日本標準商品分類番号 874291 2018年2月作成 － 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。使用前に必ずお読みください。－
新医薬品の「使用上の注意」の解説
【禁忌
（次の患者には投与しないこと）
】
1） 本剤の成分に対し過敏症の既往症のある患者 2） 重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）［「薬物動態」の項参照］前立腺癌治療剤（CYP17阻害剤）
劇薬 処方箋医薬品*
一般名：アビラテロン酢酸エステル 薬価基準収載 ＊注意－医師等の処方箋により使用することは じ め に
アビラテロン酢酸エステル（以下、本剤）は、経口投与後、活性体であるアビラテロンに速 やかに加水分解され、CYP17（17α-hydroxylase/C17, 20-lyase）を阻害することによ り、精巣、副腎及び前立腺腫瘍組織内におけるアンドロゲン合成を阻害する薬剤です。 CYP17は、精巣、副腎及び前立腺腫瘍組織内に発現しており、プレグネノロン又はプロ ゲステロンから、テストステロン前駆体であるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA） 又はアンドロステンジオンへの変換を触媒する酵素です。 2つの海外第Ⅲ相試験において臨床的ベネフィットが認められたことから、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Prostate Cancer（version 2, 2014）に おいて、本剤はドセタキセル水和物既治療及び無症候性の化学療法未治療の去勢抵抗性前 立腺癌（CRPC）ではCategory 1、症候性の化学療法未治療のCRPCではCategory 2A の標準療法として推奨されています。 一方、国内の前立腺癌治療ガイドライン（2012年版）においては、CRPCに対して予後 を改善する標準治療としてはドセタキセル水和物のみが推奨されており、ドセタキセル水 和物による治療後のCRPCに対する推奨療法はありません。 本剤は既存のアンドロゲン除去療法では抑制できなかった、副腎性アンドロゲンや残留す る微量アンドロゲンの合成阻害薬として開発されており、特にこれまで治療法がなかった ドセタキセル水和物治療後の治療選択を提供することが可能となります。 さらに、CRPCの各試験における本剤の安全性プロファイルは、細胞毒性のある化学療法 とは異なり骨髄抑制の副作用が知られていなく、ドセタキセル水和物による治療後の治療 薬としてはもちろんのこと、ドセタキセル水和物未治療の患者にとっても、試験で認めら れた臨床的ベネフィットの大きさや、経口投与による外来治療が可能であることから、本 剤はCRPCの治療の著しい進展に寄与すると考えられます。 本剤は、本邦において、「去勢抵抗性前立腺癌」を効能・効果として、2014年7月に製造 販売承認を取得しました。 また、内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する1）前立腺癌（HNPC）患者を対象 とした日本を含む国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）の結果に基づき、「内分泌療法未 治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌」の効能・効果で2018年2月に製造販売 承認事項一部変更承認を取得しました。 本解説書では、添付文書の使用上の注意を項目ごとに解説しております。本剤の適正使用 の一助となれば幸甚に存じます。 なお、本剤の使用に際しましては、添付文書及びインタビューフォームもご参照ください。目 次
【効能・効果】
1
【用法・用量】
5
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
7
《効能・効果に関連する使用上の注意》
8
《用法・用量に関連する使用上の注意》
9
【使用上の注意】
11
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
11
2．重要な基本的注意
12
3．相互作用
14
4．副作用
16
5．高齢者への投与
25
6．過量投与
25
7．適用上の注意
26
8．その他の注意
26
その他の本剤の使用及び取扱い上の注意
27
別添1 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧
28
別添2 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧
29
効能・効果
【効能・効果】
去勢抵抗性前立腺癌 内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌－ 解 説 －
＜作用機序＞
1）〜5） アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成 酵素である17α-hydroxylase/C17, 20-lyase（CYP17）活性を阻害する。 In vitroにおいて、アビラテロンはヒト副腎皮質由来腫瘍細胞株（NCI-H295R）におけるテストス テロンの合成を阻害した。マウス及びラットにおいてアビラテロン酢酸エステル（反復腹腔内投 与又は経口投与）は血漿中テストステロン濃度を低下させた。去勢抵抗性前立腺癌
＜臨床成績＞
海外第Ⅲ相試験（COU-AA-301試験6）） 2レジメン以内で、かつ少なくとも一つはドセタキセル水和物による化学療法歴を有する転移性 去勢抵抗性前立腺癌（以下、mCRPC）患者に対して、本剤1,000mg＋prednisone 10mgの併用療法 群（以下、本剤群）は、プラセボ＋prednisone 10mgの併用療法群（以下、プラセボ群）よりも優れ た効果を示した。 主要評価項目である全生存期間の中間解析（目標イベント数である797イベントの69%のイベント が発生した時点）において、プラセボ群で10.9カ月に対して本剤群では14.8カ月であり、有意な改 善が認められた［ハザード比（HR）=0.646, p<0.0001］。 副次評価項目［前立腺特異抗原（以下、PSA）無増悪期間、画像判定に基づく無増悪生存期間（以下、 rPFS）及びPSA奏効率］においても、プラセボ群に比べて本剤群で有意な改善が認められた。 COU-AA-301試験における有効性解析の要約 本剤群 n=797 プラセボ群 n=398 生存期間 死亡患者数（%） 333（41.8） 219（55.0） 中央値（月）（95%信頼区間） 14.8（14.1, 15.4） 10.9（10.2, 12.0） ハザード比（95%信頼区間） 0.646（0.543, 0.768） P値注） <0.0001 注）ランダム化の層別因子により調整したLog-rank検定でのp値 （つづく） 1）PotterGA.,etal.：JMedChem.,38,2463,1995（J101201） 2）HaidarS.,etal.：JSteroidBiochemMolBiol.,84,555,2003（J101215） 3）細胞内ステロイド合成阻害作用（社内資料）（J900863） 4）BarrieSE.,etal.：JSteroidBiochemMolBiol.,50,267,1994（J101244） 5）DucI.etal.：JSteroidBiochemMolBiol.,84,537,2003（J101246） 6）deBonoJS.,etal.：NEnglJMed.,364（21）,1995,2011（J096524）効能・効果（つづき）
－ 解 説 －
海外第Ⅲ相試験（COU-AA-302試験1）） 無症候性又は軽度の症状注1）を有する化学療法未治療のmCRPC患者注2）に対して、本剤1,000mg＋ prednisone 10mgの併用療法群（以下、本剤群）は、プラセボ＋prednisone 10mgの併用療法群（以 下、プラセボ群）よりも優れた効果を示した。2つの主要評価項目のうちの1つであるrPFSにおい て、プラセボ群に比べて本剤群で有意な改善が認められた（HR=0.425, p<0.0001）。もう1つの主 要評価項目である全生存期間の中間解析（目標イベント数である773イベントの43%のイベントが 発生した時点）では、事前に規定した有意水準を下回らなかったものの、プラセボ群に比べて本 剤群で死亡のリスクが25%低下した（HR=0.752, p=0.0097）。また、副次評価項目（PSA無増悪期間、 化学療法開始までの期間、オピオイド使用までの期間及びECOG PSの1段階以上の悪化までの期 間）においても、プラセボ群に比べて本剤群で有意な改善が認められた。 COU-AA-302試験における有効性解析の要約 本剤群 n=546 プラセボ群 n=542 rPFS（中央判定） イベント数（%） 150（27.5） 251（46.3） 中央値（月）（95%信頼区間） NE（11.66, NE） 8.28（8.12, 8.54） ハザード比（95%信頼区間） 0.425（0.347, 0.522） P値注） <0.0001 生存期間 死亡患者数（%） 147（26.9） 186（34.3） 中央値（月）（95%信頼区間） NE（NE, NE） 27.24（25.95, NE） ハザード比（95%信頼区間） 0.752（0.606, 0.934）P値注） 0.0097
NE：推定不能
注）ランダム化の層別因子により調整したLog-rank検定でのp値
