1．脳アミロイド血管症とは
脳アミロイド血管症（cerebral amyloid angiopathy: CAA）とは，脳内の血管壁に生じるアミロイドーシス である．アルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）発 症の一因であるアミロイド β（Aβ）が蓄積する Aβ 型 CAAのほか，アミロイド化したシスタチン C，トラ ンスサイレチン，ゲルソリン，プリオン蛋白等が蓄積 する CAA が報告されている．本稿では，最も頻度が 多い Aβ 型 CAA について概説する． （Aβ 型）CAA は多彩な脳血管障害の原因となる．症 候性の脳葉出血のみならず，微小出血，微小梗塞，脳 表ヘモジデローシスなどの多くが CAA に起因する． 近年では CAA と白質病変との関連も指摘されてい る1）．微小出血や脳表ヘモジデローシスは MRI-T2* 強 調画像にて描出されるため，アミロイド PET と MRI を組み合わせれば，精度の高い CAA の診断が可能で ある2）． CAA は加齢によりその有病率が増加する．本邦で は，30∼40％の高齢者で CAA が認められたとの報告 がある3, 4）．一方 CAA は，80∼90％の AD 患者で認め られる病理所見であり，AD と CAA との間で病態の 重複が示唆されている5）．多くの家族性 AD 患者で CAAの合併が見られること6），Aβ 前駆蛋白の遺伝子 変異の一部が，家族性 CAA の原因となることなど も7），AD と CAA との間の密接な関連を示している．
AD では不溶性の Aβ 沈着のみならず，可溶性の Aβ オリゴマーが病初期のシナプス障害等の原因となる．
CAAモデルマウスを用いた我々の動物実験でも，脳
の血管壁に蓄積する不溶性の Aβ 線維のみならず，可 溶性の Aβ オリゴマーが様々な脳循環障害の原因とな
りうることが示された8）．病初期の CAA では，不溶性
Aβより可溶性 Aβ の影響が大きい9）．CAA 患者の病態
研究は，これまで画像解析と病理学的解析が中心で あったが，一般的な画像解析や病理学的解析では可溶 性 Aβ の状態を正確に評価することは困難である． CAAの病態解明，そしてその先における新規治療薬 の開発のため，“可溶性 Aβ による CAA” の存在にも目 を向ける必要がある．
● シンポジウム 5 Brain science を探る：血液脳関門を中心に
脳アミロイド血管症の新規治療薬の開発
齊藤 聡
要 旨脳アミロイド血管症（cerebral amyloid angiopathy: CAA）は脳出血や脳梗塞等の脳血管障害の原因となり，近 年アルツハイマー病との密接な関連が明らかになった病態である．アミロイド β の排出障害は CAA 発症の一 因であり，脳内の中小動脈壁へのアミロイド β の沈着は，アミロイド β の排出経路の一つである IPAD （intramural periarterial drainage）経路と重なっている．そのため IPAD の促進は，CAA の新規治療法として期待 されている．PDE-3 阻害剤であるシロスタゾールは，CAA のモデルマウスで IPAD を介したアミロイド β の排 出を促進させた．カテコール型フラボノイドであるタキシフォリンは，アミロイド β のオリゴマー化を抑制 し，アミロイド β40の血中への排出を促進させた．シロスタゾールとタキシフォリンの併用療法は CAA の新 規治療薬として期待される． （脳循環代謝 30：23∼28，2018） キーワード : 脳アミロイド血管症，アルツハイマー病，シロスタゾール，タキシフォリン，IPAD（intramural periarterial drainage） 国立循環器病研究センター脳神経内科 〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5 丁目 7 番 1 号 TEL: 06-6833-5012 FAX: 06-6833-5126 E-mail: [email protected] doi: 10.16977/cbfm.30.1_23
2．IPAD による Aβ の脳外への排出
孤発性 AD や CAA の主要因は Aβ の産生過多ではなく，排出障害である10）．Aβ の排出経路に関して
