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厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究
平成 26−28 年度分担研究報告書
潰瘍性大腸炎における急性増悪・再燃因子の前向き実態調査（特に腸管感染症について）
研究分担者 岡崎和一 関西医科大学消化器肝臓内科 教授
研究要旨：潰瘍性大腸炎における再燃・増悪因子は不明で、候補因子のひとつに腸管感染 症の関与が挙げられているが、その詳細については不明である。本研究では、潰瘍性大腸 炎再燃・増悪時における腸管感染症合併に関与する病原体、疾患活動性への影響について、
多施設で前向きに調査を行うことを目的とする。本研究はＵＭＩＮ登録後、順次参加協力 施設の倫理委員会の申請・承認を経て登録開始した。
Ａ．研究目的
炎症性腸疾患の再燃･増悪因子としての腸管感 染症の関与について、多施設で前向きに調査する。
Ｂ．研究方法
研究協力施設において、調査期間中に再燃･増悪 を認めた潰瘍性大腸炎症例のうち、便、血液、ま たは組織の培養検査で腸管感染症合併が確認さ れた症例を登録し、原因となった病原体、感染前 後の疾患活動性の変化を検討する。（表１．）
表１．多施設共同前向き研究における検討項目
再燃前 再燃時 2 週後 4 週後 培養検査 ● ● ● Activity Index ● ● ● ● 内視鏡検査 ○ ○
Activity Index
UC:Rachmilewitz index,Mayo score Crohn:CDAI
（倫理面への配慮）
プロジェクトの遂行に当たっては、厚生科学 審議会の「遺伝子解析研究に付随する倫理問題
等に対応するための指針」などに準じて、関西
医科大学付属枚方病院院内臨床研究審査委員会
第 H100926 号承認のもと、個人情報保護法に基づ き症例を匿名化した。
Ｃ．研究結果
平成 26 年 1 月から平成 28 年 12 月までの登録 症例は計 31 例であった。男女比は 17：14 で、病 型は全結腸型 19 例、左側型 10 例、直腸型 2 例で あった。検出された病原体の内訳は、Clostridium difficile 12 例、cytomegalovirus 4 例、
Campylobacter jejuni 3 例、Salmonella 2 例、
Clostridium perfringens 1 例、Aeromonaus spp.
1 例、病原性大腸菌 9 例
(O‑1,O‑6,O‑8,O‑18,O‑125,O‑161)であった。(表 ２)
登録症例の 31 例中 27 例（87％）では、観察期 間中に疾患活動性の悪化は見られなかった。
感染合併後に疾患活動性が悪化して手術とな ったのは 4 例で、全例男性で、全結腸型であった。
うち 2 例は cytomegalovirus 感染で、その他の 2 例は Clostridium difficile 感染であった。
本調査研究は前研究班から継続して行ってい る。平成 22 年 1 月から平成 28 年 12 月までの登 録症例は計 77 症例であった。男女比は 4：3 で、
病型は全結腸型 50 例、左側型 21 例、直腸型 6 例 であった。検出された病原体の内訳は、
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Clostridium difficile 26 例、cytomegalovirus 21 例、Campylobacter jejuni 5 例、Clostridium perfringens 3 例、Salmonella 2 例、、Aeromonaus spp. 1 例、MSSA 1 例、病原性大腸菌 22 例 (O‑1,O‑6,O‑8,O‑18,O‑25,O‑74,O‑119,O‑125,O‑1 28,O‑161,O‑169)であった。(表２)
登録症例の 77 例中 68 例（88％）では、観察 期間中に疾患活動性の悪化は見られなかった。感 染合併後に疾患活動性が悪化して手術となった のは 8 例（10％）で、cytomegalovirus 感染ある いは Clostridium difficile 感染で、うち 1 症例 は両者の重複感染であった。
Clostridium difficile 感染合併を認めた症例 のうち 10 例でNAP‑1 変異の有無についての検討 を行ったが、全例 binary toxin は陰性で、NAP‑1 変異株の発生は否定的であった。
表２.再燃時感染合併症例の病原体の内訳 (2012/1〜2016/12)
Ｄ．考察
分担研究者施設における後ろ向きの予備調査 では、継続治療を行っていた潰瘍性大腸炎 122 例 中の再燃症例は 69 例（56.6%）、延べ再燃回数は 117 回 で、そのうち再燃時に感染合併をみとめた 症例は 38 例（55.1%）であった。これは過去の本 邦における報告と類似したものであった。
今回、平成 22 年 1 月から平成 28 年 12 月まで に登録された 77 例中 68 例（88％）は、感染合併 後に疾患活動性の悪化を認めなかったことから、
腸管感染症が潰瘍性大腸炎の増悪因子となって
いる可能性は低いと思われた。検出された病原体 は、これまでも感染合併の頻度が高いことが指摘 されていた cytomegalovirus および Clostridium difficile が多く見られた。しかし予備調査と比 較して腸管感染合併は全体として少なくなって いる印象があり、潰瘍性大腸炎治療の変化に伴っ た傾向ではないかと思われた。
再燃時感染合併後に疾患活動性が悪化した症 例は計 9 例で、そのうち 8 例は観察期間中に手術 となった。手術となった症例は、8 例中 7 例が全 結腸型の男性で、平均年齢は 60 歳、関与した病 原体は cytomegalovirus 感染、Clostridium difficile 感染、あるいは両者の重複感染であっ た。以上より、比較的高齢男性で、再燃時に cytomegalovirus あるいは C difficile 感染合併 を認めた全結腸型の症例では手術を念頭におい て治療を行う必要があると思われた。
また Clostridium difficile NAP‑1 変異株の発 生について調査したが、対象となった 10 例は 全例 binary toxin 陰性であった。このことよ り本邦における潰瘍性大腸炎に合併する Clostridium difficile 感染症での NAP‑1 変異 株の発生は、現段階では否定的であると思われ た。
Ｅ．結論
平成 22 年 1 月から平成 28 年 12 月までに登録 された潰瘍性大腸炎・再燃時感染合併 77 症例の うち 68 例（88％）は感染合併後に疾患活動性の 悪化を認めなかった。関与した病原体としては、
Clostridium difficile 、cytomegalovirus、各 種病原性大腸菌が多くみられた。感染合併後に手 術を要したのは 8 例で、比較的高齢で、男性、全 結腸型が大多数で、Clostridium difficile 感染 cytomegalovirus 感染、あるいは両者の重複感染 であった。
