痛風の治療に
プレドニゾロンはNSAIDsと
同等か？
Oral prednisolone in the treatment of acute gout Annals of internal Medicine
2016;164(7):464
JHOSPITALIST Network
Journal Club
2016/6/20 飯塚病院 担当者 大屋清文 監修者 江本賢症例：75歳男性
【主訴】発熱、体動困難 【現病歴】慢性腎臓病、高尿酸血症の既往がある自立した75歳 男性。来院前日の夜から足が痛くて動きにくくなっていたが、 自宅で様子をみていた。来院日当日の午前5時頃より疼痛増強で 体動困難、39℃の発熱があり救急要請、当院へ搬送された。 【併存症】高血圧症、慢性腎臓病 【既往歴】過去に痛風発作の罹患歴あり。 【内服薬】アムロジン、フロセミド、フェブリク 【社会歴】ADL自立、80歳の妻と2人暮らし、タバコ 10本/日を 50年間 酒は飲まない【身体所見】 バイタルサイン：体温38.2℃、血圧126/78mmHg、 心 拍数82bpm、呼吸数18/分、SpO2 98%（室内気） 左拇趾MTP関節は腫脹発赤し、疼痛による可動域制限と熱感を認 めた。安静時VAS 25mm、可動時VAS 90mmだった。 その他の関節に明らかな変化は見られなかった。 【検査】 WBC 12800/μL（Neut 82%）、Hb 12.4g/dL、Plt 37万/μL
AST 32 U/L、ALT 28 U/L、 LDH 145 U/L、ALP 221 U/L、 γGTP 45 U/L、 UA 9.6 mg/dL、BUN 28 mg/dL、 Cre 1.68 mg/dL （eGFR 42.55）、Na 135 mEq/L、 K 4.1 mEq/L、CL 100 mEq/L、CRP 5.30mg/dL
【症例に対する評価】 左拇趾MTP感染の単関節炎で、高尿酸血症の既往もあり、臨床 的には痛風を最も考えた。その他の熱源も評価したが明らかな ものはなかった。 治療にあたり、NSAIDsの使用を考慮したが、高齢で腎機能も悪 く、胃潰瘍のリスクもあるため、NSAIDs以外の治療も検討した 。
UpToDate®"Treatment of acute gout"のページを閲覧したとこ ろ、初期治療の選択肢としては、NSAIDs、コルヒチン、ステ ロイドの記載があった。コルヒチンも腎機能障害の患者では使 いづらいと考え、ステロイドの使用について検討してみた。
EBMの5step
•Step 1 疑問の定式化
•Step 2 論文の検索
•Step 3 論文の批判的吟味
•Step 4 症例への適応
•Step 5 Step 1-4の見直し
EBMの5step
•Step 1 疑問の定式化
•Step 2 論文の検索
•Step 3 論文の批判的吟味
•Step 4 症例への適応
•Step 5 Step 1-4の見直し
臨床疑問
P 痛風患者
I PSLで治療を開始する
C NSAIDsで治療を開始する
O 疼痛の改善
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oral glucocorticoidを
NSAIDsとPSLを比較した試験が参考文献として複数存在
そのうち最も新しいRCTを選択
痛風発作の治療における
経口プレドニゾロン
Annals of internal Medicine 2016;164(7)464
EBMの5step
•Step 1 疑問の定式化
•Step 2 論文の検索
•Step 3 論文の批判的吟味
•Step 4 症例への適応
•Step 5 Step 1-4の見直し
What is known • 英国では成人の1-2％、米国では3%以上が罹患 • EULARでは 1st lineとしてNSAIDs またはコルヒチンを推奨 （これらの薬のデメリットも認識した上で推奨） • BSR・BHPRではNSAIDsが使用できずコルヒチンに対して抵抗性を 有する場合にステロイドを用いることを推奨 • ACRでは2つの小規模RCTをもとに、NSAIDsやコルヒチンにコルチ コステロイドを加えることが1st line の選択肢の1つとしている。 What is unknown • コルチコステロイドとNSAIDsの疼痛寛解率の同等性と、安全性の差 を調べた、比較的大規模なスタディはない。
論文の背景
ACR：American College of Rheumatology EULAR：European League Against Rheumatism
