ハイリスク者選定を目的とする健診項目の検討

(1)

77

厚生労働科学研究補助金（循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業）

分担研究報告書

「ハイリスク者選定を目的とする健診項目の検討

〜地域住民における慢性腎臓病に関する検証吹田研究〜」

研究分担者国立循環器病研究センター部長宮本恵宏研究協力者国立循環器病研究センター室長東山綾

研究要旨

メタボリック症候群（MetS）のスクリーニングにより、循環器疾患ハイリスク者を選定する健康診査において、慢性腎臓病（CKD）をスクリーニングする意義を検証するために、吹田市一般住民集団の循環器疾患発症を追跡している吹田研究のデータベースを用い、MetSやその構成因子とCKDとの関連、またCKDや古典的な循環器疾患危険因子の合併と循環器疾患発症との関連などを検討した。

2010/11年度データでの横断解析では、CKDはMetS日本基準よりも、ウエスト周囲長を除いたMetS構成因子の重積とより強い関連があることが示唆された。しかし19997/98年をベースラインとし2009/10年まで追跡した縦断解析結果では、MetS日本基準は、糖尿病やCKDの発症と有意な関連があった。従って、CKDの発症に関連するのは血圧、血糖、脂質など古典的循環器疾患危険因子の集積であるが、MetS日本基準で糖尿病やCKDのハイリスク者をスクリーニングすることは可能だと考えられた。また2007年までの追跡データで、循環器疾患ハイリスク者の選定のために、循環器疾患循環器疾患危険因子の重積に加え、CKDをスクリーニングする意義があるかを検討した。脳卒中、冠動脈疾患、循環器疾患ともに、CKDがあり危険因子数が最も多い群でハザード比が最も高くなる傾向は認められたが、CKDの有無によるリスクの違いは明確ではなかった。

以上より、１）CKDはMetS日本基準よりも血圧高値、血糖高値、低HDL血症、高中性脂肪血症、高LDL血症の重積との関連が強いが、MetS日本基準による発症予測は可能であること、しかし２）循環器疾患予防をターゲットとした健診で、古典的循環器疾患危険因子に加えて、

蛋白尿やクレアチニン値によりCKDをスクリーニングする意義は明らかでないことが示された。

上記の結果を他の日本人コホート研究の結果と比較検討する必要はあるが、１）よりCKD自体も血圧、血糖、脂質等の管理にゆだねられる症例が多いと考えられるため、健診でMetSに加えCKDをスクリーニングする意義につき再考する必要性が示唆された。

A.研究目的

本研究班の目的に従い検証する上で、①スクリーニングする意味があるか（ハイリスク者を同定できるか）、②効果的な介入手法があるか（保健指導の意味があるか、受診勧奨し

て治療手段があるか）、③検査を導入した場合の有所見率はどうかという視点が必要である。

昨年度はハイリスク者選定を目的とする健診項目のコアとして設定し「確定項目」とされた①高血圧、②糖尿病、③脂質異常症、④喫

(2)

78 煙や、他の研究班で検討中の腹囲・メタボリック症候群（以下、MetS）の基準を除いて、

引き続き健診項目見直しのためのエビデンスを検証した。今年度は、将来のハイリスク者をスクリーニングできるかという観点で特に重要と考えられる古典的危険因子との重複に着目し、慢性腎臓病（以下、CKD）を検討対象と、CKDとMetSとの関連や、CKDが古典的危険因子と重複した場合の循環器疾患発症リスク等について検討した。

B．研究方法

（１）MetSやその構成因子と、蛋白尿・CKD との関連（横断研究）

本横断研究は、昨年度の解析と同様に、

2010/11年度に吹田研究の追跡調査健診を、8 時間以上の空腹後に受診した40-74歳の男女 1,469人から、健診時の尿がないかつ/または中性脂肪が400mg/dL以上の者を除外した 1,424人（男性548人、女性876人）を対象とした。MetSの日本基準により、ウエスト周囲長が男性85cm以上、女性90cm以上を必須条件とし、次の①から③のうち2項目以上に該当する場合を「MetSあり」とした；①中性脂肪150mg/dL以上かつ/またはHDLコレステロール40mg/dL未満、②収縮期血圧 130mmHg以上かつ/または拡張期血圧 85mmHg以上かつ/または高血圧治療中、③空腹時血糖100mg/dL以上または糖尿病治療中。

