【総 説】
重症患者に発症するびまん性神経筋障害：
ICU-acquired weakness
武居哲洋
横浜市立みなと赤十字病院 集中治療部
Generalized weakness that develops in critically ill patients: ICU-acquired weakness
Tetsuhiro Takei
Department of Intensive Care Medicine, Yokohama City Minato Red Cross Hospital
Abstract
Critically ill patients in the intensive care unit (ICU) often develop acute onset diffuse limb weakness during the
early course of their severe illness. This clinical entity is named as ICU-acquired weakness, and is related to
prolonged mechanical ventilation and even increased mortality. The development of generalized weakness may be
caused by critical illness polyneuropathy (CIP), critical illness myopathy (CIM), and a combination of both. The
basic mechanisms underlying these disorders are complex and poorly understood. Several risk factors, including
sepsis, hyperglycemia, steroid use, and multiple organ failure, are implicated, but remain to be clarified.
Furthermore, whether each risk factor is associated with the development of CIP, CIM, or both has not been clarified
thus far. Typically, the condition of patients is diagnosed on the basis of neurological findings and
electrophysiological examinations, including nerve conduction study and needle electromyography. In addition,
muscle biopsy and direct muscle stimulation test can be used to distinguish CIP from CIM. To date, no therapeutic
approach has been established for ICU-acquired weakness, and potential preventive measures should be
implemented in the daily management of the critically ill patients. Further studies are required to clarify the
pathogenesis of these disorders and to identify appropriate therapeutic options.
Received: December 11, 2014 / Accepted: February 20, 2015
Key words: Critical illness polyneuropathy, Critical illness myopathy, ICU-acquired weakness
重症疾患ポリニューロパチー，重症疾患ミオパチー，ICU 発症筋力低下
*資料請求先： 横浜市立みなと赤十字病院 集中治療部／武居哲洋 〒 231-8682 神奈川県横浜市中区新山下 3-12-1はじめに
ICU に入室する重症患者が，入室から数日以内の比 較的早期に急性のびまん性筋力低下を発症することが知 られ，この症候群は ICU-acquired weakness（ICUAW） と呼ばれている．ICUAW は，近年集中治療や神経学の 一流医学雑誌のみならず，The New England Journal of Medicine にも総説が掲載されるほど国際的に注目を集 めている 1-4)．本総説では，この ICUAW とよばれる重 症疾患罹患後に左右対称性の四肢の筋力低下を呈する症 候群の概略を解説する．概念と用語体系
1．Critical illness polyneuropathy（CIP）
重症患者コホートに発症するびまん性筋力低下の体系 的な研究は，1980 年以降 Bolton らのグループにより確 立されたものである 5-7)．彼らは，敗血症や多臓器不全を 呈する患者群にギランバレー症候群や筋無力症クリーゼ 等の病態と異なる筋力低下が生じることを指摘し，軸索 障害型の感覚運動ポリニューロパチーがその本態である ことを突き止めた．