論文のPICO
P
18歳以上で、香港の4施設の救急外来を受診し、臨
床的に痛風と診断された患者 416人
I
経口 PSL 30mg×5日間
C
インドメタシン（50mg×3日→25mg×2日）
O
治療2時間後および14日後の疼痛VAS scale変化量
Patient
inclusion criteria
18歳以上で発症から3日以内に来院し、救急専門医が痛風と診断 （以下の2つの基準を用いて痛風と診断した） ①罹患した関節の強い疼痛、腫脹、圧痛、発赤が急激な経過で出 現し、6〜12時間で最大に達する ②以下A,Bのうち少なくとも1つ A）MTP関節の腫脹 B）足、膝、手、肘関節が関与し B1）痛風結節がある B2) これまで関節穿刺を行って痛風と診断されたことがある B3）高尿酸血症 B4）臨床的に痛風関節炎と思われる関節炎の既往がある ➔B1〜B4：いずれもなければ関節穿刺を行って痛風と診断Patient
exclusion criteria
• 24時間以内にコルチコステロイドまたはインドメタシンを使 用していた場合 • 過去に出血性病変がある、もしくは、抗凝固薬を使用してい る場合 • 本研究に用いる薬剤にアレルギーがある場合 • 化膿性関節炎や、他の関節罹患が疑われる場合 • 尿酸ナトリウム結晶が穿刺液から確認されなかった場合 • 不安定な心疾患を有する場合（狭心症、急性心筋梗塞、心不 全） • 認知症や意識障害、急性の消化管症状など、結果の解釈に影 響しうる併存症がある場合 • クレアチニン >2.26mg/dLまたは eGFR <30ml/min/1.73m2 の 場合Intervention & Comparison
I：PSL群 PSL 10mg 3錠/日 を5日間 インドメタシンの偽薬 2錠×3回/日 を2日間 →1錠×3回/日 を3日間 C：インドメタシン群 PSL 偽薬 6錠×1回/日 を5日間 インドメタシン 25mg 2錠（50mg）×3回/日 を3日間 → 25mg 1錠（25mg）×3回/日 を2日間 ＊最初の内服はinvestigatorがいる前で内服 ＊いずれの群にもアセトアミノフェン1gの頓服を処方Outcome
Primary Outcome • 安静時および活動時の関節痛 （先行研究をもとに2群間でのVAS変化量の差が13mm以内で あれば同等性があると判断） Secondary Outcome • 薬剤による有害事象：めまい感、眠気、嘔気、嘔吐、腹 痛、消化不良、皮疹、口渇感、その他患者が訴えた症状 その他のOutcome 関節腫脹/発赤/圧 痛/熱感 ER滞在時間 機能的活動度 SF-36 アセトアミノフェ ン使用回数 医療機関再受診数 患者満足度 アドヒアランス倫理的配慮
１．結果は妥当か
介入群と対照群は同じ予後で開始したか
中央割り付けでランダム化されている
配薬は隠蔽化されている
ランダム割り付けされているか
隠蔽化されているか
１．結果は妥当か
研究の進行とともに予後のバランスは維持できていたか 本文中にはdouble blind と記載されている 患者、医療者、データ収集者、アウトカム評価者とも マスキングされている ※ ただし、E群とC群で薬の量が異なるため、 患者が薬の量について言及したり、 investigatorが薬の量を確認してしまうと、 マスキングが崩れる可能性がある研究はどの程度盲検化されていたか
１．結果は妥当か
研究終了時点で両群は予後のバランスがとれていたか
ITT解析とper protocol 解析の両方が行われている脱落は40人で追跡率は90.4％
追跡は完了しているか
解析方法は妥当か
２．結果は何か
ITT解析と per protocol解析の両方で解析されており、
疼痛スケール差は13mm以内に収まる
→ 「同等性あり」
と判断
２．結果は何か
最初の2時間の副作用はインドメタシン群で多かった
めまい感、眠気、嘔気は有意にインドメタシン群で多かった
嘔気嘔吐、腹痛はインドメタシン群に、皮疹はPSL群に多かった。 全体の9人が副作用により試験中止となった。 うち7人がインドメタシン群（腹痛3人、めまい感3人、倦怠感1人） PSL群では1人軽度カリウム値上昇 重篤な副作用は1人にも報告されなかった。 副作用の数 （1-14日間）
Limitation
•痛風の診断が臨床診断
であり、全例に関節穿刺をし
ていないため、実は痛風ではない症例があるかもし
れない
•平日・日勤帯の時間に来院した症例しか対象にして
いない
ため、夜間・土日により重症の痛風患者が来
院している可能性がある
•NSAIDsにインドメタシンを使用しているが、副作