「蛋白尿あり」は、午前健診の随時尿で蛋白

（1+）以上とし、「CKDあり」は蛋白尿ありかつ/または推定腎糸球体濾過量（eGFR <60 mL/分/1.73m²（以下、「CKD60あり」）と、蛋白尿ありかつ/またはeGFR <45 mL/分

/1.73m²（以下、「CKD45あり」）の2通りで定義した。eGFRの推定式は、eGFR＝ 194×(血清クレアチニン^‑^1.094)×(年齢

-0.287)（女性：×0.739）とした。

解析は以下1)〜6)の項目につき実施し、MetS やその構成因子と、蛋白尿やCKDの有無との関連を検討した。

１）MetSの有無による蛋白尿有所見率２）蛋白尿の有無によるMetS有病率３）CKDの有無によるMetSありかつ/または高コレステロール血症の有病率

（高コレステロール血症の定義；高コレステロール血症治療中かつ/またはLDL コレステロール（LDL-C）160mg/dL以上。高コレステロール血症治療中かつ/または総コレステロール（TC）240 mg/dL以上）。本研究では、

LDL-C、TCの各々を用いて解析した。

４）CKDの有無によるウエスト周囲長を除く MetSの構成因子重複の有病率。本解析での MetSの構成因子重複は、血圧高値、脂質異常

（低HDL・高TG）、高血糖のうち２つ以上ある場合と定義した。

５）CKDの有無による4)の定義でのウエスト周囲長を除くMetSの構成因子重複かつ/または高コレステロール血症の有病率。高コレステロール血症の定義は3)と同様。

６）血圧高値、高血糖、高TG、低HDL、肥満（ウエスト周囲長はMetS日本基準）の MetS構成因子合併個数（0個、1個、2個、3 個以上）別のCKD有病率。

（２）MetSと糖尿病・CKD発症率との関連、

およびCKDとMetS構成因子の合併と循環器疾患発症リスクとの関連（縦断解析）

本縦断研究は、いずれも吹田研究のベースライン調査と追跡調査のデータセットを使用した。次の1)〜5)の個々の解析目的に応じてデータセットを作成した（詳細は後述）。先に述べたMetS日本基準に加え、MetS国際基準も検討した。MetS国際基準は、以下の①から

③のうち3項目以上に該当する場合とした

1)；①ウエスト周囲長が男性90cm以上、女性

(3)

79 80cm以上、②収縮期血圧130mmHg以上かつ/または拡張期血圧85mmHg以上かつ/または高血圧治療中、③中性脂肪150 mg /dL以上かつ/またはHDLコレステロール男性

40mg/dL未満、女性50mg/dL未満、④空腹時血糖100mg/dL以上かつ/または糖尿病治療中。

１）性別のMetS有無による糖尿病年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比（年齢、喫煙、飲酒を調整）。MetSは日本基準と国際基準。糖尿病発症ありには、糖尿病治療開始を含む。年齢調整は、1997年人口を用いて直接法で行った。

２）性別のウエスト周囲長４分位別糖尿病年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比（年齢、喫煙、飲酒を調整）。糖尿病発症ありには、糖尿病治療開始を含む。年齢調整は、1997年人口を用いて直接法で行った。

３）性別のCKD年齢調整発症率（/1000人年）

と2、4、6、8、10、12年後の年齢調整累積発症率。吹田研究は2年に1回、追跡調査を行っているため、2年毎の累積発症率を算出した。年齢調整は、1997年人口を用いて直接法で行った。