2．Critical illness myopathy（CIM） 1977 年以来，人工呼吸を要する喘息重積患者に発症す るミオパチーの報告が相次ぎ，ステロイドや神経筋遮断 薬の影響が取りざたされた 8-11)．一方，喘息重積患者のみ ならず臓器移植後にも，しばしば四肢麻痺を呈する壊死 性ミオパチーが生じることも報告された 12)．さらに最近 は，敗血症や多臓器不全に罹患した重症患者に発症する 筋力低下には，ポリニューロパチーのみならず実はミオ パチーも関与していることが明らかになってきた 13-15)． ちなみに，神経電気生理学的検査や筋生検などの検査で CIP と CIM の両者の合併が明らかになった場合は， Critical illness neuromyopathy（CINM）と呼称される ことになった 16)． 3．ICUAW そもそも，重症患者に発症するびまん性の四肢麻痺の 病態を病初期に鑑別するのは困難であるため，CIP， CIM，CINM を合わせたカテゴリーは ICUAW という呼 ばれることになった 16)．これらの用語の概念図を Fig. 1 に示す．
疫 学
1．発症率 2007 年のシステマティックレビューによれば，敗血症， 多臓器不全，長期人工呼吸などの基準を満たす重症患者 の実に 46％に ICUAW が発症しており，考えられてい たよりも多くの重症患者に筋力低下が起こっていること が指摘された 17)．ICUAW のうち，ミオパチーとポリ ニューロパチーの合併した CINM が最も多いカテゴリー であり，次いで CIM が多く，CIP は比較的まれなカテ ゴリーであることが，電気生理学的検査や筋生検などの 診断方法を駆使した研究により明らかにされている 18-20)． 2．リスク因子 これまでに，多臓器不全，不動化，高血糖症，神経筋 遮断薬，ステロイドをはじめとした，様々な筋力低下の リスク因子が提唱されてきたが，2007 年のシステマ ティックレビューでは，高血糖症，全身性炎症反応症候 群，敗血症，多臓器不全，腎代替療法，カテコラミン投 与の 6 つを ICUAW の有意なリスク因子としている 17)． 大規模臨床試験により，高血糖症が CIP 発症のリスク 因子であることが示されている 21, 22)．ステロイド投与は 筋力低下のリスク因子とされてきたが 10, 23)，ARDS 患者 の大規模観察研究において，ステロイド投与はその後の 筋力低下の発症に関連するという報告と，しないという 報告が混在している 24, 25)．神経筋遮断薬も CIM のリスク 因子と考えられてきたが 10, 11)，近年はこの概念にも疑問 が呈されており，むしろ深い鎮静や神経筋遮断薬による 長期間の筋の不動化が筋力低下を進行させるとも考えら れている 26)．そもそも，CIP と CIM の発症機序は必ずし も共通ではないため，ここに示したリスク因子のすべて が CIP と CIM に同程度に影響を及ぼすとは考えがたく， 両者に共通のリスク因子の存在とともに，それぞれに特 異的なリスク因子も存在するはずだと考えるのが妥当で あろう．すなわち，CIP と CIM のいずれに罹患するか の決定要因はこれまでに明らかになっていない．臨床経過
1．臨床像 一般に，重症病態の発症から数日以内に左右対称性のFig. 1 The concept of ICU-acquired weakness（reference 16） Acute-onset generalized weakness developed in critically ill patients is named as ICU-acquired weakness, which may be because of critical illness polyneuropathy, critical illness myopathy, and a combination of both.
ICUAW; ICU-acquired weakness CIP; Critical Illness Polyneuropathy CIM; Critical Illness Myopathy CINM; Critical Illness Neuromyopathy
四肢麻痺や筋力低下をきたし，筋肉量の減少は多臓器不 全患者ほど急速であることが知られる 27)．重症疾患罹患 の比較的早期に発症することより，いわゆる廃用性萎縮 とは明らかに異なる．完全な四肢麻痺に至る症例は少な く，多くは不全麻痺にとどまる 28, 29)．ときに鎮静や昏睡 からの覚醒後に四肢麻痺が明らかになることがある 30)． しばしば呼吸筋力低下を合併し，二酸化炭素貯留や人工 呼吸器からの離脱困難で気付かれることがある．深部腱 反射は正常ないし減弱する．CIP では運動麻痺に加え感 覚障害を合併するが，鎮静や人工呼吸中のためにその確 認が困難なこともまれでない．CIM で必ずしも血清クレ アチンキナーゼが上昇するとは限らず 30)，CIP との鑑別 には有用とは言えない．髄液検査は正常である．一般に CIP，CIM ともに顔面の筋力や眼球運動は保たれ，表情 でコミュニケーションをとることが可能である． 2．長期アウトカム ICUAW の発症により，人工呼吸期間，ICU 在室日数， 在院日数は増加する 18, 20)．複数の多施設観察研究におい て，ICUAW の発症は人工呼吸器からの離脱遅延の独立 したリスク因子であることが示されている 31, 32)．四肢麻 痺は数週から数カ月で回復するとされるが，数カ月から 数年にわたって重症疾患罹患後の生存患者の運動機能を 低下させる場合がある 33, 34)．とくに，年の単位で運動機 能に後遺症を残すのは CIP を合併した場合であり，CIM は比較的短期間で回復することが報告されている 35, 36)． ICUAW の発症により死亡率が増加することや，筋力低 下の程度が著しいほど死亡率が高くなることが報告され ている 28, 37)．
発症機序