注1） Brief Pain Inventory-Short Form（BPI-SF）の項目3のスコアが0〜1（無症候性）又は2〜3（軽度の症状） 注2）肝臓等の実質臓器への転移を有する患者は除外された。 国内第Ⅱ相試験（JPN-201試験2）） 化学療法歴のないmCRPC患者を対象とし、本剤1,000mg＋プレドニゾロン10mgを投与したとき の12週時のPSA奏効率（PSA値がベースラインから50%以上低下し、その時点から4週間以降の測 定においてもPSA値の50%以上低下が確認された患者の割合）は60.4%（29/48例、90%信頼区間： 47.5〜72.3%）であった。 国内第Ⅱ相試験（JPN-202試験3）） ドセタキセル水和物による化学療法歴を有するmCRPC患者を対象とし、本剤1,000mg＋プレド ニゾロン10mgを投与したときの12週時のPSA奏効率は28.3%（13/46例、90%信頼区間：17.6〜 41.1%）であった。
効能・効果（つづき）
－ 解 説 －
内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌
＜臨床成績＞
国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験1）） 内分泌療法未治療注1）のハイリスクの予後因子を有する注2）前立腺癌患者を対象に、本剤及びプレ ドニゾン注3）の併用投与（本剤群）とプラセボ注4）（プラセボ群）を比較する二重盲検ランダム化試験 を実施した（有効性解析対象例1,199例、日本人70例を含む）。本剤群では、本剤1,000mgを1日1回 食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与し、プレドニゾン5mgを1日1回連日経 口投与注5）した。主要評価項目は、全生存期間及びrPFSと設定された。全生存期間の中間解析（目 標イベント数である852イベントの48％のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群で は推定不能、プラセボ群では34.73カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された （HR=0.621、p値＜0.0001）。また、rPFSの解析の結果、中央値は、本剤群では33.02カ月、プラセ ボ群では14.78カ月であり、本剤群のプラセボに対する優越性が示された（HR=0.466、p値＜0.0001）。 注1）治験薬投与開始前3カ月以内のアンドロゲン除去療法（ADT）の施行は許容された。 注2） 3つの予後因子（（1）Gleasonスコアが8以上、（2）骨スキャンで3カ所以上の骨病変あり、（3）内臓転移あり（リンパ節転 移を除く））のうち、2つ以上を有する。 注3）国内未承認 注4）本剤のプラセボ及びプレドニゾンのプラセボを投与した。 注5）鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、5mg/日ずつ増量可能とされた。 PCR3011試験における有効性解析の要約 本剤群 n=597 プラセボ群 n=602 rPFS イベント数（%） 239（40.0） 354（58.8） 中央値（月）（95%信頼区間） 33.02（29.57, NE） 14.78（14.69, 18.27） ハザード比（95%信頼区間） 0.466（0.394, 0.550） p値注） ＜0.0001 生存期間 死亡患者数（%） 169（28.3） 237（39.4） 中央値（月）（95%信頼区間） NE（NE, NE） 34.73（33.05, NE） ハザード比（95%信頼区間） 0.621（0.509, 0.756） p値注） ＜0.0001 NE：推定不能 注）層別因子により調整したLog-rank検定でのp値 （つづく） 1）内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験成 績（社内資料）（J901167）効能・効果（つづき）
－ 解 説 －
アビラテロン酢酸エステル アビラテロン酢酸エステル 全生存期間のKaplan-Meier曲線［PCR3011試験 有効性解析対象例］ アビラテロン酢酸エステル アビラテロン酢酸エステル アビラテロン酢酸エステル アビラテロン酢酸エステル rPFSのKaplan-Meier曲線［PCR3011試験 有効性解析対象例］用法・用量
【用法・用量】
プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして1日1回 1,000mgを空腹時に経口投与する。－ 解 説 －
去勢抵抗性前立腺癌
本剤1,000mgを投与した海外第Ⅲ相試験（COU-AA-301試験及びCOU-AA-302試験）では、プラ セボ群に比べて、本剤群でrPFS、PSA無増悪期間、全生存期間及びPSA奏効率などにおいて優 れた効果が認められました1）、2）。 国内第Ⅰ相試験の化学療法未治療のCRPC患者を対象としたJPN-102試験において、本剤とプレ ドニゾロンを併用投与した際の安全性及びPDを検討しました3）。1サイクルを28日間として、コ ホート1（250mg群）及びコホート2（500mg群）では、海外の承認用法である食事の1時間以上前又 は食後2時間以降に本剤を投与し、コホート3［1,000（-1hr）mg群］では本剤1,000mgを朝食1時間以 上前に投与し、コホート4［1,000（+2hr）mg群］では本剤1,000mgを朝食後2時間以降に投与しまし た。いずれのコホートでも、サイクル1のDay 8以降は、プレドニゾロン5mgを1日2回併用しました。 推奨用量検討期間に認められた用量制限毒性は、250mg群1例（肝機能異常）、500mg群1例（肝機 能異常）、1,000（+2hr）mg群1例（高アミラーゼ血症）に認められ、1,000（-1hr）mg群では認められ ませんでした。また、投与8日目の血清中コルチコステロン濃度の平均値及びベースラインから の変化量の平均値は、250mg群及び500mg群に比べて1,000mg群で高く、血清中コルチコステロ ン濃度のベースラインからの変化量の平均値は、1,000（-1hr）mg群と1,000（+2hr）mg群で顕著な 差は認められませんでした。 以上の結果を踏まえ、海外の承認用量である1,000mgを本邦における本剤の推奨用量としました。 また、国内第Ⅱ相試験（JPN-201試験及びJPN-202試験）の結果から、本剤1,000mgをプレドニゾ ロンと併用投与した際に日本人CRPC患者においても海外と同様の効果が期待できると考えられ ました4）、5）。 国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験ともに、本剤の用法・用量に示した方法で本剤は投与され、 その有効性が示され、忍容性及び安全性に大きな問題はないことが確認されました。 （つづく） 1）deBonoJS.,etal.：NEnglJMed.,364（21）,1995,2011（J096524） 2）RyanCJ.,etal.：NEnglJMed.,368（2）,138,2013（J097667） 3）患者におけるアビラテロンの薬物動態の検討（社内資料）（J900846） 4）化学療法未治療患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験成績（社内資料）（J900861） 5）ドセタキセルを含む化学療法既治療患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験成績（社内資料）（J900862）－ 解 説 －
内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌
本剤は、去勢抵抗性前立腺癌に対して「プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビ ラテロン酢酸エステルとして1日1回1,000mgを空腹時に経口投与する」を用法・用量として承認 されています。 また、高リスクの限局性前立腺癌患者を対象とした2つのランダム化第Ⅱ相試験（本剤1日1回 1,000mg及びプレドニゾン1日1回5mg）の成績から、性腺以外でのアンドロゲン合成を阻害するこ との潜在的な治療上の有用性が示唆されており、去勢抵抗性が発現する前の内分泌療法未治療の 前立腺癌患者に対しても、ADTに本剤を上乗せすることによりさらなる有効性が期待されました。 以上より、国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）では、去勢抵抗性を獲得する前のHNPC患者を対 象とし、用法・用量は既承認と同様としました。その結果、ADTに本剤及びプレドニゾンを上 乗せすることによる有効性が期待され、主要評価項目（全生存期間及びrPFS）及びすべての副次 評価項目で臨床的に意義のある良好な結果が示されました。 ＜プレドニゾロンとの併用＞ 本剤を単剤で反復投与する場合、鉱質コルチコイドが上昇し、高血圧等の事象が発現する可能性 が高くなることから、低用量の糖質コルチコイドを併用することとしました。去勢抵抗性前立腺癌
国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験のいずれにおいても、プレドニゾロン（又はプレドニゾン） 5mgを1日2回併用投与し、本剤の有効性及び安全性を確認したことから、設定しました。内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌
