CQ 10．妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 へ の 薬 物 療 法 の リ ス ク ベ ネ フ ィ
ッ ト は ？
推 奨
1. 妊 娠 前 か ら 向 精 神 薬 治 療 を 受 け て い る 双 極 性 障 害 患 者 に お け る
妊 娠 中 の 薬 物 療 法 に つ い て は 、服 薬 に よ る 児 へ の リ ス ク（ 表 10-1
と CQ8、 CQ12 を 参 照 ） と と も に 、 服 薬 継 続 に よ る 再 発 防 止 の
ベ ネ フ ィ ッ ト に つ い て も 説 明 す る （ I）。
2. 妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 に お け る 気 分 安 定 薬 の 使 用 に つ い て 、 以 下
の 点 に 注 意 す る 。
(1) リ チ ウ ム は 、 抗 精 神 病 薬 な ど 他 の 治 療 薬 が 効 果 的 で な い 場 合
を 除 い て 、 妊 娠 中 は 使 用 し な い こ と を 推 奨 す る （ I）。
(2) バ ル プ ロ 酸 は 、表 10-1 に 示 す 先 天 異 常 リ ス ク が あ る た め 、妊
娠 中 は 使 用 し な い こ と を 強 く 推 奨 す る （ I）。 バ ル プ ロ 酸 服 用
中 の 患 者 が 妊 娠 し た 場 合 は 、 服 用 の 中 止 に つ い て 話 し 合 う こ
と を 強 く 推 奨 す る （ CQ12 を 参 照 ）（ I）。
(3) カ ル バ マ ゼ ピ ン は 、 抗 精 神 病 薬 な ど 他 の 治 療 薬 が 効 果 的 で な
い 場 合 を 除 い て 、 妊 娠 中 は 使 用 し な い こ と を 推 奨 す る （ I）。
(4) ラ モ ト リ ギ ン は 、 重 篤 な 副 作 用 に 薬 疹 が あ る た め 、 妊 婦 へ の
使 用 は 、 過 去 の 服 用 歴 と 安 全 性 が 確 認 さ れ 、 効 果 が 期 待 で き
る 患 者 に 留 め 、可 能 な 限 り 低 用 量 と す る こ と を 推 奨 す る（ I）。
3.
妊 娠 中 に 発 症 ま た は 再 燃 ・ 再 発 し た 双 極 性 障 害 患 者 や 、 再 発 リ
ス ク の 高 い 患 者 に お け る 薬 物 療 法 は 、 そ れ ぞ れ の 病 相 ・ 状 態 像
に 応 じ て 非 定 型 抗 精 神 病 薬 を 治 療 薬 と す る こ と を 推 奨 す る（ I）。
表 10-1 妊 娠 中 の 気 分 安 定 薬 服 用 と 主 な 児 の リ ス ク
薬 剤 児 に お け る 主 な 先 天 異 常 ・ 神 経 発 達 の 問 題 気 分 安 定 薬 リ チ ウ ム バ ル プ ロ 酸 カ ル バ マ ゼ ピ ン ・ 先 天 性 心 疾 患 ・ 神 経 管 閉 鎖 障 害 ・ 形 態 学 的 先 天 異 常 ・ 児 の 認 知 機 能 障 害 ・ 発 達 障 害 ・ 形 態 学 的 先 天 異 常解 説
１ ． 妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 に お け る 薬 物 療 法 の ベ ネ フ ィ ッ ト
Vi guer a ら の 研 究 に よ れ ば 、 妊 娠 中 に お け る 双 極 性 障 害 患 者 の う つ 病 相 、 躁 ・ 軽 躁 病 相 を 含 め た す べ て の 気 分 エ ピ ソ ー ド 発 生 率 は 、 出 産 後 6 か 月（ 双 極 性 障 害 1 型・2 型 と も に 50%以 上 ）に 比 べ れ ば 低 い が 、約 25-30% の 気 分 エ ピ ソ ー ド を 生 じ る と 報 告 さ れ て お り 1 )、臨 床 医 が 妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 の 薬 物 療 法 に つ い て リ ス ク ベ ネ フ ィ ッ ト を 熟 知 し て い る こ と は 重 要 で あ る 。 妊 娠 中 に 双 極 性 障 害 の 薬 物 療 法 を 継 続 す る ベ ネ フ ィ ッ ト と し て 、 躁 ・ う つ 病 相 の 再 発 予 防 が あ る 。