1．CIP 高度炎症反応に伴う末梢神経の微小循環障害が，神経 軸索を障害するおもな機序と考えられている 2, 3)．また， 全身性炎症反応時には血管内皮に E-セレクチンが発現 し，血管透過性亢進に伴う神経周囲の浮腫，活性酸素種 の増加等を介して，末梢神経を障害するとされる 38)． 2．CIM CIM は複数の亜型からなる不均一な症候群であり， おそらく複数の発症機序が関与している 1)．敗血症では， アポトーシスを誘導するユビキチン―プロテアソーム系 などの蛋白分解系シグナル伝達経路が活性化し，筋構成 蛋白であるミオシンが急激に減少する 39, 40)．鎮静や神経 筋遮断薬投与による筋の不動化も急速に筋蛋白を減少さ せる原因の 1 つである 41)．重症敗血症患者においては， 細胞ミトコンドリアレベルでの酸化ストレスによる障害 が多臓器不全の一環として筋細胞にも起こっていること が示唆されており 42)，CIM の機序の 1 つの可能性がある． 3．Na チャネル異常 完全弛緩性の四肢麻痺の急速な症状完成と，発症早期 の病理所見における軽微な所見との解離には疑問が呈さ れていたが，電気的な膜の興奮性低下，すなわち機能的 異常が機序の 1 つと考えられている．Rich らのグループ は，CIM のみならず CIP においても，膜の電位依存性 ナトリウムチャネルの不活性化という電気生理学的な機 能異常が見られることを指摘しており，膜興奮性の低下 は CIP と CIM 共通の発症機序である可能性がある 43-45)．診 断
ICUAW は臨床所見から診断可能だが，CIP と CIM は神経生理学的検査を施行しても鑑別困難なことがあ る．長期アウトカムの項で述べたように，CIP と CIM では長期アウトカムが全く異なるので，とくに重症の筋 力低下症例において長期予後をできるだけ正確に患者や 家族に説明する上で，両者の鑑別はきわめて重要となる． さらには，これらの疫学的知見の蓄積を今後の病態解明 や治療・予防法の確立につなげていく必要もある．末梢 神経伝導検査で鑑別が困難な場合は，針筋電図検査，筋 生検，直接筋刺激による神経伝導検査などを診断補助の ために適宜施行する．ICUAW，CIP，CIM の診断基準 を Table 1 から Table 3 に示した 16)．
1．Medical Research Council（MRC）スコア
ICU で急速に発症した四肢筋力低下の患者を診た場 合，まずは急性四肢麻痺をきたしうる疾患を除外した上 で，MRC スコアを含む神経学的所見より ICUAW を診 断する（Table 1）．MRC 合計スコアは，四肢それぞれ 3 つの筋群，すなわち上肢は肩関節の外転（三角筋），
肘関節の屈曲（上腕二頭筋），手関節の伸展の 3 つの筋群， 下肢は股関節屈曲（腸腰筋），膝関節伸展（大腿四頭筋）， 足関節伸展の 3 つの筋群の徒手筋力テストの合計点であ る 46)．四肢合わせて 60 点満点中 48 点未満を ICUAW と 定義しているが，患者の協力なしでは測定できないこと が欠点である． 2．電気生理学的検査 神経伝導検査では，CIP，CIM ともに複合筋活動電位 の振幅が低下するが，CIP では感覚神経活動電位の振幅 も低下すること，典型的には上肢より下肢で振幅低下が 著しいことが特徴である．感覚神経活動電位より複合筋 活動電位の振幅が著しく低下する場合には，CIP と CIM の合併を考慮する．両者とも神経伝導速度は正常である． CIM では，針筋電図検査で安静時に発症早期から線 維自発電位や陽性鋭波が見られる．随意収縮では短潜時， 低振幅，多相性の運動単位電位を認め最大収縮時には早 期動員が見られるが，鎮静下でここまでの所見を得るこ とは難しい． Rich らは，直接筋刺激による伝導検査の有用性を報 告している 43)．CIP では直接筋刺激により得られる複合 筋活動電位は正常であるため，神経刺激による電位との 振幅比は 0.5 以下となるが，CIM においては両者ともに 低下するためその比は 1 に近くなる（Fig. 2）． 3．組織病理検査 CIP では運動神経，感覚神経ともに軸索の変性所見が 見られるものの，炎症細胞の浸潤は見られない．早期の 神経生検ではときに正常所見のことがある 6, 47)．CIM に 特徴的な所見は，2 型筋線維優位の萎縮とミオシンの特 異的脱落である 40, 48)．
治療・予防
これまでに，ICUAW に有効とされる特異的な治療法 は知られていないため，とり得る対策は発症予防のみで ある．2014 年に ICUAW の予防対策を検討した無作為化 比較試験のシステマティックレビューが報告されたが， いまだ十分な臨床試験のエビデンスは得られていないと 言えよう 49)． 1．厳格な血糖管理 血糖値を 80 〜 110mg/dl にコントロールする強化イ ンスリン療法による血糖管理の ICUAW 発症リスク比 は，0.65（95％信頼区間 0.55-0.77）であった 49)．しかし， NICE-SUGAR 研究をはじめとして重症患者に対する厳 格な血糖管理そのものの有用性がすでに否定されている ため 50)，ICUAW 発症予防を目的とした厳格な血糖管理Table 1 Diagnostic criteria for ICU-acquired weakness （reference 16）
Minimum criteria: 1, 2, [3 or 4], and 5
1) Generalized weakness developing after the onset of critical illness
2) Weakness is diffuse (involving both proximal and distal muscles), symmetric, flaccid, and generally spares cranial nerves
3) MRC sumscore <48, or mean MRC score <4 in all testable muscle groups noted on ≥2 occasions separated by 24 hrs 4) Dependence on mechanical ventilation