国際共同第Ⅲ相試験において、プレドニゾン5mgを1日1回併用投与し、本剤の有効性及び安全性 を確認したことから、設定しました。 なお国際共同第Ⅲ相試験においては、鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、 プレドニゾンを5mg/日ずつ増量可能とされていました。 ＜服用のタイミング＞ 本剤のバイオアベイラビリティは食事の摂取及び食事の内容の影響を強く受け、食事と共に服用 すると全身曝露量が増加するため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けることと しました。 また、食事の1時間前から食後2時間までの間に、CRPC又はHNPC患者を対象に本剤を反復投与 した際の安全性は確立していません。（用法・用量に関連する使用上の注意（1）の解説参照（p.9））禁忌
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2） 重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）［「薬物動態」の項参照］－ 解 説 －
1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者においては、本剤の投与により過敏症を起こす可 能性があるため、投与しないでください。 2）肝機能正常被験者8例及び重度（Child-PughスコアC）の肝機能障害被験者8例を対象に、本剤懸 濁液2,000mg（錠剤1,000mgに相当）及び125mg（錠剤62.5mgに相当）を単回経口投与したときの 薬物動態を検討しました（PCR1004試験1））。肝機能正常被験者では懸濁液2,000mgを、重度の 肝機能障害被験者では懸濁液125mgを経口投与したところ、重度の肝機能障害被験者に懸濁液 125mgを単回経口投与し、投与量を2,000mgに規格化したときの血漿中アビラテロンのAUC∞ の幾何平均値は、肝機能正常被験者に懸濁液2,000mgを単回経口投与したときと比較して597% 増加しました。上記データに加え、本剤では肝機能障害の副作用も知られており、肝機能障害 の悪化の可能性もあることから、重度の肝機能障害患者に対しては本剤の投与はしないでくだ さい。 1）重度肝機能障害患者におけるアビラテロンの薬物動態の検討（社内資料）（J900853）効能・効果に関連する使用上の注意
《効能・効果に関連する使用上の注意》
ハイリスクの予後因子を有する患者の定義等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の 有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。－ 解 説 －
適応患者の選択にあたっては、添付文書の臨床成績の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全 性を十分に理解した上で行ってください。用法・用量に関連する使用上の注意
《用法・用量に関連する使用上の注意》
（1）本剤は食事の影響によりCmax及びAUCが上昇するため、食事の1時間前から食後2時間まで の間の服用は避けること。［「薬物動態」の項参照］ （2）プレドニゾロンの投与に際しては、「臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。 （3）本剤投与中に肝機能検査値の上昇が認められた場合は、以下の基準を参考に、休薬、減量又 は中止すること。 検査項目 用法・用量変更の目安 ALT（GPT）、AST（GOT）値 > 施設正常値上限 の5倍 又は ビリルビン値 > 施設正常値上限の3倍 検査値が投与前値若しくはALT（GPT）、AST（GOT） 値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値 が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬 する。回復後は750mgに減量して投与を再開する。 肝機能検査値異常が再発した場合、検査値が投与前 値若しくはALT（GPT）、AST（GOT）値が施設正常 値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値 上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。 回復後は500mgに減量して投与を再開する。検査値 が再度悪化した場合は投与を中止する。 ALT（GPT）、AST（GOT）値 > 施設正常値上限 の20倍 又は ビリルビン値 > 施設正常値上限の10倍 投与を中止する。 （4）外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。－ 解 説 －
（1） 食事の内容やタイミングについて検討したCOU-AA-009試験及びPCR1005試験の結果から、 食後投与で空腹時と比べて、アビラテロンの全身曝露量は増加することが確認されています。 ＜COU-AA-009試験1）＞ 健康成人（外国人）に本剤1,000mgを食後（低脂肪食又は高脂肪食）に単回経口投与したとき、 絶食時投与と比べ血漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、それぞれ7倍及び5倍（低脂肪食）、 17倍及び10倍（高脂肪食）増加しました。いずれの食事条件下でも、重篤な有害事象、有害事 象による治験中止例も認められませんでした。 ＜PCR1005試験2）＞ 日本人及び外国人健康成人男性を対象に本剤を4通りの食事のタイミング下で投与しました。 食事のタイミングは、空腹時（投与法A）、食事の1時間前（投与法B）、食事の2時間後（投与法 C：投与2時間後に食事摂取、投与法D：投与4時間後に食事摂取）でした。食事は12gの脂肪 分を含む中脂肪食としました。その結果、アビラテロンのCmax及びAUC∞は、空腹時（投与 法A）投与と比較して、それぞれ2及び1.6倍（投与法B）、10及び7倍（投与法C）、12及び7.5倍（投 与法D）増加しました。有害事象の発現割合は、食事のタイミングによる一定の傾向は認め られませんでした。また、日本人と外国人で有害事象の発現状況は同程度でした。 （つづく） 1）アビラテロンの薬物動態に対する食事の影響の検討（社内資料）（J900847） 2）アビラテロンの薬物動態に対する食事のタイミングの影響の検討（社内資料）（J900848）用法・用量に関連する使用上の注意（つづき）
－ 解 説 －
（2） 本剤投与によるCYP17阻害によって生じる鉱質コルチコイド濃度上昇の結果として、高血 圧、低カリウム血症及び体液貯留を誘発する可能性があります。副腎皮質ステロイド（プレ ドニゾロン）との併用により副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌が抑制されることから、 これらの副作用の発現率と重症度が軽減することが分かっています。プレドニゾロンの用量 は1回5mgを1日2回（国内臨床試験及び海外第Ⅲ相臨床試験における用量）が推奨されますが、 患者の状況に応じてプレドニゾロンの添付文書を参照し、プレドニゾロンの用量調節を考慮 してください。特に患者が通常と異なるストレスにさらされる場合（手術や感染症の罹患等） は、ストレス状況下に置かれる前後及びその最中にプレドニゾロンの増量を考慮してくださ い。また、プレドニゾロンの投与を中止する必要のある場合には、副腎皮質機能不全を慎重 に観察してください。プレドニゾロンの投与中止後に本剤の投与を継続する場合には、鉱質 コルチコイド過剰による症状を観察してください。 （3） 本剤投与による肝機能検査値の上昇が報告されています。本剤投与中に検査値の上昇が認め られた場合は表を参考に、本剤の投与を調整してください。 （4） 本剤は、外科的又は内科的去勢術を行い、進行又は再発が確認された患者を対象としている ことから、設定しました。使用上の注意 １． 慎重投与
【使用上の注意】
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
1） 心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者［本剤の17α-hydroxylase/C17, 20-lyase （CYP17）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び 体液貯留があらわれる可能性がある（「重要な基本的注意」の項参照）。］ 2） 低カリウム血症の患者又は合併症や併用薬等により低カリウム血症を起こすおそれのある患 者［低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］ 3） 中等度の肝機能障害患者（Child-PughスコアB）［血漿中濃度が上昇するおそれがある（「薬物動 態」の項参照）。］－ 解 説 －
1） 本剤投与によるCYP17阻害によって生じる鉱質コルチコイド濃度上昇の結果として、高血 圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性があります。心血管疾患のある患者又 はその既往歴のある患者への本剤の投与は慎重に行ってください。（重要な基本的注意1）の 解説（p.12）参照） 2） 国内市販後において本剤との因果関係が否定できない重篤な「低カリウム血症」の報告症例が 集積したこと及び本剤投与前にカリウム値の低い症例が認められたことから、注意喚起を行 いました。 3） 中等度（Child-PughスコアB）の肝機能障害患者に、本剤1,000mgを単回投与したとき、血漿中アビラテロンのAUClast
は、肝機能正常被験者と比較して約260%増加しました（COU-AA-011試験1））。上記データに加え、本剤では肝機能障害の副作用も知られており、肝機能