４）性別のMetS有無によるCKD年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比

（年齢、喫煙、飲酒を調整）。MetSは日本基準と国際基準。年齢調整は、1997年人口を用いて直接法で行った。

５）CKDなし危険因子0個群に対する、CKD 無し危険因子1個、CKD無し危険因子2個、

CKD無し危険因子3個以上、CKD有り危険因子0個、CKD有り危険因子1個、 CKD有り危険因子2個、CKD有り危険因子3個以上の群の、性別年齢階層別の多変量調整循環器疾患（CVD）発症ハザード比。危険因子は、

血圧高値、高血糖、高TG、低HDL、肥満（ウ

エスト日本基準以上）、高コレステロール血症の６個とし、年齢階層は65歳以上・65歳未満・全年齢とした。CVDの内訳は、全CVD、

全脳卒中、脳梗塞、冠動脈疾患とし、ハザード比は年齢、喫煙、飲酒で調整して算出した。

高コレステロール血症は、LDL コレステロール（LDL-C）160 mg/dL以上とした。

＜各縦断解析の対象者と追跡期間＞

１）２）：1997/98年の吹田研究ベースライン調査を受診した男女5,176名のうち、ベースライン調査で空腹時間が8時間未満の者、糖尿病があった者、40歳未満75歳以上の者、

2009/10年の追跡調査を受診しなかった者、

欠損値のある者を除外した、男性1,021人、

女性1,283人を対象とした。吹田研究のベースライン調査は、吹田市住民基本台帳から無作為抽出された市民を対象に実施されている。

追跡は2009/10年までとした。

３）1997/98年の吹田研究ベースライン調査を受診した男女5,176名のうち、ベースライン調査で空腹時間が8時間未満の者、CKD45 に該当する者、40歳未満75歳以上の者、欠損値のある者、2009/10年の追跡調査を受診しなかった者を除外した、男性1,535人、女性1,995人を対象とした。CKD60についての解析は、男性1,406人、女性1,903人を対象とした。追跡は2009/10年までとした。

４）1997/98年の吹田研究ベースライン調査で空腹時間が8時間未満の者、CKD45に該当する者、40歳未満75歳以上の者、欠損値のある者を除外した男性1,077人、女性1,287 人を対象とした。CKD60についての解析は、

男性982人、女性1,227人を対象とした。追跡は2009/10年までとした。

５）吹田研究の1997/98年のベースライン調査を8時間以上の空腹後に受け、中性脂肪 400mg/dL未満で、データに欠損値がない

(4)

80 40-74歳の男性1,832人、女性2,100人を対象に、CVDの発症について2007年12月31 日まで追跡したデータセットで解析した。

C．研究結果

（１）MetSやその構成因子と蛋白尿・CKD との関連（横断解析）

対象者の特性を表1に示す。平均年齢は男性 64.9歳、女性64.2歳、MetS該当者は男性 26.6%、女性4.8%、平均eGFRは男性73.1 mL/

分/1.73m²、女性75.4 mL/分/1.73m²、高血圧治療中は35.4%、女性21.9%、糖尿病治療中は男性9.9%、女性4.7%であった。

１）MetSの有無による蛋白尿有所見率結果を表2に示す。40-74歳男女での蛋白尿有所見率は、MetSなし群で3.5%、あり群で 12.2%であった。いずれの性・年齢階層でも MetSあり群がなし群に比べ、蛋白尿有所見率は高かった。

２）蛋白尿の有無によるMetS有病率結果を表3に示す。40-74歳男女でのMetS 有病率は、蛋白尿なし群で12.2%、あり群で 34.8%であった。いずれの性・年齢階層でも蛋白尿あり群がなし群に比べ、MetS有病率は高かった。

３）CKD有無別のMetSありかつ/または高コレステロール血症の有病率

TCを用いた結果を表4-1に、LDL-Cを用いた結果を表4-2に示す。

40-74歳でのMetSありかつ/または高TC血症の有病率は、男性のCKD60なし群で40.4%、

あり群で49.1%、女性のCKD60なし群で 43.8%、あり群で57.4%、男女のCKD60なし群で42.5%、あり群で53.4%であった。性別や年齢によらず、CKD60でもCKD45でも、