は，以下の 4 つの代表的な機構が知られている11）．
（1） Enzymatic degradation: ミクログリアや Aβ 分解酵 素による Aβ の分解．
（2） Transcytosis: lipoprotein receptor related protein-I （LRP-I）などが関与．
（3） Glymphatic system: 髄液から脳の動脈に沿って脳 内に流入し，静脈に沿って流出する経路．血管の 外側（基底膜と glia limitans の間） を通過する． （4） Intramural periarterial drainage（IPAD，経動脈壁内
排出）: Perivascular lymphatic drainage とも呼ばれ る．神経細胞やグリア細胞から細胞間隙に排出さ れた老廃物を溶解する溶液は，脳動脈の平滑筋の 間を縫って，脳外へと流出する．血管中膜の内部 （2 層の基底膜の間）を通過する． CAA 患者で認められる脳内の Aβ 沈着の局在は， IPAD経路と一致している12）．そのため IPAD の障害が
CAAの本態であり，IPAD を介した Aβ クリアランス
の促進が，CAA の新規治療として期待されている． CAA では微小脳循環障害から微小梗塞が生じる． 動物実験において，慢性脳低灌流は Aβ 産生を亢進さ せることが示されており，CAA に起因する循環障害 についても，Aβ 産生の亢進に繋がっている可能性が 考えられる13）．また，CAA に起因する脳出血や脳梗塞 は，AD 患者の認知機能障害を増悪させる（Fig. 1）．そ れ故，CAA の治療は脳血管障害の予防に留まらず， ADにも有効であると考えられる．
3．シロスタゾール
IPAD 理論に従えば，Aβ は血管平滑筋に沿ってクリ アランスされる．それ故，血管平滑筋の健常性を維持 する血管作動薬の投与は，IPAD 経路を介した Aβ クリ アランスを促進させると期待される．我々は，AD 患 者の血管平滑筋で PDE-3 の発現が亢進していることを 見出した14）．そのため，PDE-3 阻害剤で，血管作動薬 でもあるシロスタゾールは，脳外への Aβ 排出を促進 させる作用を有していると考えた．そこで我々は，脳 の小血管に Aβ が蓄積する Tg-SwDI マウスにシロスタ ゾールを投与した．その結果，シロスタゾールの投与 によって，Aβ クリアランスが亢進し，血管拡張予備 能が改善した．脳内の Aβ 沈着量も減少し，認知機能 障害も改善した．興味深いことに，シロスタゾールに は IPAD を介した Aβ クリアランスの亢進のみなら ず，Aβ 産生をも抑制した．このような多彩な作用を 有するシロスタゾールは，AD や CAA の治療に有用 であると考えられた（Fig. 2）．MCI（mild cognitive impairment）および AD 患者にお けるシロスタゾールの有効性は，国内外の複数の臨床 研究から示されている15~19）．そこで，我々は MCI 患者 を対象としたシロスタゾールの医師主導治験，COM-CID研究を 2015 年から開始した20）．本研究は第 II 相 治験であり，多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲 検比較試験である．臨床研究の結果16）を参考に，シロ スタゾールの投与量は 100 mg/日を設定した．2020 年 夏頃には解析結果が明らかになる予定である． Fig. 1．脳アミロイド血管症は認知症の中核となる病態である
4．タキシフォリン
分子量が大きい高分子に比べ，低分子はより効率的
に IPAD で排出されることが報告されている21）．その
ため，Aβ の重合を抑制することは，IPAD による Aβ の排出をさらに促進できると我々は考えた． カテコール型フラボノイドであるタキシフォリン は，優れた抗酸化作用，抗糖化作用を有するのみなら ず，Aβ のリジン残基との共有結合を介して，Aβ の凝 集を抑制することが示されている22, 23）．そこで，我々 はタキシフォリンを Tg-SwDI マウスに投与した8）．そ の結果，タキシフォリンを投与した Tg-SwDI マウス では脳血流や血管拡張予備能が改善した．さらに Aβ オリゴマーの産生も抑制され，Aβ40の血中への排出が 亢進していた．タキシフォリンを投与したマウスでは 海馬の Aβ 沈着量も減少し，視空間記憶障害も著明に 改善していた（Fig. 3）．シロスタゾールとタキシフォ Fig. 2．シロスタゾールの多彩な作用（3A） Fig. 3．タキシフォリンは Aβ オリゴマーの形成を抑制する