障害の悪化の可能性もあることから、中等度の肝機能障害患者への本剤の投与は慎重に行っ てください。（重大な副作用（2）の解説（p.16）参照）
使用上の注意 ２． 重要な基本的注意
2．重要な基本的注意
1） 血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意する こと。 （1） 本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認めら れた場合には、血清カリウム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること。 （2） 本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観 察すること。 必要に応じて降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと。 2） ALT（GPT）、AST（GOT）、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるの で、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。 ［「重大な副作用」の項参照］ 3） 本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師の もとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。－ 解 説 －
1） 本剤投与によるCYP17阻害作用によって生じる鉱質コルチコイド濃度上昇の結果として、血圧 の上昇、低カリウム血症及び体液貯留を誘発する可能性があります。これらの症状により基礎 疾患が悪化する可能性のある患者、例えば心不全、心筋梗塞又は心室性不整脈がみられる患者 に投与する際には注意してください。本剤投与前には、高血圧のコントロールを行い、低カリ ウム血症を補正してください。また、本剤投与中も定期的に（少なくとも月1回の観察を推奨し ます）血圧測定、血清カリウム値等の血液検査及び体重の測定（体液貯留確認のため）を行うな どしてください。 これらの事象を軽減するためにも本剤とプレドニゾロンを併用ください。なお、海外臨床試験 （COU-AA-301試験1））において、低用量のコルチコステロイド（glucocorticosteroids）を併用し た場合には、併用しない場合に比較して、鉱質コルチコイドが関連した有害事象の発現頻度及 び重症度が軽減したとの報告があります。 また、国内市販後において本剤との因果関係が否定できない重篤な「低カリウム血症」の報告症 例が集積したこと及び本剤投与前にカリウム値の低い症例が認められたことから、注意喚起を 行いました。 （つづく）使用上の注意 ２． 重要な基本的注意（つづき）
－ 解 説 －
2） 本剤投与による肝機能検査値（ALT上昇、AST上昇、ビリルビン上昇等）の顕著な上昇が報告 されています。本剤投与中は定期的に肝機能検査を行ってください。 また、国内市販後において、本剤の投与後に、死亡に至った例を含む劇症肝炎、肝不全等の重 篤な肝障害が報告されています。これらの症例においては、本剤投与開始1〜2カ月以内に発現 している症例が多く認められていることから、特に投与初期は頻回に肝機能検査を行ってくだ さい。本剤の投与開始前及び投与開始後最初の3カ月間は2週毎、以降は月1回、ALT値、AST 値及びビリルビン値の観察を推奨します。 本剤投与中に肝機能検査値の異常が認められた場合には、用法・用量に関連する使用上の注意 に記載した用法・用量変更の目安に従って、本剤の投与を調整ください。 3） 本剤は前立腺癌に対し使用される内分泌療法剤です。がんの薬物療法に十分な知識・経験をも つ医師の元で、本剤が使用されることが適切と判断された患者についてのみ使用されるようご 注意ください。使用上の注意 ３． 相互作用
3．相互作用
アビラテロンはCYP3A4の基質である。また、in vitro試験において、アビラテロン酢酸エステ ルはP-gpを阻害し、アビラテロンはCYP2C8、CYP2D6及びOATP1B1を阻害することが示さ れている。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 CYP2D6基質 デキストロメトルファン プロパフェノン フレカイニド ハロペリドール 等 CYP2D6により代謝される薬剤と併用す る場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇 する可能性がある。 本剤のCYP2D6阻害作用に より、これらの薬剤の代謝 が阻害される。 CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン リファブチン フェノバルビタール 等 本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性 が減弱する可能性があるので、CYP3A4誘 導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮 すること。 これらの薬剤のCYP3A4誘 導作用により、本剤の代謝 が促進される。－ 解 説 －
本剤は、CYP2D6活性に対して強度の阻害作用があります。本剤とCYP2D6により代謝される薬 剤と併用する場合には、CYP2D6の基質となる薬剤の血中濃度が上昇する可能性がありますので、 注意してください。 また、本剤はCYP3A4の基質となります。本剤とCYP3A4誘導剤を併用する場合には、本剤の血 漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱する可能性があるので、CYP3A4誘導作用のない又は弱 い薬剤への代替を検討ください。＜デキストロメトルファン（CYP2D6の基質）＞
（COU-AA-015試験1）） mCRPC患者を対象に、本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP2D6の基質であるデキストロメト ルファンを併用投与したとき、デキストロメトルファン単剤投与時と比較して、デキストロメト ルファンのAUClastは200%増加しました。また、デキストロメトルファンの活性代謝物であるデ キストルファンのAUCは33%増加しました。＜リファンピシン（CYP3A4誘導剤）＞
（PCR1003試験2）） 健康成人に、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシンを6日間反復投与後、本剤1,000mgを単 回経口投与したとき、アビラテロンのAUC は55%減少しました。使用上の注意 ３． 相互作用（つづき）
－ 解 説 －
また、本剤は軽度のCYP2C8の阻害作用が示されております。＜ピオグリタゾン（CYP2C8基質）＞
（PCR1011試験1）） 健康成人に、本剤1,000mgとCYP2C8の基質であるピオグリタゾンを併用投与したとき、ピオグ リタゾンのAUCは46%増加し、その活性代謝物であるM-Ⅲ、M-ⅣのAUCはそれぞれ10%減少し ました。 なお、in vitro試験において、本剤はP糖タンパク質（P-gp）を阻害し、アビラテロン及びその主 要代謝物は肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1を阻害することが示されています。 1）ピオグリダゾンとアビラテロンの相互作用の検討（社内資料）（J900860）使用上の注意 ４． 副作用
4．副作用
＜去勢抵抗性前立腺癌＞ 承認時までの国内第Ⅱ相臨床試験における安全性評価対象症例95例中46例（48.4％）に副作用 （臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、AST（GOT）増加13例（13.7％）、ALT（GPT） 増加12例（12.6％）、低カリウム血症8例（8.4％）、高脂血症7例（7.4％）、高血圧4例（4.2％）であっ た。 海外第Ⅲ相臨床試験における安全性評価対象例1333例中991例（74.3％）に副作用（臨床検査値異 常を含む）が認められた。主なものは、疲労328例（24.6％）、ほてり202例（15.2％）、低カリウ ム血症188例（14.1％）、悪心179例（13.4％）、末梢性浮腫160例（12.0％）、高血圧125例（9.4％）、 便秘108例（8.1％）、下痢101例（7.6％）、嘔吐92例（6.9％）、浮動性めまい81例（6.1％）、AST （GOT）増加69例（5.2％）、ALT（GPT）増加68例（5.1％）であった。（承認時） ＜内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌＞ 国際共同第Ⅲ相試験における安全性評価対象例597例（日本人35例を含む）中336例（56.3％）に 副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、高血圧110例（18.4％）、低カリウム 血症83例（13.9％）、ALT（GPT）増加70例（11.7％）、AST（GOT）増加60例（10.1％）、ほてり 41例（6.9％）、末梢性浮腫25例（4.2％）であった。（効能追加承認時） 1）重大な副作用 （1） 心障害：心不全（0.1％）等の重篤な心障害があらわれることがあるので、観察を十分に行 い、異常が認められた場合には投与を中止など、適切な処置を行うこと。 （2） 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害：劇症肝炎（頻度不明）注）があらわれることがある。また、 AST（GOT）増加（10.7％）、ALT（GPT）増加（11.8％）、ビリルビン上昇（1.4％）等を伴う肝 機能障害があらわれ、肝不全に至ることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察 を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止するなど、適切な処 置を行うこと。 （3） 低カリウム血症（13.9％）：痙攣、筋力低下等の症状を伴う低カリウム血症があらわれるこ とがあり、不整脈に至った例が報告されている。定期的に血清カリウム値等の血清電解質 濃度の測定を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合にはカリウムの補給や本 剤の休薬等、適切な処置を行うこと。 （4） 血小板減少（頻度不明）注）：血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異 常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 （5） 横紋筋融解症（頻度不明）注）：横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、 CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