妊 娠 期 間 に 薬 物 治 療 を 維 持 し た 群 と 中 断 し た 群 に お け る 、 妊 娠 中 の 再 発 率 を 比 較 観 察 し た 報 告 に よ れ ば 、 妊 娠 20 週 の 時 点 で 、薬 物 中 断 群 で は 約 75%が 再 発 し て い る の に 対 し て 、薬 物 維 持 群 で は 25%と 再 発 が 少 な い と の 報 告 が あ る 2 ) 。NICE（National Institute f or Heal t h and Car e E xcel l ence）で は 、 双 極 性 障 害 に お け る 妊 娠 期 の 薬 物 療 法 の 継 続 を 推 奨 し て い る 3 )２ ． 妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 に お け る 薬 物 療 法
（ １ ） リ チ ウ ム リ チ ウ ム に つ い て は 、エ プ ス タ イ ン 奇 形 な ど 先 天 性 心 疾 患 の 発 生 率 が 上 昇 す る と し て 、国 内 添 付 文 書 上 は 、 妊 婦 に 対 す る 使 用 は 禁 忌 と さ れ て い る 。近 年 の 研 究 で も 、妊 婦 の リ チ ウ ム 服 用 と 先 天 性 心 疾 患 の 発 生 率 増 加 が 関 連 す る と の 報 告 が さ れ て い る 4 )。 エ プ ス タ イ ン 奇 形 の 発 生 率 に つ い て は 、一 般 的 な 発 生 率 1/20,000 出 生 に 対 し て 、母 が 妊 娠 中 に リ チ ウ ム を 服 用 し て い た 場 合 は 、 1/1,000～ 2,000 と 考 え ら れ て い る 5 - 7 )。ま た 、リ チ ウ ム の 母 体 血 中 濃 度 と 出 生 時 の 臍 帯 血 濃 度 は ほ ぼ 同 様 の 値 を 示 し 、臍 帯 血 中 濃 度 が 高 値 の 児 の 群 が 、低 値 群 に 比 べ て 生 後 の 合 併 症 の 頻 度 が 高 か っ た こ と が 報 告 さ れ て い る 8 ) 。 NICE で は 、 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 投 与 は 中 止 し 、抗 精 神 病 薬 へ 変 更 す る こ と を 勧 め て い る 3 ) 。 し か し 同 時 に NICE で は 、 抗 精 神 病 薬 へ の 反 応 不 良 の た め リ チ ウ ム 治 療 を 受 け て い る 女 性 が 妊 娠 し 、精 神 状 態 が 不 安 定 あ る い は 再 発 リ ス ク が 高 い ケ ー ス で は 、先 天 性 心 疾 患 リ ス ク の 説 明 を 行 っ た う え で 、可 能 で あ れ ば 妊 娠 初 期 （ 第 1 三 半 期 ） ま で 中 止 し て 妊 娠 中 期 （ 第 2 三 半 期 ）か ら 慎 重 に 再 開 す る か 、あ る い は 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 投 与 を 継 続 す る と い う 選 択 肢 を 提 示 し て い る 3 )。 NICE は 妊 娠 中 に リ チ ウ ム 投 与 を 行 う 際 は 、 ① リ チ ウ ム 血 中 濃 度 を 4 週 ご と に 測 定 し 、 妊 娠 36 週 か ら は 毎 週 測 定 す る 、② 妊 娠 か ら 分 娩 に お け る 患 者 の 水 分 バ ラ ン ス に 注 意 す る 、③ 分 娩 中 は リ チ ウ ム 服 用 を 中 止 す る 、な ど 妊 娠 期 か ら 産 後 に お け る 母 体 と 児 の リ チ ウ ム 中 毒 に 十 分 注 意 し た 観 察 と 治 療 薬 物 モ ニ タ リ ン グ の 施 行 を NICE は 推 奨 し て い る 3 )。 本 コ ン セ ン サ ス ガ イ ド で は 、 双 極 性 障 害 に お け る リ チ ウ ム 使 用 は 、 抗 精 神 病 薬 な ど 他 の 治 療 薬 が 効 果 的 で な い 場 合 を 除 い て 妊 娠 中 は 使 用 し な い こ と を 推 奨 す る 。 