 準 12 誘 導 心 電 図 、 臨 床 検 査 （ 血 液 学 的 、 血 液 生 化 学 及 び 尿 検 査 ） 【 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 】 グ ル コ ー ス 注 入 率 、 血 清 中 イ ン ス リ ン 及 び C-ペ プ チ ド 濃 度 治 験 実 施 期 間 年 月 ∼ 月 治 験 実 施 医 療 機 関 （ ド イ ツ ） ① 用 法 ・ 用 量 の 設 定 先 に 実 施 し て い た 外 国 人 を 対 象 と し た 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1018 試 験 ： 添 付 資 料 ト 参 -2） と 同 一 の 治 験 実 施 計 画 に 基 づ き 日 本 人 を 対 象 と し て 実 施 す る こ と と し た 。 そ こ で 、 こ の 外 国 人 に お け る 試 験 に お い て 安 全 性 に 問 題 が な か っ た こ と か ら 、 投 与 量 を 同 じ 0.4 単 位 /kg と し た 。 ② 試 験 成 績 ⅰ ） 被 験 者 背 景 海 外 在 住 の 日 本 人 健 康 成 人 男 子 16 例 が 組 み 込 ま れ た が 、そ の う ち 1 例 が 第 1

治 験 を 完 了 し た 15 例 の 年 齢 は 21∼ 39 歳 （ 平 均 28.5 歳 ） で あ っ た 。 身 長 は 164 cm∼ 198 cm（ 平 均 175.3 cm）、体 重 は 50.2 kg∼ 100.1 kg（ 平 均 66.2 kg）、 BMI は 18.2∼ 25.5kg/m2_{（ 平 均 21.4 kg/m}2_{） で あ っ た 。} ⅱ ） 安 全 性 a） 自 覚 症 状 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。 1 例 （ 被 験 者 No. ） が 2 件 の 有 害 事 象 を 報 告 し た 。 こ の 被 験 者 は NPH 投 与 の ク ラ ン プ の 間 に 左 手 の 皮 下 神 経 の 損 傷 と 左 手 の 指 関 節 Ⅲ と Ⅳ の 間 の 疼 痛 （ 注 射 部 位 疼 痛 ） を 報 告 し た 。 こ の 有 害 事 象 は 血 液 検 体 を 採 取 す る た め の 静 脈 穿 刺 に 関 連 し た 事 象 で あ り 、 治 験 担 当 医 師 は 治 験 薬 と の 関 連 な し と 判 断 し た 。 b） 臨 床 検 査 、 血 圧 ・ 脈 拍 数 及 び 標 準 12 誘 導 心 電 図 こ れ ら の 検 査 及 び 観 察 項 目 に 、 治 験 薬 投 与 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 又 は 臨 床 的 に 問 題 と 考 え ら れ る 異 常 変 動 並 び に 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 両 イ ン ス リ ン 製 剤 の 安 全 性 に 問 題 は な く 、 忍 容 性 は 良 好 で あ っ た 。 ⅲ ） グ ル コ ー ス 注 入 率 と 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 a） グ ル コ ー ス 注 入 率 グ ラ ル ギ ン 投 与 時 の GIR は 最 初 に 上 昇 し た 後 、 そ の 後 比 較 的 一 定 に 推 移 し た 。 こ れ に 対 し 、 NPH 投 与 時 の GIR の 推 移 は 投 与 後 2∼ 6 時 間 の 間 に 明 ら か な ピ ー ク を 示 し た 。Late t50%（ GIRmax 到 達 後 に GIRmax の 50%に 低 下 し た 時 間 ） は 、 NPH 投 与 時 に 比 べ グ ラ ル ギ ン 投 与 時 で 長 く 、 こ れ は 長 時 間 作 用 型 の 特 徴 を 示 す も の で あ っ た 。（ 概 要 ヘ -21 頁 ）。 b） 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 グ ラ ル ギ ン 投 与 後 の 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 は 、 最 初 の 上 昇 の 後 、 ク ラ ン プ 期 間 を 通 し て 比 較 的 一 定 な 推 移 を 示 し た 。一 方 、NPH 投 与 後 に お い て は 、2.5 ∼ 15 時 間 の 間 、 比 較 的 高 い 濃 度 を 示 し た （ 概 要 ヘ -23 頁 ）。