4．副作用（つづき）
2） その他の副作用 5%以上 5％未満1％以上 1％未満 頻度不明注） 感染症 尿路感染 血液 リンパ球減少症、白血 球減少 発熱性好中球減少症 内分泌 副腎不全 代謝・栄養 糖尿病 高脂血症 高アミラーゼ血症、脱 水、低アルブミン血症 電解質 高カリウム血症、高マ グネシウム血症 精神神経系 頭痛 浮動性めまい、味覚異 常 眼 眼精疲労、羞明 循環器 高血圧 心房細動、頻脈、狭心 症、徐脈、右脚ブロッ ク、心室性頻脈 不整脈 呼吸器 胸膜炎 アレルギー性胞隔炎 消化器 便秘、消化不良、悪 心 嘔吐、下痢、胃潰瘍、膵炎 肝臓 LDH増加 Al-P増加 筋骨格 骨折、骨粗鬆症 腎臓・泌尿器 血尿 生殖器 精巣上体炎 全身 疲労 末梢性浮腫 浮腫、顔面浮腫、倦怠 感 その他 ほてり 体重増加 血中尿酸減少、高比重 リポ蛋白増加、膵管内 乳頭粘液性腫瘍 注） 頻度は国内第Ⅱ相臨床試験及び国際共同第Ⅲ相試験の集計結果による。国内第Ⅱ相臨床試験 及び国際共同第Ⅲ相試験で認められておらず、国内市販後あるいは海外で報告された副作用 については頻度不明とした。使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
重大な副作用及びその他の副作用の項の頻度は、国内第Ⅱ相試験及び国際共同第Ⅲ相試験の集計 結果に基づき記載しています。 承認時までの国内第Ⅱ相試験における副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧を別添1に示しま す。 また、国内第Ⅱ相試験及び国際共同第Ⅲ相試験の副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧を別添 2に示します。 1）重大な副作用 ＜心障害＞ 海外第Ⅲ相試験における心不全の発現頻度は、COU-AA-301試験（ドセタキセル水和物を含む化 学療法既治療患者対象）：本剤群25/791例（3.2%）、プラセボ群6/394例（1.5%）、COU-AA-302試 験（化学療法未治療患者対象）：本剤群11/542例（2.0%）、プラセボ群2/540例（0.4%）でした。 なお、国内第Ⅱ相試験においては心不全の発現はありませんでしたが、心臓障害系の事象として 徐脈1例（1.1%）、右脚ブロック1例（1.1%）、心室性頻脈1例（1.1%）の報告がありました。 国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011）試験における「心臓障害」の有害事象の発現頻度は、本剤群74/597 例（12.4%）、プラセボ群47/602例（7.8%）でした。なお日本人集団では、本剤群3/35例（8.6%）に認 められ、プラセボ群では認められませんでした。 ＜肝機能障害＞ 1） 発現状況 国内第Ⅱ相試験における、Grade別の肝機能検査値異常発現状況を以下に示します。 JPN-201（N=48） JPN-202（N=47）副作用の種類 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4,5 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4,5 AST（GOT）上昇 3（6.3%） 4（8.3%） 2（4.2%） 0 2（4.3%） 0 2（4.3%） 0 ALT（GPT）上昇 2（4.2%） 3（6.3%） 4（8.3%） 0 1（2.1%） 1（2.1%） 1（2.1%） 0 国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）における「肝毒性」の有害事象の発現頻度は、本剤群134/597 例（22.4%）、プラセボ群109/602例（18.1%）でした。なお日本人集団では、本剤群12/35例（34.3%）、 プラセボ群13/35例（37.1%）でした。 （つづく）
使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
2） 発現時期 国内第Ⅱ相試験におけるすべての肝毒性のうち、3サイクル（1サイクル：28日間）までに発現した 肝毒性の割合はJPN-201試験では7割以上（20例中15例）、JPN-202試験では8割（10例中8例）であ り、3サイクルまでに肝毒性の発現が多くみられました。 肝毒性による本剤の投与中止に至った症例は、JPN-201試験で6.3％（3例；すべて肝機能異常）に みられ、JPN-202試験ではみられませんでした。 国内臨床試験（第Ⅱ相試験）における発現時期別の「肝毒性」 有害事象の種類 （MedDRA/J V15.0） 肝毒性の発現時期 全期間※ ≦サイクル3※ ≧サイクル4※ JPN-201 肝機能異常 （AST・ALT・γGTP異常等） 17（35.4％） 14（29.2％） 5（11.4％） 高ビリルビン血症 5（10.4％） 2（4.2％） 3（6.8％） 低アルブミン血症 1（2.1％） 0 1（2.3％） JPN-202 肝機能異常 （AST・ALT・γGTP異常等） 10（21.3％） 8（17.0％） 3（7.5％） ※安全性解析対象： JPN-201試験では、全期間及び≦サイクル3は48例、≧サイクル4は44例、 JPN-202試験では、全期間及び≦サイクル3は47例、≧サイクル4は40例。 ■症例概要 【肝不全 発現症例】 患者 1日投与量 副作用 性・年齢 （合併症）使用理由 経過及び処置 男・80代 去勢抵抗性前立 腺癌 （ 高 血 圧、 良 性 前立腺肥大症、 骨転移） 1,000mg （35日間） 肝不全、肝性脳症、胸水、播種性血管内凝固 肝疾患、胆道疾患の既往歴及び合併症：なし 原疾患の進行状況：骨転移（坐骨、椎骨、胸骨） 肝転移：なし 飲酒歴：不明 エンザルタミド、ドセタキセル投与歴：なし アレルギー歴：なし ハーブ及び栄養補助食品：不明 輸血歴：不明 投与56日前 投与28日前 投与開始日 投与29日目 (発現日) 投与31日目 投与35日目 (投与中止日) AST：30IU/L、ALT：36IU/L、T-Bil：0.55mg/dL AST：33IU/L、ALT：41IU/L、T-Bil：0.74mg/dL 本剤（1000mg/日）、プレドニゾロン（10mg/日）投与開始。肝性脳症：なし、 腹水：なし AST：42IU/L、ALT：47IU/L、T-Bil：0.61mg/dL、ALB：3.5g/dL 呂律がまわらず、体調不良をきたし近隣クリニック受診。採血。 肝不全、肝性脳症（Ⅰ度）発現。 出血症状：なし AST：1215IU/L、ALT：877IU/L （肝機能検査頻度は本剤投与開始してから1カ月に1回実施であった。） 近隣クリニック再受診。 肝機能障害のため、他院へ紹介となり入院。 肝障害に伴い、臨床症状として発熱、倦怠感、食欲不振、意識障害、傾眠が見 られた。 本剤、プレドニゾロン投与中止。 血漿交換等の処置を施行。保存的治療。 CTスキャン施行：胆石、肝腫瘍及び肝腫大なし HBs抗原：陰性 HCV抗体：陰性 IgM-HA：未実施 自己抗体検査：未実施 AST：1025IU/L、ALT：1785IU/L、T-Bil：3.25mg/dL、D-Bil：2.11mg/ dL、PT：52% （つづく）使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