CKDあり群はなし群に比べ有病率は高かった。

40-74歳でのMetSありかつ/または高LDL-C 血症の有病率は、男性のCKD60なし群で 39.4%、あり群で52.7%、女性のCKD60なし群で37.8%、あり群で55.7%、男女のCKD60 なし群で38.4%、あり群で54.3%であった。

性別や年齢によらず、CKD60でもCKD45でも、CKDあり群はなし群に比べ有病率が高かった。

４）CKDの有無によるウエスト周囲長を除く MetSの構成因子重複の有病率（構成因子重複は、血圧高値、脂質異常（低HDL・高TG）、

高血糖のうち2つ以上。以下、MetS構成因子2個以上）

結果を表5に示す。40-74歳男女でのMetS 構成因子2個以上の有病率は、男性のCKD60 なし群で31.0%、あり群で43.8%、女性の CKD60なし群で11.8%、あり群で21.3%、男女のCKD60なし群で18.8%、あり群で32.1%

だった。性別や年齢によらず、CKD60でも CKD45でも、CKDあり群はなし群に比べ有病率は高かった。

５）CKDの有無によるウエスト周囲長を除く MetSの構成因子重複かつ/または高コレステロール血症の有病率

TC を用いた結果を表6-1に、LDL-Cを用いた結果を表6-2に示す。

40-74歳でのMetS構成因子2個以上ありかつ/または高TC血症の有病率は、男性の CKD60なし群で46.1%、あり群で55.4%、女性のCKD60なし群で46.9%、あり群で63.1%、

男女のCKD60なし群で46.6%、あり群で 59.4%であった。性別や年齢によらず、CKD60 でもCKD45でも、CKDあり群で有病率が高かった。

40-74歳でのMetS構成因子2個以上ありかつ/または高LDL-C血症の有病率は、男性の CKD60なし群で45.2%、あり群で58.9%、女性のCKD60なし群で41.8%、あり群で62.3%、

(5)

81 男女のCKD60なし群で43.0%、あり群で 60.7%であった。CKD60でもCKD45でも、

性別や年齢階層によらず、CKDあり群はなし群より、CKDあり群で有病率は高かった。

６）血圧高値、高血糖、高TG、低HDL、肥満（ウエスト周囲長は、MetS日本基準）の MetS構成因子合併個数別のCKD有病率結果を表7に示す。40-74歳男女でのMetS 構成因子が0、1、2、3個以上の時のCKD 60 の有病率は、8.6%、16.4%、24.5%、26.9%、

CKD45の有病率は、1.7%、3.6%、10.1%、

13.5%であった。CKD60の女性を除き、合併個数が多いほどCKD有病率は高く、性別・

年齢階層別の解析でも傾向はほぼ同様であった。

（２）MetSと糖尿病・慢性腎臓病の発症率、

慢性腎臓病とMetS構成因子の合併と循環器疾患発症リスクの関連（縦断解析）

１）性別のMetS有無による糖尿病年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比

結果を表8に示す。いずれの性・MetS基準においても、MetSあり群はなし群に比べ、年齢調整糖尿病発症率は高く、ハザード比は有意に高かった。日本基準と国際基準の比較では、ハザード比はほぼ同等であった。

２）性別のウエスト周囲長４分位別の糖尿病年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比

結果を表9に示す。男女とも、年齢調整糖尿病発症率は腹囲の第2、第3分位で低下するものの、第４分位で最も高かった。第１分位に対する糖尿病発症のハザード比は、男女とも第４分位で有意に高く、男性では1.92、女性では3.33であった。

３）性別のCKD年齢調整発症率（/1000人年）、および2、4、6、8、10、12年後の年齢調整累積発症率

結果を表10に示す。12年間の追跡で、男性のCKD60では累積発症率は24.3%、年齢調整発症率は22.5、CKD45では累積発症率は 12.4%、年齢調整発症率は11.2であった。同様に女性で、CKD60の累積発症率は17.9%、