３ ） 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 （ 1018 試 験 ）（ 添 付 資 料 ト 参 -2） グ ラ ル ギ ン と NPH を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 薬 理 作 用 を 、正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い て 外 国 人 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 検 討 し た 。 添 付 資 料 ト -2 と 本 治 験 は 同 じ 治 験 実 施 計 画 書 で 実 施 し た 。 表 ト -4 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い た 単 回 皮 下 投 与 試 験 の 方 法 項 目 内 容 治 験 の 目 的 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、HOE901 を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 経 時 的 作 用 プ ロ フ ァ イ ル を 検 討 す る 試 験 の 種 類 単 回 投 与 、 無 作 為 割 付 け 、 二 重 盲 検 、 プ ラ セ ボ 対 照 、 3 期 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験（ 休 薬 期 間 は 少 な く と も 7 日 間 ）、30 時 間 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 対 象 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 例 数 15 例 使 用 薬 剤 HOE901[30]100：1 カ ー ト リ ッ ジ 中 、HOE901[30]100 300 単 位（ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 無 色 澄 明 な 注 射 液 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン：1 カ ー ト リ ッ ジ 中 、NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 300 単 位（ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ）を 含 有 す る 懸 濁 注 射 液（ ヘ キ ス ト・マ リ オ ン ・ ル セ ル 社 製 ） 用 法 ・ 用 量 HOE901 0.4 単 位 /kg、NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 0.4 単 位 /kg、又 は プ ラ セ ボ を 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 す る 投 与 期 間 単 回 皮 下 投 与 検 査 ・ 観 察 項 目 【 安 全 性 】 有 害 事 象 、 診 察 、 血 圧 、 脈 拍 数 、 体 温 、 標 準 12 誘 導 心 電 図 、 臨 床 検 査 （ 血 液 学 的 、 血 液 生 化 学 及 び 尿 検 査 ） 【 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 】 グ ル コ ー ス 注 入 率 、 血 清 中 イ ン ス リ ン 及 び C-ペ プ チ ド 濃 度 治 験 実 施 期 間 年 月 ∼ 月 治 験 実 施 医 療 機 関 （ ド イ ツ ） ① 試 験 成 績 ⅰ ） 被 験 者 背 景 外 国 人 健 康 成 人 男 子 16 例 が 本 治 験 に 組 み 込 ま れ た 。 そ の う ち 、 1 例 は 、 1 期 の グ ラ ル ギ ン 投 与 後 に 発 熱 が 認 め ら れ た た め 本 治 験 を 中 止 し た 。 し た が っ て 、 15 例 が 本 治 験 を 完 了 し た 。 安 全 性 は 16 例 を 評 価 対 象 と し た 。 治 験 を 完 了 し た 15 例 の 年 齢 は 19∼ 39 歳（ 平 均 26.7 歳 ）、身 長 は 170∼ 190 cm （ 平 均 181.6 cm）、 体 重 は 58.5∼ 87.5 kg（ 平 均 73.5kg）、 BMI は 19.7∼ 25.6 kg/m2_{（ 平 均 22.3 kg/m}2_{） で あ っ た 。}