リンの相乗効果を示した報告もあり24），我々も COM-CID研究の次の治験として，シロスタゾールとタキシ フォリンの併用療法の可能性を考え，現在準備を進め ている．
5．まとめ
Aβ 型 CAA の病態研究の現状と，今後の治療法開発 の可能性について概説した．CAA は様々な脳血管障 害の原因となる一方で，AD との病態の重複が存在す る．CAA は，脳血管障害と神経変性疾患の両者の特 徴を有する病態であり，今後ますます研究開発が進ん でいく分野であると予想される． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Gurol ME, Viswanathan A, Gidicsin C, Hedden T, Marti-nez-Ramirez S, Dumas A, Vashkevich A, Ayres AM, Auriel E, van Etten E, Becker A, Carmasin J, Schwab K, Rosand J, Johnson KA, Greenberg, SM: Cerebral amyloid angiop-athy burden associated with leukoaraiosis: a positron emis-sion tomography/magnetic resonance imaging study. Ann Neurol 73: 529–536, 2013
2） Dierksen GA, Skehan ME, Khan MA, Jeng J, Nandigam RN, Becker JA, Kumar A, Neal KL, Betensky RA, Frosch MP, Rosand J, Johnson KA, Viswanathan A, Salat DH, Greenberg SM: Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy. Ann Neurol 68: 545–548, 2010
3） Yamada M: Predicting cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhages and other cerebrovascu-lar disorders in Alzheimer’s disease. Front Neurol 3: 64, 2012
4） Yamada M: Risk factors for cerebral amyloid angiopathy in the elderly. Ann N Y Acad Sci 977: 37–44, 2002 5） Love S, Chalmers K, Ince P, Esiri M, Attems J, Jellinger K,
Yamada M, McCarron M, Minett T, Matthews F, Green-berg S, Mann D, Kehoe PG: Development, appraisal, vali-dation and implementation of a consensus protocol for the assessment of cerebral amyloid angiopathy in post-mortem brain tissue. Am J Neurodegener Dis 3: 19–32, 2014 6） Wiseman FK, Al-Janabi T, Hardy J, Karmiloff-Smith A,
Nizetic D, Tybulewicz VL, Fisher EM, Strydom A: A genetic cause of Alzheimer disease: mechanistic insights from Down syndrome. Nat Rev Neurosci 16: 564–574, 2015.