患者 1日投与量 副作用 性・年齢 （合併症）使用理由 経過及び処置 中止8日後 中止10日後 中止11日後 中止12日後 中止13日後 中止16日後 中止19日後 中止21日後 中止22日後 中止23日後 中止24日後 傾眠傾向。 CTスキャン施行：胸水あり、肝腫大及び肝腫瘍なし。 胸水発現。持続血液透析濾過法（CHDF）施行。 AST値は550IU/L程度に改善したが、依然高値であり、状態悪い。 肝炎ウイルス検査実施。 HBV：陰性、HCV：陰性、HAV：未実施 入院継続中。AST、ALT値は改善傾向にあるが、総ビリルビン値は悪化傾向。 CHDF施行。 AST：437IU/L、ALT：424IU/L、T-Bil：21.34mg/dL 血漿交換施行。 CHDF+血漿交換施行（3日間）。 CHDF施行（2日間）。 播種性血管内凝固（DIC）発現。 出血症状、臓器症状：なし 血小板：4.6×104/mm3、AST：35IU/L、ALT：29IU/L、T-Bil：7.16mg/ dL AST：54IU/L、ALT：61IU/L、T-Bil：11.96mg/dL 意識レベル：JCSⅡ-10 CHDF施行。 CHDF施行。 AST：42IU/L、ALT：50IU/L、T-Bil：7.92mg/dL CHDF施行。 肝不全により死亡。 肝性脳症（Ⅰ度）、胸水、DICの転帰不明。 本剤再投与：なし 臨床検査値 臨床検査 56日前投与 28日前投与 開始日投与 投与29日目/発現日 投与35日目/中止日 11日後中止 19日後中止 21日後中止 22日後中止 TP（g/dL） 6.3 - 5.9 - 5.6 - 5.4 - 4.8 ALB（g/dL） 3.6 4.0 3.5 - 3.1 2.8 3.4 3.5 2.5 T-Bil（mg/dL） 0.55 0.74 0.61 - 3.25 21.34 7.16 11.96 7.92 D-Bil（mg/dL） - - - - 2.11 - - - -ZTT（IU） - - - - 5.1 - 7.2 - 12.7 TTT（IU） - - - - 2.6 - 3.8 - 9.0 AST（IU/L） 30 33 42 1215 1025 437 35 54 42 ALT（IU/L） 36 41 47 877 1785 424 29 61 50 ALP（IU/L） 308 298 283 - 341 491 275 461 394 LDH（IU/L） 219 252 242 - 606 359 320 499 450 γ-GTP（IU/L） 31 48 47 98 151 82 37 62 45 BUN（mg/dL） 18.1 - 22.2 - 23.4 - 42.7 - 61.6 Cr（mg/dL） 1.37 - 1.41 - 2.61 - 1.68 - 2.46 CRP（mg/dL） - - - - 3.28 - 1.02 - 2.23 WBC（/μL） 7000 10000 8300 - 6500 14700 41300 32500 53600 Plt（×104/μL） 16.2 - 15.8 - 13.1 - 4.6 - 5.5 PT（秒） - - - - 15.8 - - - -PT（%） - - - - 52.0 - - - -PT-INR - - - - 1.45 - - - -APTT（秒） - - - - 44.6 - - - -Fib（mg/dL） - - - - 292 - 197 - -AT Ⅲ（%） - - - - 49 - 56 - -FDP（μg/mL） - - - - 6.0 - >=160.0 - -併用薬：プレドニゾロン、ニフェジピン、ファモチジン、シロドシン、ゴセレリン酢酸塩、ゾレドロン酸水和物使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
■症例概要 【劇症肝炎 発現症例】 患者 1日投与量 副作用 性・年齢 使用理由 （合併症） 経過及び処置 男・80代 去勢抵抗性前立 腺癌 （ 便 秘、 良 性 前 立腺肥大症、尿 閉、 リンパ節転 移） 1000mg （25日間） 劇症肝炎、発熱、意識変容状態 肝疾患、胆石・胆道疾患の合併症・既往歴：なし 肝転移：なし 飲酒歴：なし アレルギー歴：なし ハーブ及び栄養補助食品：不明 輸血歴：なし 投与約1年前 投与56日前 投与28日前 投与開始日 投与15日目 投与22日目 投与25日目 (発現日) (投与中止日) 日付不明 中止1日後 中止2日後 中止3日後 中止4日後 中止6日後 中止8日後 中止10日後 尿閉に対して前医でシロドシン処方開始。 前立腺癌に対してエンザルタミド投与開始。 AST：34IU/L、ALT：24IU/L、T-Bil：0.33mg/dL AST：27IU/L、ALT：18IU/L、T-Bil：0.55mg/dL 本剤1000mg/日、プレドニゾロン10mg/日投与開始。 肝性脳症：なし、腹水：なし AST：37IU/L、ALT：33IU/L、T-Bil：0.26mg/dL、ALB：3.8g/dL 肝機能異常なし。AST：24IU/L、ALT：17IU/L、T-Bil：0.57mg/dL 問診。問題はなかった。 発熱、意識障害にて救急受診。薬剤性肝炎疑いで入院。 劇症肝炎発現。 肝性脳症：Ⅳ度 出血症状：なし AST：1339IU/L、ALT：1100IU/L、T-Bil：2.08mg/dL 本剤、プレドニゾロンの投与中止。 39度台の発熱が続いていた（2日間）。前立腺癌の既往があり当初尿路感染症 の合併を疑った。救急外来にて血液培養にて陰性、尿培養では表皮ブドウ球菌 とコリネバクテリウムが検出されたが尿路感染症であったかは不明。 胸部・腹部CT検査実施。 「胸部・腹部CT所見」 検査部位：頚部-骨盤 肝実質は軽度腫大し、門脈域や胆嚢の浮腫性変化が出現。急性肝障害や胆道系 の炎症などを示唆。少量の腹水あり。膵・脾・腎・副腎に異常はない。膀胱壁 のびまん性肥厚は同様で、慢性膀胱炎が疑われる。肺野に活動性炎症は認めな い。両肺背側の網状影は重力効果や軽度の間質性変化を疑う。前立腺癌、傍大 動脈リンパ節転移は、著変なし。 劇症肝炎に対して、新鮮凍結血漿（FFP）の輸血を開始。発熱に対して、メロペ ネムの投与開始。 AST：2511IU/L、ALT：2040IU/LとAST/ALTが上昇したため、メナテ トレノン、グリチルリチン・グリシン・Ｌ-システインの投与開始。T-Bil： 2.53mg/dL 夜間に傾眠傾向がさらに増悪し羽ばたき振戦も認めた。痛み刺激への反応も悪 くなり、当直医師は「昏睡度Ⅳ」と考えたが、その後1時間以内にⅡ程度まで改 善を認めた。 血液検査で高度の肝機能障害に基づいてPTが35%と40%以下だったため、 急性肝不全と診断。 劇症肝炎、意識障害に対して、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリ ウム1000mg/日の投与開始。 AST：3095IU/L、ALT：3013IU/L、T-Bil：3.88mg/dL 患者家族の希望により、ステロイドパルス療法中止。 意識障害は改善し、解熱。 頭部MRI実施。 「MRI所見」 肝性脳症を示唆する高信号があるとはいえず、肝性脳症は明らかでない。大脳 白質の慢性虚血性変化散在。軽度脳萎縮を伴う。 AST：1375IU/L、ALT：2681IU/L、T-Bil：3.32mg/dL AST：341IU/L、ALT：1678IU/L、T-Bil：2.40mg/dL 肝機能は改善。 AST：131IU/L、ALT：839IU/L、T-Bil：1.58mg/dL AST：119IU/L、ALT：546IU/L、T-Bil：2.09mg/dL 退院。劇症肝炎、発熱は軽快。 ザイティガの再投与：なし （つづく）使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
患者 1日投与量 副作用 性・年齢 （合併症）使用理由 経過及び処置 臨床検査値 臨床検査 56日前投与 42日前投与 28日前投与 開始日投与 15日目投与 投与25日目 （発現日/ 投与中止日） 中止 1日後 中止 2日後 中止 3日後 中止 4日後 中止 6日後 中止 8日後 AST（IU/L） 34 - 27 37 24 1339 2511 3095 1375 341 131 119 ALT（IU/L） 24 - 18 33 17 1100 2040 3013 2681 1678 839 546 ALP（IU/L） 164 - 131 124 128 131 129 111 114 124 132 124 LDH（IU/L） 247 - 212 213 189 1085 1988 2510 730 359 284 278 γ-GTP（IU/L） - - - 57 59 56 53 49 53 50 Ch-E（IU/L） - - - 218 182 186 204 188 168 CPK（IU/L） 193 - 140 129 120 6060 7235 6393 2710 1092 216 129 TP（g/dL） 7.6 - 7.5 7.7 7.5 - 6.1 - 5.6 - - 5.6 ALB（g/dL） 4.0 - 4.0 3.8 4.0 - 3.0 - 2.6 2.8 2.6 2.6 T-Bil（mg/dL） 0.33 - 0.55 0.26 0.57 2.08 2.53 3.88 3.32 2.40 1.58 2.09 D-Bil（mg/dL） - - - 1.18 2.02 1.78 1.28 0.73 1.00 CRP（mg/dL） 0.07 - 0.05 0.19 0.03 9.84 18.58 23.08 18.82 9.63 2.75 3.66 NH（μg/dL）3 - - - 64 100 74 62 61 76 WBC（/μL） 5700 5400 5200 5200 4900 6100 6500 7500 5900 9100 5800 5900 Neu（%） - - - 81.5 90 - 90 91 57 44.2 Plt（×104/μL） 18.8 23.6 19.5 26.5 19.6 10.7 9.6 6.1 4.5 5.6 7.6 10.7 PT（%） - - - 61 45 35 42 49 55 54 PT-INR - - - 1.26 1.50 1.77 1.56 1.41 1.33 1.34 併用薬：プレドニゾロン、シロドシン、レバミピド、ビカルタミド、センノシド、フルタミド、リュープロレリン酢酸塩 ＜低カリウム血症＞ 本剤による低カリウム血症は鉱質コルチコイドの増加に起因しているとされています。 国内第Ⅱ相試験においては、8例（8.4%）に低カリウム血症が認められましたが、いずれもGrade 1 の事象でした。 海外第Ⅲ相試験における低カリウム血症の発現頻度は、COU-AA-301試験（ドセタキセル水和物 を含む化学療法既治療患者対象）：本剤群110/791例（13.9%）、プラセボ群31/394例（7.9%）、 COU-AA-302試験（化学療法未治療患者対象）：本剤群78/542例（14.4%）、プラセボ群59/540例 （10.9%）でした。 国内市販後において本剤との因果関係が否定できない重篤な「低カリウム血症」の報告症例が集積 したことから、低カリウム血症に付随して認められている症状や血清カリウム値の定期的な測定 及び低カリウム血症に対する処置について記載しました。 国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）における低カリウム血症の有害事象の発現頻度は、122/597 例（20.4%）、22/602例（3.7%）でした。なお日本人集団では、本剤群12/35例（34.3%）に認められ、 プラセボ群では認められませんでした。使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