ⅱ ） 安 全 性 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。 1 例 で 1 期 の グ ラ ル ギ ン 投 与 約 17 時 間 後 に 中 等 度 の 発 熱（ 38.5℃ ）が 報 告 さ れ 、 そ の 後 の 治 験 を 中 止 し た 。 処 置 を 要 す る こ と も な く 症 状 は 消 失 し た 。 治 験 担 当 医 師 に よ り グ ラ ル ギ ン と の 因 果 関 係 は な し と 判 断 さ れ た 。 そ の 他 の 安 全 性 に 関 す る 検 査 及 び 観 察 項 目 に お い て 、 臨 床 的 に 問 題 と な る 異 常 変 動 並 び に 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 両 イ ン ス リ ン 製 剤 の 安 全 性 に 問 題 は な く 、 忍 容 性 は 良 好 で あ っ た 。 ⅲ ） グ ル コ ー ス 注 入 率 と 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 a） グ ル コ ー ス 注 入 率 グ ラ ル ギ ン 投 与 時 に お い て 、 GIR は 最 初 に 上 昇 し た 後 、 投 与 約 4 時 間 後 か ら 比 較 的 平 坦 に 推 移 し た 。 GIR の tmax は 14.7 時 間 (中 央 値 )で あ っ た 。 グ ラ ル ギ ン 投 与 時 に お い て は ピ ー ク が 明 確 で な い た め に tmax は 被 験 者 間 で ば ら つ き が 大 き く 、 こ の こ と は 長 時 間 作 用 型 の 特 徴 を 示 し て い る 。 こ れ に 対 し 、 NPH 投 与 時 の GIR は 投 与 後 2∼ 6 時 間 の 間 に 明 ら か な ピ ー ク を 示 し た 。 GIR の tmax は 5.2 時 間 （ 中 央 値 ） で あ り 、 GIRmax に 達 し た 後 速 や か に 低 下 し 、 投 与 15 時 間 後 以 降 ほ ぼ 平 坦 な 推 移 を 示 し た （ 概 要 ヘ -24 頁 ）。 b） 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 グ ラ ル ギ ン 投 与 時 で は 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 は 最 初 に 上 昇 し 、 そ の 後 の ク ラ ン プ の 間 、 比 較 的 平 坦 な 推 移 を 示 し た 。 一 方 、 NPH 投 与 時 で は 、 投 与 後 5 時 間 以 内 に 明 ら か な ピ ー ク が 認 め ら れ た （ 概 要 ヘ -26 頁 ）。

４ ） 含 量 の 違 い に よ る 製 剤 間 の 比 較 試 験（ 1006 試 験 ） （ 添 付 資 料 ト 参 -3） グ ラ ル ギ ン 製 剤 の 含 量 の 違 い に よ る 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 へ の 影 響 を 、 単 回 皮 下 投 与 時 に お い て 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 を 用 い て 検 討 し た 。 表 ト -5 含 量 の 違 い に よ る 製 剤 間 の 比 較 試 験 の 方 法 項 目 内 容 治 験 の 目 的 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、 含 量 の 異 な る 3 つ の HOE901 製 剤 （ HOE901[15] 、 HOE901[30] （ 本 剤 ）、 HOE901[80] ） を 単 回 皮 下 投 与 し た と き の 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 へ の 影 響 を 検 討 す る 試 験 の 種 類 単 回 投 与 、無 作 為 割 付 け 、二 重 盲 検 、3 剤 3 期 ク ロ ス オ ー バ ー 試 験（ 休 薬 期 間 は 少 な く と も 7 日 間 ）、 24 時 間 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 対 象 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 例 数 12 例 使 用 薬 剤 1 バ イ ア ル 中 、 HOE901[15]100（ 含 量 µg/mL）、 HOE901[30]100 （ 含 量 µg/mL： 本 剤 ）、 HOE901[80]100 （ 含 量 µg/mL） を そ れ ぞ れ 500 単 位 （ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 無 色 澄 明 な 注 射 液

用 法 ・ 用 量 HOE901[15]100 、 HOE901[30]100 （ 本 剤 ） あ る い は HOE901[80]100 の 0.4 単 位 /kg を 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 す る 投 与 期 間 単 回 皮 下 投 与 検 査 ・ 観 察 項 目 【 安 全 性 】 有 害 事 象 、 診 察 、 血 圧 、 脈 拍 数 、 臨 床 検 査 （ 血 液 学 的 、 血 液 生 化 学 及 び 尿 検 査 ） 【 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 】 グ ル コ ー ス 注 入 率 、 血 清 中 イ ン ス リ ン 及 び C-ペ プ チ ド 濃 度 治 験 実 施 期 間 年 月 ∼ 月 治 験 実 施 医 療 機 関 （ ド イ ツ ） ① 試 験 成 績 ⅰ ） 被 験 者 背 景 外 国 人 健 康 成 人 男 子 14 例 が 本 治 験 に 組 み 込 ま れ た 。 そ の う ち 、 1 例 は ス ク リ ー ニ ン グ 時 に 除 外 さ れ 、 1 例 が 第 1 期 に 有 害 事 象 を 発 現 し た た め そ の 後 の 試 験 を 中 止 し た 。 し た が っ て 、 12 例 が 本 治 験 を 完 了 し た 。 安 全 性 は 治 験 薬 の 投 与 を 受 け た 13 例 を 評 価 対 象 と し た 。 治 験 薬 の 投 与 を 受 け た 13 例 の 年 齢 は 21∼ 30 歳 （ 中 央 値 26 歳 ）、 身 長 は 168 ∼ 196cm（ 中 央 値 183cm）、 体 重 は 61.0∼ 83.0kg（ 中 央 値 75kg）、 BMI は 20.5 ∼ 23.9kg/m2（ 中 央 値 21.7 kg/m2） で あ っ た 。

