博 士 （ 薬 学 ） 水 野 貴 志
学 位 論 文 題 名
二酸化炭素の固定を伴う新規環化反応の開発と その利用に関する研究
―エニンの環化―カルボキシル化反応の開発及び天然物合成への応用一
学位論文内容の要旨
C02固定化反応は、C02の炭素資源としての利用という観点から大変興味深い反応である。
しかしC02は化学的に不活性な分子の ため、これまで有機合成化学への利用は限られた範 囲に留ま っていた。ところが近年、C02が遷移金属錯体によって活性化され高い反応性を示 すことが 明らかとなった。特にNi(0)錯体は、不飽和炭化水素へのC02固定化に高い反応性 を示すこ とが知られており、アルキン又はアルケンはC02とNi(0)錯体存在下で反応し、オ キサニッ ケラサイクルを与えることが報告されている。ー方、ニ種の炭素一炭素多重結合 とNi(0)錯体の酸化的環化付加によっ て生成するニッケラサイクルにC02を挿入させる手法 も、C02固定化の有用な方法となり得るが、このような経路で進行する反応はほとんど報告 されてい なかった。今回著者はエニンを基質とし、Ni(0)錯体ーの酸化的環化付加によって 生 成す るニ ッケ ラシクロペンテンへのC02挿 入を機軸とする新たなC02固 定化反応を開発 すべく研究に着手した。
．はじめに、アルケン上にメ卜キシカルボニル基を有するエニンを用いて環化‐カルボキシ ル化反応を検討したところ、目的とする環化‐カルボキシル化体が良好な収率で得られた。
また、本反応では単に環化のみが進行した環化体（加水分解体）も低収率ながら生成した。そ こで本反 応における、アルケン及びアルキン上の置換基の効果を検討した。その結果、本 反応が進 行するためにはアルケン上に電子求引基が必要なことが分かった。また、アルキ ン上にフ ェニル基を持つエニンではカルボキシル化体が優先するもののメ卜キシカルボニ
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ル 基 、TMS基 を 持 つ エ ニ ン で は 目 的 の 環 化 − カ ルボ キシ ル化 体で は なく 、加 水分 解体 が 優先 す る こ と が 分 か っ た 。以 上の 結 果を もと に、 本 環化 ・カ ルボ キシ ル 化反 応を 種々 の環 状 化合 物 合 成 へ 適 用 す る こ と を 試 み た 。 そ の 結 果 鎖 内 に へ テ ロ 原 子 を 有 す る エニ ン及 びに お いて も 本 反 応 は 良 好 な 収 率 で 進 行 し 、 本 反 応 が へ テ ロ 環 構 築 に も 利 用 可 能 なこ とが 分か っ た。
また 本反 応は1，7＿ エニ ンに お いて も速 やか に進 行 し、6員 環化 合物 が収 率良 く 得ら れた。さ ら に 本 反 応 を 用 い た2環 式 化 合 物 の 合 成 も 可 能 で あ り 、 イ ン ド リ チ ジ ン 骨 格 や キ ノ リ チ ジ ン 骨 格 を 有 す る カ ル ボ キ シ ル 化 体 を 高 収 率 か っ 立 体 選 択 的 に 与 え た 。 また 本反 応に お いて 光 学 活 性 な エ ニ ン を 用 い る と 、 光 学 純 度 を 保 持 し た カ ル ボ キ シ ル 化 体 を与 える こと も 分か っ た 。 さ ら に 著 者 は 本 環 化 ． カ ル ボ キ シ ル 化 反 応 の 天 然 物 合 成 へ の 応 用 を 目 指 し 、
（‑)‑Corynantheidineの 合成を行うことにした。イ ンドールアルカロイド(‑)‑Corynantheidineは 1944年Janotらに よル ア フリ カの 植物Pseudocinchona a加c弸 ロから 単離された化合物である。
分 子 内 に キ ノ リ チ ジ ン 骨 格 を 有 し て お り 、 ま た3つ の不 斉炭 素中 心 を含 んで いる こと か ら、