5) Causes of weakness not related to the underlying critical illness have been excluded
MRC: Medical Research Council
Table 2 Diagnostic criteria for critical illness polyneuropathy （reference 16）
1) Patient meets criteria for ICU-acquired weakness
2) Compound muscle action potential amplitudes are decreased to <80% of lower limit of normal in ≥2 nerves 3) Sensory nerve action potential amplitudes are decreased to
<80% of lower limit of normal in ≥2 nerves
4) Normal or near-normal nerve conduction velocities without conduction block
5) Absence of a decremental response on repetitive nerve stimulation
Table 3 Diagnostic criteria for critical illness myopathy （reference 16）
Probable CIM: 1, 2, [3 or 4]; or 1 and 5 Definite CIM: 1, 2, [3 or 4], and 5
1) Patient meets criteria for ICU-acquired weakness
2) Sensory nerve action potential amplitudes are >80% of the lower limit of normal) in ≥2 nerves
3) Needle electromyogram in ≥2 muscle groups demonstrates short-duration, low-amplitude motor unit potentials with early or normal full recruitment with or without fibrillation potentials
4) Direct muscle stimulation demonstrates reduced excitability (muscle/nerve ratio >0.5) in ≥2 muscle groups
5) Muscle histology consistent with myopathy CIM: Critical illness myopathy
は勧められない。 2．ステロイド ステロイド投与は，ICUAW 発症の有意なリスク因子 ではないとされる（リスク比 1.27，95％信頼区間 0.77-2.08） 49)．ただし，ステロイド投与の筋に対する悪影響は 古くから知られており，CIM に限れば発症リスクとなっ ている可能性は否定できないため，重症患者に対する投 与の適応や投与量には注意を要する． 3．早期リハビリテーション 深い鎮静による不動化を避け早期リハビリテーション を開始することで，重症患者の退院時の運動機能が改善 することが，無作為化比較試験で示された 51, 52)．早期リ ハビリテーションの ICUAW 発症リスク比は 0.62（95％ 信頼区間 0.39-0.96）であったが，Intention-to-treat 解析 を行うと統計学的有意差は消失した（リスク比 0.81， 95％信頼区間 0.60-1.08） 49)． 4．電気筋刺激 1 日 55 分間の電気筋刺激は ICUAW の発症を減少さ せるとする無作為化比較試験があるが 53)，システマ ティックレビューでその有効性は示されなかった（リス ク比 0.94，95％信頼区間 0.78-1.15） 49)．
おわりに
ICUAW は，集中治療医学の進歩に伴い，かつては生 存できなかった重症患者が長期生存可能となったことで 明らかになってきた症候群である．本症候群が集中治療Fig. 2 Compound muscle action potentials evoked by direct muscle stimulation （reference 43）
(A) Normal
(B) Critical illness polyneuropathy: The compound muscle action potential (CMAP) amplitude evoked by direct muscle stimulation remains almost normal compared with that evoked by nerve stimulation (nerve/muscle ratio ≤0.5).
(C) Critical illness myopathy: The CMAP amplitude evoked by direct muscle stimulation and that evoked by nerve stimulation are equally declined (nerve/ muscle ratio >0.5).
医学と臨床神経学の狭間に存在しているため，集中治療 医，神経内科医の双方において適切に認識されていると は言い難い。今後も研究の余地が十分に残された領域で あり，さらなるエビデンスの蓄積が望まれる．
文 献
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原稿受付日：2014 年 12 月 11 日 原稿受理日：2015 年 2 月 20 日