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 投 与 に つ い て 、日 本 で は 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 服 用 は 添 付 文 書 で は 禁 忌 と さ れ て い る が 、欧 米 で は 扱 い が 異 な っ て い る 。米 国 の 添 付 文 書 9 , 1 0 )で は 、妊 娠 中 の リ チ ウ ム 製 剤 の 服 用 は 禁 忌 と な っ て お ら ず 、妊 娠 と リ チ ウ ム 服 用 に 関 す る 詳 細 な 注 意 事 項 が 記 載 さ れ て い る 1 1 , 1 2 )。 具 体 的 に は 、「 リ チ ウ ム 服 用 中 の 患 者 が 妊 娠 し た 場 合 、 ま た は 、妊 娠 中 ま た は 妊 娠 可 能 性 の あ る 女 性 に リ チ ウ ム を 使 用 す る 場 合 は 、 特 に エ プ ス タ イ ン 奇 形 な ど 胎 児 の 先 天 異 常 リ ス ク を 医 師 か ら 患 者 へ知 ら せ る べ き で あ る 。 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 服 用 継 続 が 決 ま っ た と き は 、 ① 血 清 リ チ ウ ム 濃 度 モ ニ タ リ ン グ と 必 要 な 投 与 用 量 の 調 整 を 行 う 、② 塩 分 制 限 と 利 尿 剤 投 与 を 避 け る 、③ リ チ ウ ム の 腎 ク リ ア ラ ン ス が 妊 娠 中 に 上 昇 し 、 出 産 後 は 急 激 に 低 下 す る こ と か ら 、 分 娩 2-3 日 は 母 と 新 生 児 の リ チ ウ ム 中 毒 リ ス ク を 下 げ る よ う リ チ ウ ム 服 用 を 減 ら す か 中 止 す べ き で あ る 。」 と 、 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 使 用 可 能 性 を 想 定 し た 実 用 的 な 薬 剤 情 報 と な っ て い る 1 1 , 1 2 )。英 国 の 添 付 文 書 に お い て も 、妊 婦 を リ チ ウ ム 投 与 の 禁 忌 と し て お ら ず 、前 述 し た NICE に 準 拠 し た 記 述 で 、 「 妊 娠 中 の リ チ ウ ム 使 用 は 、妊 娠 中 、特 に 第 1 三 半 期 は 避 け る べ き で あ る 。 た だ し 、 リ チ ウ ム 服 用 が 不 可 欠 な ケ ー ス 場 合 を 除 く 1 3 )。」 と し て い る 。 妊 婦 に リ チ ウ ム を 投 与 す る 場 合 に つ い て は 、 前 述 し た NICE の 注 意 事 項 に 加 え 、先 天 性 心 疾 患 の リ ス ク に 対 し て 胎 児 の 心 エ コ ー 検 査 ・ 心 電 図 に よ る 出 生 前 診 断 を 行 う こ と が 強 く 推 奨 さ れ て い る 1 3 )。 本 ガ イ ド で も 、リ チ ウ ム 以 外 の 代 替 薬 が な く 、リ チ ウ ム 中 止 に よ る 再 発 ・ 再 燃 リ ス ク が 高 い 双 極 性 障 害 患 者 に 限 っ て は 、添 付 文 書 で は 先 天 性 心 疾 患 の リ ス ク 増 加 の た め 妊 婦 へ の 投 与 が 禁 忌 で あ る こ と を 説 明 し た 上 で 、母 と 児 の リ チ ウ ム 中 毒 に 十 分 注 意 し て 、妊 娠 中 か ら 分 娩 後 の 期 間 は 頻 回 に 血 中 濃 度 測 定 を 行 い 、可 能 な 限 り 低 用 量 で 慎 重 投 与 す る こ と を 推 奨 す る 。 （ ２ ） バ ル プ ロ 酸 CQ12 を 参 照 す る 。 （ ３ ） カ ル バ マ ゼ ピ ン N IC E に よ れ ば 、 カ ル バ マ ゼ ピ ン 服 用 と 先 天 性 異 常 に 関 し て 、 大 奇 形 リ ス ク と 統 計 学 的 有 意 な 関 連 [ オ ッ ズ 比 1.89, 95% 信 頼 区 間 1.92 -5.46] を 認 め 、 部 位 別 で は 、 口 唇 口 蓋 裂 と の 関 連 [ オ ッ ズ 比 4.4 1, 95% 信 頼 区 間 1.82 -10 .73] が 認 め ら れ た 3 )。 