年齢調整発症率は16.0、CKD45の累積発症率は6.2%、年齢調整発症率は5.5であった。

いずれも男性が女性より高かった。

４）性別のMetS有無によるCKD年齢調整発症率（/1000人年）と多変量調整ハザード比

（MetSは日本基準と国際基準）

結果を表11に示す。男女とも日本基準でも国際基準でも、MetSあり群がなし群より発症率は高かった。CKD60発症のハザード比は、男性のMetS日本基準あり群で、女性ではMetS 国際基準あり群で、それぞれMetSなし群に比べ有意に高かった。CKD45発症のハザード比は、いずれの基準でもMetSあり群がなし群に比べて有意に高かった。

５）CKDとMetS構成因子数の組み合わせと循環器疾患発症リスク

結果を表12（40-74歳）、表13（40-64歳）、

表14（65-74歳）に示す。表15には本解析対象者のベースライン調査における特性を示す。表8以降の解析対象者は、表15の対象者に含まれており、各解析条件に従い

必要に応じて除外されている。

40-74歳の循環器疾患リスクは、CKDがあり危険因子数が最も多い群で最も高く、脳卒中や冠動脈疾患の発症リスクも同様の傾向だった。しかし脳卒中、冠動脈疾患、循環器疾患ともに、有意な発症リスクの上昇はCKDの有無にかかわらず認められ、古典的CVD危険因子の集積数が増えるほどリスクが上昇する傾向がみられた。以上の傾向は、CKD 60で

(6)

82 もCKD45でも同様であった。女性では発症数が男性に比べて少なく、結果の解釈は困難であるが、性・年齢階層に関わらず、結果は 40-74歳男女とほぼ同様の傾向だった。

D．考察

本検証の横断解析における対象者は、平均年齢約65歳の吹田市一般住民男女で、吹田研究の2010/11年度追跡調査を受診した集団である。

MetS日本基準と蛋白尿との関連では、男性で蛋白尿陽性者の約40%が、女性では約20%

がMetSに該当していた。また男女ともMetS

あり群の12%程度しか蛋白尿は陽性ではなか

った。以上より健診で測定する(1+)以上の蛋白尿に、MetSが関与している割合は多くはないこと、蛋白尿陽性者をスクリーニングするためには、MetSの有無ではなく尿蛋白検査が必要であることが示唆された。

CKDとMetSありかつ/または高コレステロール血症の有病率との関連（表4）では、40

〜74歳男性のCKD60やCKD45の該当者のうち、半数弱がMetS+高TCやMetS+高LDL に該当し、女性では約60%前後が該当していた。特に40~64歳の女性では、CKD60該当者の60％がMetS+高TC、MetS+高LDLに該当し、CKD45該当者の70%以上がMetS+

高TC、MetS+高LDLに該当していた。しかし、男性、女性ともにCKDなし群の有病率

も40%前後あった。次に、ウエスト周囲長を

除くMetSの構成因子2個以上の有病率の解析では、CKDなし群でのMetSの構成因子2 個以上の有病率が表4より低下し、CKDあり群でのMetSの構成因子2個以上の有病率が女性ではコレステロールの影響が除かれるため有病率は低下したが、CKD45を中心に CKDなし群とあり群の有病率の差が表4より大きくなる傾向がみられた。さらに、ウエス

ト周囲長を除くMetSの構成因子2個以上に高コレステロール血症を追加した結果では、

表４の結果に比べ高齢者女性のCKD45を中心に、CKDなし群とあり群の有病率の差が大きくなった。従って、表４〜６の結果をまとめると、CKDには内臓脂肪肥満よりも循環器疾患危険因子の集積がより強く関連している可能性が示唆された。

血圧高値、高血糖、高TG、低HDL、肥満

（ウエスト周囲長は、MetS日本基準）のMetS 構成因子合併個数別のCKD有病率との関連では、年齢にかかわらずCKD有病率は構成因子の個数が多いほど高く、特にCKD45ではその傾向が明らかであった。