ⅱ ） 安 全 性 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。 9 例 の 被 験 者 に お い て 23 件 の 有 害 事 象 が 報 告 さ れ た 。そ の う ち 1 件 は 、投 与 開 始 前 に 発 現 し た 感 冒 で あ る 。 腕 の 血 栓 性 静 脈 炎 及 び 頭 痛 が 、そ れ ぞ れ 7 件 及 び 6 件 と 頻 度 高 く 報 告 さ れ た 。 1 例 の 被 験 者 は 、第 1 期 の HOE901[15]100 投 与 後 に 腕 の 血 栓 性 静 脈 炎 が 発 現 し た た め 、 そ の 後 の 試 験 を 中 止 し た 。 4 例 で 報 告 さ れ た 8 件 の 有 害 事 象 は 、治 験 薬 と の 因 果 関 係 を 否 定 で き な か っ た 。 こ の う ち 6 件 は HOE901[15]100 投 与 時 、 2 件 が HOE901[30]100（ 本 剤 ） 投 与 時 で あ っ た 。 報 告 さ れ た 有 害 事 象 の ほ と ん ど は 軽 度 で あ り 、 長 時 間 の 絶 食 と 拘 束 を 伴 う ク ラ ン プ 試 験 で よ く み ら れ る 血 栓 性 静 脈 炎 及 び 頭 痛 な ど が 主 で あ っ た 。 そ の 他 の 安 全 性 に 関 す る 観 察 項 目 に 投 与 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 異 常 変 動 並 び に 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 含 量 の 異 な る 製 剤 間 に お い て 安 全 性 に 差 異 は な く 、 す べ て の 製 剤 に お い て 忍 容 性 は 良 好 で あ っ た 。 表 ト -6 有 害 事 象 発 現 件 数 一 覧

有 害 事 象 HOE901[15]100 HOE901[30]100 HOE901[80]100

血 栓 性 静 脈 炎 3 − 4 頭 痛 3〔 3〕 2〔 2〕 1 鼻 炎 2 − − 感 冒 − 1 1 発 熱 − 1 − 下 痢 1 発 汗 1〔 1〕 − − 呼 吸 困 難 1〔 1〕 − − 倦 怠 感 1〔 1〕 − − 〔 〕 内 は 、 発 現 件 数 の う ち 治 験 と 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 件 数 投 与 開 始 前 に 感 冒 を 発 現 し た 1 件 は ど の 投 与 群 に も 入 ら な い た め 、 表 中 の 合 計 件 数 は 22 件 で あ る

ⅲ ） グ ル コ ー ス 注 入 率 と 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 a） グ ル コ ー ス 注 入 率 共 分 散 分 析 の 結 果 、 3 製 剤 の GIRmax に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 し か し 、 平 均 GIR(AUC(0-24hr)/24hr) で は 有 意 差 が 認 め ら れ 、 対 比 較 の 結 果 、 HOE901[30]100（ 本 剤 ） と HOE901[80]100 の 間 が 有 意 (p<0.05)で あ っ た 。 有 意 差 が 認 め ら れ た 平 均 GIR の 2 製 剤 間 そ れ ぞ れ の 対 比 較 に お い て 、 差 の 90%信 頼 区 間 は 同 等 の 許 容 域 で あ る ±20％ の 範 囲 内 で あ っ た 。 ま た 、 こ れ ら の 製 剤 間 で GIRmax を 示 し た 時 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 こ れ ら の こ と か ら 3 製 剤 の 薬 理 作 用 に 差 は な い も の と 考 え ら れ た 。（ 概 要 ヘ -33 頁 ）。 b） 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 血 清 中 イ ン ス リ ン 濃 度 の 平 均 濃 度（ AUC(0-24hr)/24hr）及 び 最 高 血 清 中 濃 度 の パ ラ メ ー タ ー に お い て 、い ず れ の 製 剤 間 に も 差 は 認 め ら れ な か っ た 。（ 概 要 ヘ -34 頁 ）。