ま た 、 カ ル バ マ ゼ ピ ン の 投 与 量 別 に 検 証 し た 研 究 報 告 に よ れ ば 、子 宮 内 で カ ル バ マ ゼ ピ ン の 曝 露 を 受 け た 胎 児 の 出 生 １ 年 以 内 の 先 天 異 常 発 生 率 は 400mg/day 未 満 で 3.4% [ 95% 信 頼 区 間 1.11 -7 .11] , 4 00 mg/ da y 以 上 1,000 mg/ da y 未 満 で 5.3% [ 95% 信 頼 区 間 4 .07 -6.89] 、1,00 0 mg/ da y 以 上 で は 8.7% [ 95% 信 頼 区 間 5.24-13.39] で あ り 、 カ ル バ マ ゼ ピ ン 服 用 に よ る 先 天 異 常 に は 用 量 依 存 性 が あ る と 考 え ら れ る 1 4 )。
妊 娠 中 の カ ル バ マ ゼ ピ ン 服 用 と 産 科 合 併 症 、新 生 児 合 併 症 に つ い て は 、NICE の メ タ 解 析 で は 明 ら か な 関 連 は 認 め ら れ な か っ た 3 )。ま た 、 妊 娠 中 の カ ル バ マ ゼ ピ ン 服 用 と 、胎 生 期 に そ の 曝 露 を 受 け た 児 の 長 期 的 な 神 経 発 達 や 認 知 機 能 に も 明 ら か な 関 連 は 認 め ら れ な い 3 )。 カ ル バ マ ゼ ピ ン の 重 大 な 副 作 用 と し て 薬 疹 や 無 顆 粒 球 症 の リ ス ク が あ る た め 1 5 )、過 去 に カ ル バ マ ゼ ピ ン で の 治 療 歴 が な い 女 性 へ の 妊 娠 中 の 使 用 は 避 け る べ き で あ る 。日 本 う つ 病 学 会 の 双 極 性 障 害 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 1 6 )
や 、 2016 年 に 発 表 さ れ た The International College of Neur ops ycho phar mac o l ogy ( C INP) に よ る 双 極 性 障 害 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 1 7 , 1 8 ) で は 、急 性 躁 病 に お け る 治 療 薬 と し て 、カ ル バ マ ゼ ピ ン は 第 1 選 択 薬 で は な く 、維 持 療 法 で の 推 奨 度 も 非 定 型 抗 精 神 病 薬 と 比 べ て 低 く 設 定 さ れ て い る 。 NICE で は 、 先 天 異 常 や 有 害 事 象 の リ ス ク か ら 、 妊 娠 中 の 女 性 に カ ル バ マ ゼ ピ ン を 用 い な い こ と を 推 奨 し て い る 3 )。 国 内 の 添 付 文 書 で は 、妊 婦 ま た は 妊 娠 し て い る 可 能 性 の あ る 女 性 へ の カ ル バ マ ゼ ピ ン 投 与 は 禁 忌 と な っ て い な い が 、妊 娠 中 に 本 剤 が 投 与 さ れ た 患 者 の 児 に 先 天 異 常 が 見 ら れ た 疫 学 的 調 査 報 告 が 記 載 さ れ て い る 1 5 ) 。 本 ガ イ ド で は 、妊 娠 中 の 双 極 性 障 害 の 急 性 躁 病 お よ び 維 持 療 法 の 治 療 薬 と し て の カ ル バ マ ゼ ピ ン は 、抗 精 神 病 薬 な ど 他 の 治 療 薬 が 効 果 的 で な い 場 合 を 除 い て 妊 娠 中 は 使 用 し な い こ と を 推 奨 す る 。 （ ４ ） ラ モ ト リ ギ ン N IC E に よ れ ば 、 ラ モ ト リ ギ ン と 先 天 異 常 に つ い て は 統 計 学 的 に 有 意 な 関 連 は 認 め な か っ た 3 ) 。ま た 2016 年 に 発 表 さ れ た 抗 て ん か ん 薬 と 先 天 異 常 に 関 す る コ ク ラ ン レ ビ ュ ー で も 、妊 婦 の ラ モ ト リ ギ ン 服 用 に よ る 児 の 大 奇 形 の リ ス ク 増 加 は 認 め な か っ た 1 9 )。し か し 、投 与 量 別 に 検 証 し た 研 究 に よ れ ば 、 300mg/day 未 満 の 曝 露 を 受 け た 胎 児 の 先 天 異 常 発 生 率 は 、 出 生 か ら 1 年 ま で の 間 に 2.0%[95%信 頼 区 間 1.19-3.24]、 300 mg/ da y 以 上 の 曝 露 を 受 け た 胎 児 の 先 天 異 常 発 生 率 は 4.5 % [ 95% 信 頼 区 間 2.77-6.87]で あ り 、 用 量 依 存 性 に 先 天 異 常 発 生 率 が 増 加 す る 可 能 性 が 報 告 さ れ て い る 1 4 ) 。 N IC E に よ れ ば 、 ラ モ ト リ ギ ン と 産 科 合 併 症 、 新 生 児 合 併 症 の 関 連 に つ い て は 限 ら れ た エ ビ デ ン ス し か な い も の の 、明 ら か な 関 連 は 認 め