有 機 合 成 化 学 的 に も 興 味 の 持 た れ る 化 合 物 で あ る 。 こ れ ま で に ラ セ ミ 体で の全 合成 は いく っ か 報 告 さ れ て い る が 、 光 学 活 性 体 と し て の 報 告 は 一 例 の み で あ る 。 著者 は、 先に 述 べた 環化‐カルボキシル化反 応によって（一）．C0づn孤thcidine中に含まれるキノ リチジン構造を立 体選択的に構築できるのではないかと考え、その全合成に着手した。
L‐卜リプ卜ファンメチルエステル及び3，（セ′f‐Bu炒ldiphenylsily10xy）prop孤alをBailcyらによ り 報 告 さ れ て い るcis選 択 的 なPictet‐Spengler反 応 の 条 件 に 付 し た と こ ろ 、 目 的 と す る cis‐1，3‐ ジ置 換p−カ ルボ リ ン誘 導体 が良好な収率で得られた。こ のものから7工程を経て得 られたエニンに対し、環 化・カルボキシル化反応を 試みたところ、（う‐Coryn孤thcidineと同ー の 骨 格 を 有 す る カ ル ポ キ シ ル 化 体 が 高 収 率 か っ 立 体 選 択 的 に 得 ら れ た 。カ ルボ キシ ル 化体 よ りB0c基 を 除 去 し た 後 、 エ ス テ ル の 還 元 を 行 い 、 文 献 既 知 の エ ノ ー ル エ ス テ ル ヘ と 変 換 し た 。 こ の も の を 中 間 体 と し た ラ セ ミ 体 で の 全 合 成 は 既 に 報 告 さ れ て いる こと から 、 文献 の 方 法 に 従 い メ チ ル 化 、 オ レ フ イ ン の 立 備 馨 択 的 な 還 元 を 行 っ た と こ ろ、 得ら れた 生 成物 の各種機器スベク卜ルデ ータ及び旋光度は（‐）‐Coワnanthcidineの文献値と 完全に一致した。
こ こ に 著 者 は 環 化 ‐ カ ル ボ キ シ ル 化 反 応 に よ るC02固 定 化 反 応 を 鍵 工 程 と し た
（斗C叫I鮒theid血cの全合成を達成した。
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学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
二酸化炭素の固定を伴う新規環化反応の開発と その利用に関する研究
一 エ ニ ン の 環 化 一 カ ル ボ キ シ ル 化 反 応 の 開 発 及 び 天 然 物 合 成 へ の 応 用 ―
C02固 定化 反応は、C02の炭素資源としての利用という観点から大変興味深い反 応である。
しか しC02は化 学的 に不 活性 な分 子 のため、これまで有機合成化学への利用は 限られた範 囲に留まっていた。ところが近 年、C02が遷移金属錯体によ って活性化され高い反応性を示 すことが明らかとなった。特にNi (0)錯体は、不飽和炭化水素へのC02固定化に高い反応性 を示 す ことが報告され てきた。水野貴志氏は、これまであまり検討されていな かったニ種 の炭 素 一炭素多重結合 とNi (0)錯体との酸化的環化付加によって生成する「ニ ッケラサイ クル 」 に対 するC02挿入 反応 に着 目 し、エニンから生成するニッケラシクロペ ンテンへの C02挿 入を 機軸とする新たなC02固定化反応を開発に成功した。以下に研究成果 の概略を記 す。
水野 氏 は、 エニ ンとNi (0)錯 体か ら生成するニッ ケラシクロペンテン中間体に対するC02 固定 化 反応 を検 討し 、ア ルケ ン上 にMe02C基などの電子求引性の置換基を有す る場合に収 率よ く 環化―カルボキ シル化反応が進行することを見いだした。本反応では、 ニッケラシ クロ ペ ンテンのNi―sp3炭素結合側にC02が挿入しオキサニッケラサイクル中間 体が生成す ると 考 えられる。この 中間体が後処理によって加水分解され、対応するカルボ ン酸が生成 した 。 続い て本 反応 の、 アル ケン 及びアルキン上 の置換基の効果が検討され、1）アルケ ン上 に 置換 基を 持た ない エニ ンで は反応が進行し ない、2）アルケン上の電子 求引基とし ては 、 エステル、シア ノ基は適用可能であるが、アシル基を有する基質では目 的物が生成 しな い 、3）ア ルキ ン上 の置 換基 と して は、Ph基 を持 つ基 質は 適用可能であるが、Me02C −658−