５ ） 血 糖 降 下 作 用 の 被 験 者 内 変 動 の 検 討 試 験 （ 1012 試 験 ） （ 添 付 資 料 ト 参 -4） グ ラ ル ギ ン 、 NPH、 持 続 型 イ ン ス リ ン を 同 一 被 験 者 に 単 回 皮 下 投 与 を 2 回 行 い 、 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 に よ り 求 め た グ ル コ ー ス 注 入 率 の パ ラ メ ー タ ー の 変 動 係 数 に よ り 、 被 験 者 内 変 動 を 評 価 し た 。 表 ト -7 血 糖 降 下 作 用 の 被 験 者 内 変 動 検 討 試 験 の 方 法 項 目 内 容 治 験 の 目 的 健 康 成 人 男 子 を 対 象 と し て 、HOE901 の 血 糖 降 下 作 用 に お け る 被 験 者 内 変 動 を NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 及 び 持 続 型 イ ン ス リ ン と 比 較 検 討 す る 試 験 の 種 類 単 回 投 与 、無 作 為 割 付 け 、二 重 盲 検 、並 行 群 間（ 12 例 ／ 薬 剤 を 3 群 ）、 少 な く と も 7 日 間 の 休 薬 期 間 を お い て 2 回 同 じ 薬 剤 を 投 与 、 24 時 間 正 常 血 糖 ク ラ ン プ 法 対 象 健 康 成 人 男 子 （ 外 国 人 ） 例 数 36 例 （ 12 例 ／ 薬 剤 ） 使 用 薬 剤 HOE901[30]100： 1 バ イ ア ル 中 、 HOE901[30]100 300 単 位 （ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 無 色 澄 明 な 注 射 液 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン ： 1 バ イ ア ル 中 、 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン 300 単 位 （ 1mL あ た り 100 単 位 含 有 ）を 含 有 す る 懸 濁 注 射 液（ ヘ キ ス ト・マ リ オ ン ・ ル セ ル 社 製 ） 持 続 型 イ ン ス リ ン（ Ultralong® _{H-Insulin）：1 バ イ ア ル 中 、100 単 位（ 1mL} あ た り 100 単 位 含 有 ） を 含 有 す る 懸 濁 注 射 液 （ イ ー ラ イ リ リ ー 社 製 ） 用 法 ・ 用 量 HOE901、 NPH ヒ ト イ ン ス リ ン あ る い は 持 続 型 イ ン ス リ ン を そ れ ぞ れ 0.4 単 位 /kg、 腹 部 に 単 回 皮 下 投 与 す る 。 同 じ 薬 剤 を 2 回 投 与 す る 。 投 与 期 間 単 回 皮 下 投 与 検 査 ・ 観 察 項 目 【 安 全 性 】 有 害 事 象 、 診 察 、 血 圧 、 脈 拍 数 、 標 準 12 誘 導 心 電 図 、 臨 床 検 査 （ 血 液 学 的 、 血 液 生 化 学 及 び 尿 検 査 ）、 ヒ ト イ ン ス リ ン 抗 体 【 薬 理 作 用 ／ 薬 物 動 態 】 グ ル コ ー ス 注 入 率 、 血 清 中 イ ン ス リ ン 及 び C-ペ プ チ ド 濃 度 治 験 実 施 期 間 年 月 ∼ 月 治 験 実 施 医 療 機 関 （ 南 ア フ リ カ ） ① 試 験 成 績 ⅰ ） 被 験 者 背 景 外 国 人 健 康 成 人 男 子 37 例 が 本 治 験 に 組 み 込 ま れ た 。 そ の う ち 、 1 例 は NPH の 投 与 を 1 回 受 け た 後 に 自 己 都 合 に よ り 脱 落 し た た め 、36 例 が 本 治 験 を 完 了 し た 。 安 全 性 は 組 み 込 ま れ た 37 例 を 評 価 対 象 と し た 。 治 験 に 組 み 込 ま れ た 37 例 の 年 齢 は 18∼ 32 歳（ 平 均 23.1 歳 ）、 体 重 は 65.6∼ 99.8kg（ 平 均 79.6kg）、BMI は 20.0∼ 26.0kg/m2_{（ 平 均 23.5 kg/m}2_{）で あ っ た 。}