＜血小板減少＞ 国内市販後において、本剤との因果関係が否定できない重篤な「血小板減少」の報告症例が集積し たことから、注意喚起を行いました。 ＜横紋筋融解症＞ 海外市販後において、「横紋筋融解症」に関する報告症例が集積したことから、注意喚起を行いま した。 2） その他の副作用 ＜高脂血症＞ 国内第Ⅱ相試験においては、7例（7.4%）に高脂血症が認められましたが、いずれもGrade 1の事象 でした。 海外第Ⅲ相試験及び国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）における高脂血症及び高トリグリセリド 血症の発現頻度は、以下のとおりでした。 COU-AA-301試験（ドセタキセルを含む化学療法既治療患者対象） 高脂血症：本剤群 2/791例（0.3%）、プラセボ群 報告なし 高トリグリセリド血症：本剤群 5/791例（0.6%）、プラセボ群 報告なし COU-AA-302試験（化学療法未治療患者対象） 高脂血症：本剤群、プラセボ群いずれも報告なし 高トリグリセリド血症：本剤群3/542例（0.6%）、プラセボ群 報告なし PCR3011試験 高脂血症：本剤群、プラセボ群いずれも報告なし 高トリグリセリド血症：本剤群、プラセボ群いずれも報告なし ＜発熱性好中球減少症、白血球減少＞ 国内市販後において、本剤との因果関係が否定できない「発熱性好中球減少症」及び「白血球減少」 に関する報告症例が集積したことから、注意喚起を行いました。 （つづく）使用上の注意 ４． 副作用（つづき）
－ 解 説 －
■症例概要 【発熱性好中球減少症 発現症例】 患者 1日投与量 副作用 性・年齢 使用理由 （合併症） 経過及び処置 男・80代 前立腺癌 （良性前立腺肥 大症） 1000mg （29日間） 発熱性好中球減少症 既往歴：無 骨転移：無 本剤投与前のホルモン治療、化学療法：無 投与28日前 投与開始日 投与28日目 （発現日） 投与29日目 （中止日） 中止2日後 中止8日後 プレドニゾロン10mg/日投与開始。 本剤1000mg/日投与開始。 発熱性好中球減少症発現。 発熱傾向で受診。好中球：256/μLに低下。 体温：37.6℃。 発熱性好中球減少症に対し、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）、シタフロキ サシン水和物を投与。 発熱続き、入院加療となる。 抗生剤をタゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウムに変更。 本剤投与中止。 白血球：9500/μL、好中球：5700/μLに上昇。 発熱なく経過し、退院。 発熱性好中球減少症の転帰回復。 本剤の再投与：無 臨床検査値 検査 投与28日前 投与開始日 投与15日目 投与28日目（発現日） 投与29日目（中止日） 中止2日後 中止6日後 WBC（/μL） 8200 9300 7500 1900 2300 9500 5200 Neu（/μL） - - - 256 - 5700 -Neu（%） - - 75.1 - - - 60.1 RBC（×104/μL） 349 354 384 365 335 319 311 Hb（g/dL） 10.5 10.8 11.8 11.3 10.3 9.8 9.4 Plt（×104/μL） 21.7 13.2 18.8 23.4 23.1 24.0 21.5 CRP（mg/dL） 1.15 1.56 1.48 4.71 8.05 22.24 5.02 体温（℃） - - - 37.6 - - -併用薬：プレドニゾロン、シロドシン、ゴセレリン酢酸塩使用上の注意 ６． 過量投与 ５． 高齢者への投与
5．高齢者への投与
一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多いことから、患者の状態を観察しながら投 与すること。－ 解 説 －
高齢者においては、一般的に生理機能が低下している可能性があるため、患者の状態を観察しな がら本剤を投与してください。6．過量投与
過量投与により、低カリウム血症及びそれに伴う無力症、悪心、嘔吐等の症状が発現することが ある。 本剤の特異的な解毒剤はない。過量投与の場合は、本剤を休薬し、必要に応じて適切な処置を行 うこと。－ 解 説 －
国内外臨床試験においては、本剤の過量投与の報告はありませんでした。 海外市販後において、過量投与の報告があり、有害事象として低カリウム血症とそれに伴う無力 症、悪心及び嘔吐が認められました。 本剤の過量投与に対する特定の解毒法はありません。過量投与があった場合には、本剤の投与を 中止し、不整脈の観察を含む一般的な支持療法を行ってください。使用上の注意 ８． その他の注意 ７． 適用上の注意
7．適用上の注意
薬剤交付時 PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部 が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告さ れている。］－ 解 説 －
本剤はPTPシートで包装されていることから、一般的な注意事項として設定しました。8．その他の注意
スピロノラクトン併用時に、PSAの上昇が認められた症例が報告されている。スピロノラクト ンは、アンドロゲン受容体と結合しPSAを上昇させる可能性がある。－ 解 説 －
スピロノラクトンは in vitro にてアンドロゲン受容体を刺激する作用が認められており、海外臨 床試験及び海外市販後において本剤とスピロノラクトン併用時にPSAの上昇が報告されています。その他の本剤の使用及び取扱い上の注意事項 その他の本剤の使用及び取扱い上の注意事項 本剤の使用に際し、以下の点についてもご注意ください。 ● 本剤は前立腺癌に用いられる薬剤であり、妊娠の可能性がある女性への使用を想定しておらず、 妊婦又は妊娠の可能性がある女性に対する本剤の使用経験はありません。 生殖発生毒性試験にてラットに経口投与したところ、アビラテロンは妊娠に影響を与えました1）。 CYP17阻害剤の使用で母体のホルモンレベルの変化を引きおこすことが想定され、胎児の発育 に影響を与えることが考えられますので、女性への投与は避けてください。 ● アビラテロン又はその代謝物が精液に分泌されるかは不明です。患者が、妊婦と性的行為を持 つ場合は、コンドームの使用が求められます。妊娠の可能性がある女性と性的行為を持つ場合 は、コンドームに加え他の効果的な避妊法を併用してください。 1）アビラテロンの生殖発生毒性試験（社内資料）（J900877）
別添１
別添1 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧
安全性解析対象症例数 95例 副作用発現症例数 46例 副作用発現症例率（%） 48.4% 副作用の種類 発現症例数（%） 感染症および寄生虫症 1（1.1） 尿路感染 1（1.1） 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 1（1.1） 膵管内乳頭粘液性腫瘍 1（1.1） 血液およびリンパ系障害 2（2.1） リンパ球減少症 2（2.1） 代謝および栄養障害 18（18.9） 低カリウム血症 8（8.4） 高コレステロール血症 4（4.2） 高トリグリセリド血症 3（3.2） 脱水 1（1.1） 糖尿病 1（1.1） 高カリウム血症 1（1.1） 高マグネシウム血症 1（1.1） 低アルブミン血症 1（1.1） 高脂血症 1（1.1） 神経系障害 2（2.1） 味覚異常 1（1.1） 頭痛 1（1.1） 眼障害 1（1.1） 眼精疲労 1（1.1） 羞明 1（1.1） 心臓障害 3（3.2） 徐脈 1（1.1） 右脚ブロック 1（1.1） 心室性頻脈 1（1.1） 血管障害 6（6.3） 高血圧 4（4.2） ほてり 2（2.1） 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1（1.1） 胸膜炎 1（1.1） 胃腸障害 4（4.2） 便秘 2（2.1） 胃潰瘍 1（1.1） 膵炎 1（1.1） 肝胆道系障害 2（2.1） 高ビリルビン血症 2（2.1） 生殖系および乳房障害 1（1.1） 精巣上体炎 1（1.1） 副作用の種類 発現症例数（%） 一般・全身障害および投与部位の状 態 5（5.3） 死亡 1（1.1） 顔面浮腫 1（1.1） 疲労 1（1.1） 倦怠感 1（1.1） 浮腫 1（1.1） 臨床検査 22（23.2） アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 13（13.7） アラニンアミノトランスフェラー ゼ増加 12（12.6） 