用という点でも、
他のNSAIDsに適応してよいかわ
からない
論文のまとめ
• 痛風患者をNSAIDs（インドメタシン）群とPSL群に割り付け して治療によるVAS変化量を比較した。 • NSAIDs群とPSL群では治療のVAS変化量の同等性があった。 • NSAIDs群には投与後2時間でも14日間でも、めまい感・腹痛 などの副作用出現が有意に多く、副作用による試験中止患者数 も多かった。 • PSL群では14日間で皮疹の自覚が多かった。その他重篤な副作 用は報告されなかった。EBMの5step
•Step 1 疑問の定式化
•Step 2 論文の検索
•Step 3 論文の批判的吟味
•Step 4 症例への適応
•Step 5 Step 1-4の見直し
研究患者は自身の診療に
おける患者と似ていたか？
•
Inclusion criteriaは満たしており、Exclusion criteria
に該当するものはなかった
•
論文のベースラインと比べると、平均年齢から10
歳上である。本症例はCKDがあるが、本研究の除
外基準には当てはまらない程度であり、問題はない
と考える
患者にとって重要なアウトカムは
全て考慮されたか？
• Primary Outcome 安静時と活動時の関節痛が評価されてお り、疼痛を改善したいという患者のニーズに合致している • Secondary Outcome 薬剤による主観的な副作用が評価さ れており、なるべく副作用を起こしたくないという患者の ニーズにも応えている • ただし、NSAIDs群で多いことが予想される腎不全や消化管 出血の合併、PSL群で多いことが予想される高血糖、サイコ ーシス等についての評価がされていなかった。見込まれる治療の利益は
考えられる害やコストに見合うか？
•コストについては、
◎インドメタシン25mg 1カプセル 9.6円
2カプセル×3回/日×3日間→1カプセル×3回/日×2日間
→ 合計230.4円
◎プレドニン5mg 1錠 9.6円
6錠×5日間
→ 合計288円
•害に関して、自覚症状する副作用に関しては許容され
る症状と頻度であると考えた。
実際の症例の経過
• 論文の内容は、NSAIDsとPSLの効果が同等であり、副 作用はNSAIDsが多いと報告されていた • 本症例は、軽度の腎機能障害があり、NSAIDsは使いに くいと判断した • 高齢でもあり、せん妄のリスクも鑑みて、PSL 15mgか ら開始したところ、5日後にはVAS 12mm（安静時）、 VAS 23mm（活動時）まで改善した • 1週間後もPSL 15mg×7日間、10mg×3日間、5mg×3日間 使用してPSL終了し、経過は良好であったEBMの5step
•Step 1 疑問の定式化
•Step 2 論文の検索
•Step 3 論文の批判的吟味
•Step 4 症例への適応
•Step 5 Step 1-4の見直し
Step1～4の見直し
• Step 1 疑問の定式化 痛風に対するNSAIDsとPSLの有効性についての疑問を、 PICOに定式化できた • Step 2 論文の検索 二次文献を利用することで、短時間でPICOに一致した 文献を検索できた • Step 3 論文の批判的吟味 同等性を調べた研究であったが、ITT解析とPP解析の両 方が行われており、妥当な内容であったと判断した ただし、Outcomeの副作用については、腎機能障害や糖 尿病など、本当に知りたい合併症についてのデータがな かったStep1～4の見直し
•Step 4 症例への適応
NSAIDsとPSLの疼痛に対する有効性は同等と評価
されており、疼痛の改善のためのPSL導入は妥当で
あると判断した
ただし、論文のPSLの用量は30mgであったが、実
際の症例では高齢であり、せん妄リスクも高く、
PSL 15mgに減量して使用したが経過は良好であっ
た
論文の適応にあたり他に考慮すること
NSAIDsとPSLの用量について • インドメタシン25mg 6錠分3は、日本では極量の2倍の用 量であり、日本で一般的に使用される用量より多い • 痛風に対して使用されるPSLの用量で決まったものはない が、 0.5mg/kg/日(1)、 20～40mg /日(2)、 15～30mg /日(3)など 様々な記載があり、PSL 30mgは用量としては妥当と考え る(1) Hospitalist Vol.2 No.2 2014 特集：膠原病
(2) リウマチ膠原病ビジュアルテキスト 第2版 上野征夫 著
(3) 膠原病診療ノート 三森明夫 著
日本における薬剤の用量の違いがあるため、