洋 一
望 一
美
俊
精
藤
本
藤
村
佐
橋
齋
中
授 授
授 授
教
教
教 教
准 准
査
査
査
査
主
副
副
副
基及 びTMS基 を持つ エニンで は目的 の環化一 カルボキ シル化 体は全く 得られ ないこと、な どを 明らかと した。 更に、こ れらの 結果をも とに本環 化ーカルボキシル化反応を種女の環 状化 合物合成 へ適用 すること を試み た。その 結果、本 反応がへテロ環構築にも利用可能で ある ことが分 かった 。また、 本反応 を用いた 二環式化 合物の合成も可能であり、インドリ チ ジ ン骨 格 や キノ リ チジン 骨格を 有するカ ルボキ シル化体 を高収率 かつ立 体選択的 に与 えることを見いだした。
更 に 水 野 氏 は 、 本 環 化 ― カ ル ボ キ シ ル 化 反 応 の 天 然 物 合 成 へ の 応 用 を 志 向 し 、
（ー ）ーCorynantheidineの全 合成にも 挑戦した 。イン ドールア ルカロ イドの一 種である
（一冫ーCorynantheidineは、1944年Janotらによルアフリカの植物Pseudocinchona africana か ら 単 離 さ れ た 化 合 物 で あ り 、 分 子 内 に キ ノ リ チ ジ ン 骨 格 を 含 有 し 、 3っの不斉 炭素中 心を持つ ことから 、有機 合成化学 的にも 興味が持 たれて きた化合 物であ る。 そのため 、これ までにも ラセミ 体での全 合成はい くっか報告されているが、光学活性 体と しての報 告はわ ずか一例 のみで ある。水 野氏は、 先に述べた環化―カルボキシル化反 応によって（一）ーCorynantheidine中に含まれるキノリチジン骨格を立体選択的に構築でき るの ではない かと考 え、その 全合成 に着手し た。L−トリ プトファ ンメチ ルエステ ル及び 3←(tertーbutyldiphenylsilyloxy) propanalからCIS選択的なPictetーSpengler反応を経 て、1，3−cisジ置換日一カルボリン誘導体を効率よく構築した後、7工程の変換反応によっ て目 的反応の 基質と なるエニ ンを光 学活性体 として合 成した。このエニンに対し、環化ー カル ボキシル 化反応 を試みた ところ、（う―Corynantheidineと同一の骨格を有するカルボ キシ ル化体が 高収率 で立体選 択的に 得られた 。このカ ルボキシル化体より、保護基の変換 等を 経て、文 献既知 のエノー ルエス テルへと 変換した 。この中間体からのラセミ体での全 合成 は既に報 告され ているこ とから 、文献の 方法に従 いメチル化、オレフインの立体選択 的 な 還元 を 行 ろた と こ ろ、 得 ら れた 生 成 物の 各 種 機 器ス ペ ク トル デ ー タ及 び旋光 度は
（ー）ーCorynantheidineの文献値と完全に一致した。ここに水野氏は、自身が開発した環化ー カ ル ボキ シ ル 化反 応 を 利用 し たC02固 定化 反 応 を鍵 工程とし たイン ドールア ルカロイ ド
（ー）‑Corynantheidineの全合成を達成した。
以上 のよう に、水野 氏はNi(0)錯体に よるエ ニンの環 化一カ ルボキシ ル化反応を詳細に検 討し 、ニッ ケラシク ロペン テン中間 体へのC02の固 定化を経 由する 新しい形式の環化反応 の開 発に成 功した。 また、 自身が開 発した 反応を利 用しC02固定化 反応を経由するインド ールアルカロイド（一冫一Corynantheidineの全合成も達成した。これらの水野氏の研究成果 は、C02固 定化の新 手法を 見い出し たのみ ならず、未利用資源であるC02の炭素資源として
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の可能性を切り開くという観点からも極めて独創性の高いものであり、本審査委員会は水 野氏の 研究成果 に対し、 博士（薬学）の学位を授与するに十分値すると評価した。
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