血中アルカリホスファターゼ増加 3（3.2） アミラーゼ増加 2（2.1） 血中乳酸脱水素酵素増加 2（2.1） 体重増加 2（2.1） 血中尿酸減少 1（1.1） 高比重リポ蛋白増加 1（1.1） 低比重リポ蛋白増加 1（1.1）別添２ 安全性解析対象症例数 48 47 597 副作用発現症例数 37 28 336 副作用発現症例率（%） 77.1 59.6 56.3 副作用の種類 発現症例数（％） JPN-201試験 JPN-202試験 PCR3011試験 代謝および栄養障害 23（47.9%） 16（34.0%） 129（21.6%） 低カリウム血症 8（16.7%） 5（10.6%） 83（13.9%） 高血糖 5（10.4%） 1（ 2.1%） 33（ 5.5%） 糖尿病 6（12.5%） 5（10.6%） 5（ 0.8%） 高コレステロール血症 4（ 8.3%） 4（ 8.5%） 0 食欲減退 0 0 5（ 0.8%） 過食 0 0 4（ 0.7%） 高トリグリセリド血症 2（ 4.2%） 2（ 4.3%） 0 高アミラーゼ血症 2（ 4.2%） 1（ 2.1%） 0 高カリウム血症 1（ 2.1%） 0 2（ 0.3%） 食欲亢進 0 0 3（ 0.5%） 耐糖能障害 1（ 2.1%） 0 1（ 0.2%） 高マグネシウム血症 2（ 4.2%） 0 0 低血糖症 0 1（ 2.1%） 1（ 0.2%） 脱水 0 1（ 2.1%） 0 脂質異常症 1（ 2.1%） 0 0 体液貯留 0 0 1（ 0.2%） 高カルシウム血症 0 0 1（ 0.2%） 高脂血症 1（ 2.1%） 0 0 低アルブミン血症 1（ 2.1%） 0 0 低ナトリウム血症 0 0 1（ 0.2%） 低リン酸血症 1（ 2.1%） 0 0 ２型糖尿病 0 0 1（ 0.2%） 血管障害 7（14.6%） 6（12.8%） 138（23.1%） 高血圧 5（10.4%） 4（ 8.5%） 110（18.4%） ほてり 2（ 4.2%） 2（ 4.3%） 41（ 6.9%） 潮紅 1（ 2.1%） 0 3（ 0.5%） 深部静脈血栓症 0 0 1（ 0.2%） 出血 0 0 1（ 0.2%） 低血圧 0 0 1（ 0.2%） リンパ浮腫 0 0 1（ 0.2%） 起立性低血圧 0 0 1（ 0.2%） 臨床検査 17（35.4%） 9（19.1%） 123（20.6%） アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 9（18.8%） 3（ 6.4%） 70（11.7%） アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 9（18.8%） 5（10.6%） 60（10.1%） 体重増加 2（ 4.2%） 3（ 6.4%） 25（ 4.2%） 血中乳酸脱水素酵素増加 1（ 2.1%） 1（ 2.1%） 6（ 1.0%） 血圧上昇 0 0 7（ 1.2%） 肝酵素上昇 0 0 7（ 1.2%） 血中クレアチニン増加 1（ 2.1%） 0 3（ 0.5%） 血小板数減少 0 0 4（ 0.7%） 体重減少 0 0 4（ 0.7%） 血中アルカリホスファターゼ増加 3（ 6.3%） 0 0 尿中ブドウ糖陽性 2（ 4.2%） 0 0 肝機能検査異常 0 0 2（ 0.3%） 血中尿酸減少 1（ 2.1%） 0 0 心電図ＱＴ延長 0 0 1（ 0.2%） 高比重リポ蛋白増加 1（ 2.1%） 0 0 低比重リポ蛋白増加 1（ 2.1%） 0 0 好中球数減少 0 0 1（ 0.2%） 白血球数減少 0 0 1（ 0.2%） 一般・全身障害および投与部位の状態 3（ 6.3%） 4（ 8.5%） 71（11.9%） 疲労 0 1（ 2.1%） 38（ 6.4%） 末梢性浮腫 1（ 2.1%） 1（ 2.1%） 25（ 4.2%） 無力症 0 0 8（ 1.3%） 顔面浮腫 1（ 2.1%） 0 1（ 0.2%）
別添2 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧
別添２（つづき） 副作用の種類 発現症例数（％） JPN-201試験 JPN-202試験 PCR3011試験 倦怠感 0 1（ 2.1%） 1（ 0.2%） 浮腫 1（ 2.1%） 1（ 2.1%） 0 発熱 0 0 2（ 0.3%） 全身性浮腫 0 0 1（ 0.2%） 胃腸障害 3（ 6.3%） 5（10.6%） 52（ 8.7%） 上腹部痛 1（ 2.1%） 0 10（ 1.7%） 便秘 1（ 2.1%） 2（ 4.3%） 6（ 1.0%） 消化不良 0 0 9（ 1.5%） 悪心 0 0 9（ 1.5%） 下痢 0 0 5（ 0.8%） 胃炎 1（ 2.1%） 0 4（ 0.7%） 嘔吐 0 1（ 2.1%） 4（ 0.7%） 腹部不快感 0 1（ 2.1%） 2（ 0.3%） 腹部膨満 0 0 2（ 0.3%） 腹痛 0 0 2（ 0.3%） 口内乾燥 0 0 2（ 0.3%） 十二指腸潰瘍 0 0 2（ 0.3%） 胃腸出血 0 0 2（ 0.3%） 口唇のひび割れ 0 0 1（ 0.2%） 胃潰瘍 1（ 2.1%） 0 0 穿孔性胃潰瘍 0 0 1（ 0.2%） 裂孔ヘルニア 0 0 1（ 0.2%） 腸出血 0 0 1（ 0.2%） 腸間膜動脈血栓症 0 0 1（ 0.2%） 膵炎 0 1（ 2.1%） 0 消化性潰瘍 0 0 1（ 0.2%） 皮膚および皮下組織障害 2（ 4.2%） 2（ 4.3%） 26（ 4.4%） 多汗症 0 0 8（ 1.3%） そう痒症 0 0 3（ 0.5%） 皮膚乾燥 0 0 2（ 0.3%） 寝汗 0 0 2（ 0.3%） 紫斑 0 1（ 2.1%） 1（ 0.2%） 日光角化症 0 0 1（ 0.2%） 皮膚嚢腫 0 0 1（ 0.2%） アレルギー性皮膚炎 0 0 1（ 0.2%） 皮膚症 0 0 1（ 0.2%） 薬疹 1（ 2.1%） 0 0 多形紅斑 0 0 1（ 0.2%） 皮下出血 0 0 1（ 0.2%） 毛髪変色 0 0 1（ 0.2%） 毛髪成長異常 0 0 1（ 0.2%） 爪変色 0 0 1（ 0.2%） 爪の障害 0 0 1（ 0.2%） 全身性そう痒症 0 0 1（ 0.2%） 乾癬 1（ 2.1%） 0 0 斑状丘疹状皮疹 0 0 1（ 0.2%） 皮膚脆弱性 0 1（ 2.1%） 0 筋骨格系および結合組織障害 2（ 4.2%） 0 23（ 3.9%） 関節痛 0 0 4（ 0.7%） 筋痙縮 0 0 4（ 0.7%） 背部痛 0 0 2（ 0.3%） 骨痛 0 0 2（ 0.3%） 関節硬直 0 0 2（ 0.3%） 筋力低下 0 0 2（ 0.3%） 筋肉痛 0 0 2（ 0.3%） 骨粗鬆症 2（ 4.2%） 0 0
別添２（つづき） 副作用の種類 発現症例数（％） JPN-201試験 JPN-202試験 PCR3011試験 体位性めまい 0 0 3（ 0.5%） 浮動性めまい 0 1（ 2.1%） 1（ 0.2%） 労作性めまい 0 0 2（ 0.3%） 感覚鈍麻 0 0 2（ 0.3%） 錯感覚 0 0 2（ 0.3%） 灼熱感 0 0 1（ 0.2%） 脳梗塞 0 0 1（ 0.2%） 異常感覚 0 0 1（ 0.2%） 味覚異常 0 1（ 2.1%） 0 脳症 0 0 1（ 0.2%） 嗜眠 0 0 1（ 0.2%） 記憶障害 0 0 1（ 0.2%） 嗅神経障害 0 0 1（ 0.2%） 下肢静止不能症候群 0 0 1（ 0.2%） 感染症および寄生虫症 3（ 6.3%） 6（12.8%） 13（ 2.2%） 上気道感染 0 0 5（ 0.8%） 肺炎 1（ 2.1%） 2（ 4.3%） 1（ 0.2%） 蜂巣炎 2（ 4.2%） 1（ 2.1%） 0 尿路感染 0 1（ 2.1%） 2（ 0.3%） 気管支炎 0 0 1（ 0.2%） 精巣上体炎 0 1（ 2.1%） 0 胃腸炎 0 1（ 2.1%） 0 帯状疱疹 0 0 1（ 0.2%） インフルエンザ 0 0 1（ 0.2%） 鼻咽頭炎 0 0 1（ 0.2%） 口腔カンジダ症 0 0 1（ 0.2%） ウイルス性気道感染 0 0 1（ 0.2%） 敗血症 0 1（ 2.1%） 0 敗血症性ショック 1（ 2.1%） 0 0 ブドウ球菌性敗血症 0 0 1（ 0.2%） 心臓障害 1（ 2.1%） 2（ 4.3%） 16（ 2.7%） 心房細動 0 0 2（ 0.3%） 急性心不全 0 0 2（ 0.3%） 動悸 0 0 2（ 0.3%） 頻脈 0 0 2（ 0.3%） 急性冠動脈症候群 0 0 1（ 0.2%） 急性心筋梗塞 0 0 1（ 0.2%） 狭心症 0 0 1（ 0.2%） 上室性不整脈 0 0 1（ 0.2%） 心房粗動 0 0 1（ 0.2%） 徐脈 0 1（ 2.1%） 0 右脚ブロック 0 1（ 2.1%） 0 心不全 0 0 1（ 0.2%） 僧帽弁閉鎖不全症 0 0 1（ 0.2%） 心筋梗塞 0 0 1（ 0.2%） 心室性期外収縮 0 0 1（ 0.2%） 心室性頻脈 1（ 2.1%） 0 0 血液およびリンパ系障害 1（ 2.1%） 2（ 4.3%） 13（ 2.2%） 貧血 0 0 9（ 1.5%） リンパ球減少症 0 2（ 4.3%） 1（ 0.2%） 白血球増加症 1（ 2.1%） 0 1（ 0.2%） 白血球減少症 0 0 2（ 0.3%） 好中球減少症 0 0 2（ 0.3%） 生殖系および乳房障害 0 0 15（ 2.5%） 勃起不全 0 0 5（ 0.8%） 女性化乳房 0 0 5（ 0.8%） 精巣萎縮 0 0 3（ 0.5%） 乳房腫大 0 0 1（ 0.2%） 乳頭痛 0 0 1（ 0.2%） 陰茎分泌物 0 0 1（ 0.2%） 前立腺炎 0 0 1（ 0.2%） 精巣痛 0 0 1（ 0.2%）