縦断解析は、住民基本台帳から無作為抽出された平均年齢57歳の吹田市一般住民集団でのコホート研究（吹田研究）で解析を実施した。

MetSと糖尿病発症の関連では、男性で、国際基準のハザード比が日本基準よりやや高く、

女性では日本、国際基準でほぼ同等であった。

日本・国際基準によらず、MetSはDM発症リスクを予測できると考えられた。

ウエスト周囲径と糖尿病発症の関連では、

ウエスト周囲径が大きいほど糖尿病発症リスクが高く、糖尿病対策としてウエスト周囲長を測定する意義があると考えられた。

CKD発症率では、吹田研究ベースライン調査での年齢が男性55歳、女性52歳であり、

表10の結果からCKD60の累積発症率が10%

を超えるのは男女とも58~59歳で、男性は65

歳から20%を超えると考えられる。従って

CKD予防対策では、60歳前後が一つの節目である可能性が示唆された。

MetSの日本基準、国際基準のCKD発症予測能に関する比較では、CKD45はどちらの MetS基準でもCKD発症リスクを予測できるが、男性のハザード比は日本基準が高かった。

(7)

83

CKD60では、男性は日本基準、女性は国際基

準が優れていると考えられた。以上より、

CKDの発症予測には、男性はMetS日本基準が、女性は国際基準がよいと考えられるが、

女性では予測したいCKDの重症度により、

日本基準、国際基準のどちらが優れているかは異なる可能性がある。

CKDとMetS構成因子数の組み合わせと循環器疾患発症の関連については、CKDありかつ危険因子の個数が多い群で、該当者や発症数が少ないため、解釈が困難であるが、脳卒中、冠動脈疾患、循環器疾患ともに、CKDがあり、古典的CVD危険因子の数が多い群で最も発症リスクが高かったが、有意なリスクの上昇は、CKDの有無に関わらず古典的CVD 危険因子の重積個数が多い群で認められた。

従ってCVD予防対策を考える上では、CKD の有無によらずCVD危険因子の管理が重要であり、CKDにもCVD危険因子のリスク重積が関与していることから、CVD危険因子を管理することでCKDの発症リスクも減少し、

集団全体の循環器疾患発症リスク減少につながることが期待できる。

E．結論

吹田研究での検討では、CKDに対する内臓脂肪肥満の影響は大きくなく、血圧高値、血糖高値、高中性脂肪、低HDLコレステロール血症、高LDL血症などの古典的CVD危険因子の重積が、CKDと関連していることが横断解析により示された。また縦断解析の結果から CKD発症リスクはMetSにより予測可能であり、

循環器疾患の発症リスクはCKDがあり、かつ

CVD危険因子の集積数が多い群で最も高かったが、循環器疾患の発症リスクは、CKDの有無にかかわらずCVD危険因子の重積があれば上昇することも示された。

従って、CVD予防に重要なのは古典的危険因子やその集積の管理であり、これらが同時にCKDの予防にも有用であって、集団全体の循環器疾患発症リスク減少が期待できること、

また循環器疾患予防を目的とした健診においては、CKDがあるかないかのスクリーニングよりも、CVDとCKDの共通リスク因子として CVD危険因子によるスクリーニングと管理が重要であることが示唆された。

以上より、循環器疾患予防のためにMetSを根幹に据えた健診を行う際には、他のコホート研究の結果もあわせ、CKDをスクリーニングすることの意義について再考する必要がある。

参考文献

1) Okamura T, Kokubo Y, Watanabe M, et al. A revised definition of the metabolic syndrome predicts coronary artery disease and ischemic stroke after adjusting for low density lipoprotein cholesterol in a 13-year cohort study of Japanese: the Suita study.

Atherosclerosis. 2011; 217: 201-6.

G．研究発表該当なし

H．知的所有権の取得状況該当なし

(8)

84

(9)

85

(10)

86

(11)

87

(12)

88

(13)

89

(14)

90

(15)

91

(16)

92

(17)

93

(18)

94

(19)

95

(20)

96

(21)

97

(22)

98