ⅱ ） 安 全 性 a） 自 他 覚 症 候 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っ た 。 19 例 の 被 験 者 に お い て 32 件 の 有 害 事 象 が 発 現 し た 。 最 も 多 く 発 現 し た 有 害 事 象 は 、 13 例 に お い て 19 件 発 現 し た 頭 痛 で あ っ た 。 頭 痛 の 程 度 は 軽 度 か ら 中 等 度 で あ り 、 19 件 す べ て に 薬 剤 （ 鎮 痛 剤 ） 投 与 を 行 っ た 。 2 番 目 に 多 く 発 現 し た 有 害 事 象 は 貧 血 で あ り 、 6 例 に お い て 6 件 発 現 し た 。 こ の 事 象 は 、ク ラ ン プ に よ る 長 時 間 に わ た る 採 血 が 原 因 で あ る と 考 え ら れ た 。 全 例 に 薬 剤 （ 鉄 剤 ） 投 与 を 行 っ た 。 頭 痛 及 び 貧 血 は 、 絶 食 及 び 長 期 間 の 拘 束 を 伴 う ク ラ ン プ 試 験 で 良 く み ら れ る 事 象 で あ り 、 ク ラ ン プ 法 に 起 因 す る も の と 考 え ら れ る 。 し た が っ て 、 こ れ ら の 事 象 は 治 験 薬 で は な く 試 験 手 法 に 起 因 す る も の と 考 え ら れ る 。 グ ラ ル ギ ン 投 与 群 の 1 例 の 被 験 者 （ 被 験 者 No. ） で 、 2 回 の 投 与 後 に 上 半 身 に 軽 度 の 発 疹 （ 微 小 で 赤 み を 帯 び て い る ） を 発 現 し た 。 こ の 発 疹 は 注 射 部 位 に 関 連 が な く 自 然 に 消 失 し た が 、 治 験 薬 と の 因 果 関 係 は 否 定 で き な い と 判 断 さ れ た 。 他 に 、 め ま い （ 軽 度 ）、 胃 腸 炎 （ 軽 度 ） 及 び 腹 痛 （ 中 等 度 ） が 報 告 さ れ た が め ま い の 2 例 を 除 き 、 治 験 薬 と の 因 果 関 係 は な い と 判 断 さ れ た 。 こ れ ら の 結 果 か ら 、3 つ の 薬 剤 間 で 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 に 意 味 が あ る と 考 え ら れ る 差 は み ら れ な か っ た （ 発 現 件 数 ； グ ラ ル ギ ン ： 7 件 、 NPH： 16 件 、 持 続 型 イ ン ス リ ン ： 9 件 ）。 表 ト -8 有 害 事 象 発 現 件 数 一 覧 有 害 事 象 グ ラ ル ギ ン NPH イ ン ス リ ン 持 続 型 イ ン ス リ ン 頭 痛 4 11 4 貧 血 1 3 2 発 疹 2〔 2〕 − − め ま い − 1〔 1〕 2〔 1〕 胃 腸 炎 − 1 − 腹 痛 − − 1 〔 〕 内 の 数 字 は 、 発 現 件 数 の う ち 治 験 薬 と の 因 果 関 係 が 否 定 で き な い 件 数 “ 頭 痛 ” と “ 貧 血 ” は 治 験 薬 で は な く ク ラ ン プ の 手 法 に 起 因 す る 有 害 事 象 で あ る と 考 え ら れ た b） 臨 床 検 査 、 そ の 他 の 安 全 性 に 関 す る 項 目 NPH 投 与 群 の 1 例（ 被 験 者 No. ）で 、事 後 検 査 時（ 2 回 目 投 与 3 日 後 ）に 肝 酵 素（ ALT 及 び AST）の 有 意 な 上 昇（ ALT：221U/L（ 基 準 範 囲 5-72U/L）、 AST：708U/L（ 基 準 範 囲 5-40U/L））が 認 め ら れ た 。し か し 、そ の 1 週 間 後 に