Clostridium difficile 感染症例でNAP‑1 変異 株の有無について調査したが、全例 binary toxin 陰性であった。
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Ｆ．健康危険情報 なし
Ｇ．研究発表 1. 論文発表
1. Ando Y, Mazzurana L, Forkel M, Okazaki K, Aoi M, Schmidt PT, Mjösberg J, Bresso F. Downregulation of MicroRNA‑21 in Colonic CD3+ T Cells in UC Remission.
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2. Suzuki K, Yokoyama J, Kawauchi Y, Honda Y, Sato H, Aoyagi Y, Terai S, Okazaki K, Suzuki Y, Sameshima Y, Fukushima T, Sugahara K, Atreya R, Neurath MF, Watanabe K, Yoneyama H, Asakura H.
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3. Suzuki K, Arumugam S, Yokoyama J, Kawauchi Y, Honda Y, Sato H, Aoyagi Y, Terai S, Okazaki K, Suzuki Y, Mizumoto S, Sugahara K, Atreya R, Neurath MF, Watanabe K, Hashiguchi T, Yoneyama H, Asakura H. Pivotal Role of
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4. Toyonaga T, Nakase H, Ueno S, Matsuura M, Yoshino T, Honzawa Y, Itou A, Namba K, Minami N, Yamada S, Koshikawa Y, Uede T, Chiba T, Okazaki K. Osteopontin
Deficiency Accelerates Spontaneous Colitis in Mice with Disrupted Gut Microbiota and Macrophage Phagocytic Activity. PLoS One. 2015 Aug
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5. Suzuki R, Fukui T, Kishimoto M, Miyamoto S, Takahashi Y, Takeo M, Mitsuyama T, Sakaguchi Y, Uchida K, Nishio A, Okazaki K. Smad2/3 linker phosphorylation is a possible marker of cancer stem cells and correlates with carcinogenesis in a mouse model of colitis‑associated colorectal cancer. J Crohns Colitis.
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Cytotherapy. 2015 May;17(5):680‑8. doi:
10.1016/j.jcyt.2015.02.007.
7. Kawa S, Okazaki K, Notohara K, Watanabe M, Shimosegawa T; Study Group for Pancreatitis Complicated with Inflammatory Bowel Disease organized by The Research Committee for Intractable Pancreatic Disease (Chairman: Tooru Shimosegawa) and The Research Committee for Intractable Inflammatory Bowel Disease (Chairman: Mamoru Watanabe), both of which are supported by the Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Autoimmune pancreatitis complicated with inflammatory bowel disease and comparative study of type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol. 2015 Jul;50(7):805‑1
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8. Okazaki T, Nishio A, Takeo M, Sakaguchi Y, Fukui T, Uchida K, Okazaki K.
Inhibition of the Dephosphorylation of Eukaryotic Initiation Factor 2α
Ameliorates Murine Experimental Colitis.
Digestion. 2014 Oct 1;90(3):167‑178 9. Okazaki T, Nishio A, Takeo M, Sakaguchi
Y, Fukui T, Uchida K, Okazaki K.
Inhibition of the Dephosphorylation of Eukaryotic Initiation Factor 2α
Ameliorates Murine Experimental Colitis.
Digestion. 2014 Oct 1;90(3):167‑178 10. Kishimoto M, Fukui T, Suzuki R, Takahashi
Y, Sumimoto K, Okazaki T, Sakao M, Sakaguchi Y, Yoshida K, Uchida K, Nishio A, Matsuzaki K, Okazaki K.
Phosphorylation of Smad2/3 at Specific Linker Threonine Indicates Slow‑Cycling Intestinal Stem‑Like Cells Before Reentry to Cell Cycle. Dig Dis Sci.
2014； 60(2):362‑74.
2. 学会発表 なし
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況
（予定を含む。） 1. 特許取得 なし
2. 実用新案登録 なし
3.その他 なし