ら れ な か っ た 3 )。 ラ モ ト リ ギ ン と 、 胎 生 期 に 曝 露 を 受 け た 児 の 長 期 的 な 神 経 発 達 ・ 認 知 機 能 に つ い て も 明 ら か な 関 連 は な か っ た 3 )。 妊 娠 期 の ラ モ ト リ ギ ン の 薬 物 動 態 に 関 し て 、妊 娠 中 お よ び 産 後 は ラ モ ト リ ギ ン の 血 中 濃 度 が 大 き く 変 わ る こ と が あ る 。具 体 的 に は 、周 産 期 に お け る ラ モ ト リ ギ ン の ク リ ア ラ ン ス に つ い て は 、妊 娠 中 は 65%増 加 し 、産 後 は 速 や か に ク リ ア ラ ン ス が 低 下 す る た め 血 中 濃 度 が 上 昇 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 2 0 , 2 1 ) 。 そ の た め 、 NICE で は 血 中 濃 度 測 定 を 頻 回 に 行 う こ と を 推 奨 し て い る 3 ) 。 ラ モ ト リ ギ ン の 主 な 副 作 用 で あ る 皮 膚 症 状 は 、 発 疹 (頻 度 5%以 上 )、 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 ( 頻 度 不 明 ) お よ び 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 ( St evens -J o hnson 症 候 群 ) ( 頻 度 0 .5% ) と 高 い 頻 度 で 出 現 す る 1 5 )。 本 ガ イ ド で は 、ラ モ ト リ ギ ン に つ い て は 、妊 娠 中 の 服 用 に よ る 胎 児 へ の リ ス ク が 低 い 一 方 で 、服 用 す る 母 に 皮 膚 症 状 が 高 い 頻 度 で 出 現 し 、 一 部 重 症 化 す る リ ス ク を 考 慮 し て 、妊 婦 へ の ラ モ ト リ ギ ン を 使 用 す る 際 は 、 過 去 に ラ モ ト リ ギ ン の 服 用 歴 お よ び 安 全 性 が 確 認 さ れ て お り 、 本 剤 の 効 果 が 期 待 で き る 患 者 に 留 め 、可 能 な 限 り 低 い 投 与 量 で 使 用 す る こ と を 推 奨 す る 。
３ ． 抗 精 神 病 薬
N IC E に よ れ ば 、 妊 娠 中 に 発 症 あ る い は 再 燃 ・ 再 発 し た 双 極 性 障 害 患 者 に お け る 薬 物 療 法 に つ い て は 、病 相 に 応 じ た 抗 精 神 病 薬 の 使 用 が 勧 め ら れ て い る 3 )。 双 極 性 障 害 に お け る 抗 精 神 病 薬 の 治 療 選 択 に つ い て は 、 日 本 う つ 病 学 会 と CINP の 治 療 ガ イ ド ラ イ ン で 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 使 用 が 高 く 推 奨 さ れ て い る 1 6 , 1 8 )。本 ガ イ ド で は 、妊 娠 中 に 発 症 ま た は 再 燃 ・ 再 発 し た 双 極 性 障 害 患 者 や 、 再 発 リ ス ク の 高 い 患 者 に お け る 薬 物 療 法 は 、そ れ ぞ れ の 病 相 ・ 状 態 像 に 応 じ て 非 定 型 抗 精 神 病 薬 を 治 療 薬 と す る こ と が 勧 め ら れ る 。 妊 娠 中 の 抗 精 神 病 薬 の 使 用 ・ 安 全 性 に つ い て は CQ8 を 参 照 す る 。参 考 文 献
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