7） Natté R, Maat-Schieman ML, Haan J, Bornebroek M, Roos RA, van Duinen SG: Dementia in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type is associated
with cerebral amyloid angiopathy but is independent of plaques and neurofibrillary tangles. Ann Neurol 50: 765– 772, 2001
8） Saito S, Yamamoto Y, Maki T, Hattori Y, Ito H, Mizuno K, Harada-Shiba M, Kalaria RN, Fukushima M, Takahashi R, Ihara M: Taxifolin inhibits amyloid-β oligomer formation and fully restores vascular integrity and memory in cere-bral amyloid angiopathy. Acta Neuropathol Commun 5: 26, 2017
9） Han BH, Zhou ML, Abousaleh F, Brendza RP, Dietrich HH, Koenigsknecht-Talboo J, Cirrito JR, Milner E, Holtzman DM, Zipfel GJ: Cerebrovascular dysfunction in amyloid precursor protein transgenic mice: contribution of soluble and insoluble amyloid-β peptide, partial restora-tion via γ-secretase inhibition. J Neurosci 28: 13542-13550, 2008
10） Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kas-ten T, Morris JC, Yarasheski KE, Bateman RJ: Decreased clearance of CNS β-amyloid in Alzheimer’s disease. Sci-ence 330: 1774, 2010
11） Saito S, Ihara M: New therapeutic approaches for Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy. Front Aging Neurosci 6: 290, 2014
12） Morris AW, Sharp MM, Albargothy NJ, Fernandes R, Hawkes CA, Verma A, Weller RO, Carare RO: Vascular basement membranes as pathways for the passage of fluid into and out of the brain. Acta Neuropathol 131: 725–736, 2016
13） Saito S, Ihara M: Interaction between cerebrovascular dis-ease and Alzheimer pathology. Curr Opin Psychiatry 29: 168–173, 2016
14） Maki T, Okamoto Y, Carare RO, Hase Y, Hattori Y, Hawkes CA, Saito S, Yamamoto Y, Terasaki Y, Ishibashi-Ueda H, Taguchi A, Takahashi R, Miyakawa T, Kalaria RN, Lo, EH, Arai K, Ihara M: Phosphodiesterase III inhibitor pro-motes drainage of cerebrovascular β-amyloid. Ann Clin Transl Neurol 1: 519–533, 2014
15） Arai H, Takahashi T: A combination therapy of donepezil and cilostazol for patients with moderate Alzheimer dis-ease: pilot follow-up study. Am. J. Geriatr. Psychiatry 17: 353–354, 2009
16） Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, Nishino M, Stern D, Okada M: Cilostazol improves cogni-tive function in patients with mild cognicogni-tive impairment: a retrospective analysis. Psychogeriatrics 13: 164–169, 2013 17） Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto Y, Hattori Y,
Saito S, Takahashi Y, Tsuji M, Kasahara Y, Takata Y, Okada M: Cilostazol add-on therapy in patients with mild dementia receiving donepezil: a retrospective study. PLoS ONE 9: e89516, 2014
add-on therapy for patients with Alzheimer’s disease in Taiwan: a case control study. BMC Neurol 17: 40, 2017 19） Tai SY, Chien CY, Chang YH, Yang YH: Cilostazol use is
associated with reduced risk of dementia: a nationwide cohort study. Neurotherapeutics 14: 784–791, 2017 20） Saito S, Kojima S, Oishi N, Kakuta R, Maki T, Yasuno F,
Nagatsuka K, Yamamoto H, Fukuyama H, Fukushima M, Ihara M: A multicenter, randomized, placebo-controlled trial for cilostazol in patients with mild cognitive impair-ment: The COMCID study protocol. Alzheimers Dement （N Y） 2: 250–257, 2016
21） Barua NU, Bienemann AS, Hesketh S, Wyatt MJ, Cas-trique E, Love S, Gill SS: Intrastriatal convection-enhanced delivery results in widespread perivascular dis-tribution in a pre-clinical model. Fluids Barriers CNS 9: 2, 2012
22） Sato M, Murakami K, Uno M, Nakagawa Y, Katayama S, Akagi K, Masuda Y, Takegoshi K, Irie K: Site-specific inhibitory mechanism for amyloid β42 aggregation by cat-echol-type flavonoids targeting the Lys residues. J Biol Chem 288: 23212–23224, 2013
23） Sato M, Murakami K, Uno M, Ikubo H, Nakagawa Y, Katayama S, Akagi K, Irie K: Structure-activity relation-ship for （+）-taxifolin isolated from silymarin as an inhibi-tor of amyloid β aggregation. Biosci Biotechnol Biochem 77: 1100–1103, 2013
24） Park SY, Kim HY, Park HJ, Shin HK, Hong KW, Kim CD: Concurrent treatment with Taxifolin and Cilostazol on the lowering of beta-Amyloid accumulation and neurotoxicity via the suppression of P-JAK2/P-STAT3/NF-kappaB/ BACE1 Signaling Pathways. PLoS ONE 11: e0168286, 2016
