アレセンサカプセル20 mg
アレセンサカプセル
40 mg
に関する資料
当該資料に記載された情報に係る権利及び内容についての責任は，
中外製薬株式会社に帰属するものであり，当該情報を適正使用以外の
営利目的に利用することはできません。
中外製薬株式会社
アレセンサカプセル20mg及び同カプセル40mgは平成26年7月に承認
されたが，平成30年3月に製造販売を終了し，同カプセル150mgを平成
27年12月から販売している。
アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
1
アレセンサカプセル20 mg
アレセンサカプセル40 mg
（アレクチニブ塩酸塩）
第
1部 （モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
中外製薬株式会社
アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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目次
頁 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 ... 3 1.5.1 化合物の起原 ... 3 1.5.1.1 非小細胞肺癌治療の標的としての ALK ... 3 1.5.1.2 化合物の創製 ... 3 1.5.2 開発の経緯 ... 4 1.5.2.1 非臨床開発の経緯... 4 1.5.2.1.1 薬効薬理試験 ... 4 1.5.2.1.2 薬物動態試験 ... 5 1.5.2.1.3 毒性試験 ... 6 1.5.2.2 臨床開発の経緯 ... 7 1.5.2.2.1 国内における臨床開発の経緯 ... 7 1.5.2.2.2 海外における臨床開発の経緯 ... 9 1.5.3 申請製剤，申請効能以外の開発の概略 ... 10 1.5.4 開発の経緯図 ... 10 1.5.5 参考文献 ... 10アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
アレクチニブ塩酸塩（以下，本薬）は，未分化リンパ腫キナーゼ（以下，ALK）に対して極めて 高い選択的阻害活性を有する新規化合物であり，アレセンサカプセル20 mg 及び40 mg（以下，本 剤）は，本薬を20 mg 又は40 mg（いずれもアレクチニブ換算量）含有する硬カプセル剤である。1.5.1 化合物の起原
1.5.1.1 非小細胞肺癌治療の標的としての ALK
ALKはインスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼで，ある種 のリンパ腫において遺伝子転座の結果生じるNPM-ALKを構成するタンパクとして同定された1)。 その後もリンパ腫においてはいくつかのALKの遺伝子転座が同定されており，未分化大細胞型 リンパ腫（ALCL）患者の60～80%に，また，びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL） 患者の0.5～1%にALK遺伝子の転座が認められている2)。一方，野生型ALKについてはヒト正常 組織では限られた一部の組織（中枢神経系）以外，ほとんど発現していないことが明らかとな っている3)。 2007年に，非小細胞肺癌における新たな原因遺伝子として，EML4-ALK融合遺伝子が発見さ れた4)。EML4-ALK融合遺伝子は，細胞骨格蛋白である微小管会合蛋白4（以下，EML4）と ALKの両遺伝子が染色体転座に伴って融合したもので，その遺伝子産物として恒常的なキナー ゼ活性を示す異常なALKが産生されることが明らかにされている。EML4-ALK融合遺伝子をマ ウス3T3線維芽細胞に遺伝子導入すると著しい造腫瘍性が認められること4)，また，EML4-ALK transgenicマウスでは肺において数百の腺癌が発生することが報告されており5)，EML4-ALK融 合遺伝子は強い癌遺伝子であることが示唆されている。ALK融合遺伝子に起因する異常なALK のキナーゼ活性が，ある種の非小細胞肺癌の癌化及びその後の癌細胞の増殖に関与していると 考えられ，その割合は非小細胞肺癌患者の2～5%程度存在し6)，腺癌，非喫煙者に多いと言わ れている2)。 このような背景から，ALK は非小細胞肺癌治療における新たな標的として有望であり， ALK 阻害剤がこのような ALK 遺伝子に異常を有する非小細胞肺癌に対して効果的かつ有用な 抗癌剤となることが期待され，中外製薬株式会社（以下，申請者）は ALK 阻害剤の開発に至 った。1.5.1.2 化合物の創製
アレクチニブ塩酸塩は極めて新規性の高いベンゾ[b]カルバゾール骨格を有する選択的 ALK 阻害剤であり，中外製薬株式会社鎌倉研究所で創製された。 申請者は，まずキナーゼ阻害活性を指標とし，百万以上の化合物ライブラリーを用いたハイ スループットスクリーニングを実施した。スクリーニングヒット化合物の中から化学構造的な 新規性や安全性など複数の視点で選抜を行い，本薬の化学構造の基本骨格として独自性の高い 四環性構造を有するリード化合物を同定した。更に，ALK 阻害活性の増強，キナーゼ選択性 の向上及び薬物動態を改善するために，種々の構造的な改変を検討した。新規 ALK 阻害剤の デザインにあたっては ALK の有する特異的なアミノ酸配列の情報，ALK の X 線結晶構造情 報及びデザインした分子のモデリングなど構造に基づく医薬品設計の手法を複合的に利用し， 化学構造上の最適化を行った。最終的に約600の化合物誘導体を合成し，その中から ALK に対 する強い阻害活性と高いキナーゼ選択性とを兼ね備え，広い有効治療域を有する本薬の創製に 成功した。 図 1.5.1.2-1に示す通り，本薬の化学構造は ALK 阻害剤として既に承認されているクリゾチ ニブや現在臨床試験が実施されている類薬（LDK378，ASP3026，X-396）とは骨格が全く異な り，本薬は化学構造的にも極めて新規性の高いものである。アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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図 1.5.1.2-1 アレクチニブ及び類薬の化学構造1.5.2 開発の経緯
1.5.2.1
非臨床開発の経緯
1.5.2.1.1
薬効薬理試験
本薬の薬効薬理試験として，アレクチニブ塩酸塩又はその遊離塩基（以下，両者を合わせて 本薬と記載する）の効果及び作用機序解析を各種in vitro 及び in vivo の試験を用いて検討した。 In vitro の薬効評価は，非細胞系の基質ペプチドを用いた酵素阻害試験を用いて ALK 及びその 点変異体酵素に対する選択的阻害活性を評価した。また，ALK 融合遺伝子陽性及び陰性の非 小細胞肺癌及び未分化大細胞型リンパ腫の細胞株を用いて細胞増殖阻害効果を検討した。In vivo の薬効評価は，ALK 融合遺伝子陽性，ALK 融合遺伝子陰性及び ALK 遺伝子増幅のヒト細胞株をマウスの皮下に移植したモデルを用いて検討した。また，類薬であるクリゾチニブ耐性 に関与する点変異体を有する腫瘍に対しての薬効評価は，EML4-ALK L1196M を発現させた細 胞株を作製し，それを皮下に移植したマウスモデルを用いて評価した。その結果，本薬の強力 かつ選択性の高い ALK の酵素阻害活性が確認された。また，クリゾチニブの耐性に関与する 点変異型 ALK 及び神経芽腫の発症に関与する活性化点変異型 ALK に対しても高い阻害能を 有することが示された。本薬は ALK 融合遺伝子を有するヒト非小細胞肺癌細胞株及びリンパ 腫細胞株に対し，in vitro 細胞増殖阻害試験及び in vivo 腫瘍増殖阻害試験において高い抗腫瘍 効果を示した。一方，ALK 融合遺伝子陰性の癌細胞株に対してはほとんど効果を示さず，本 薬の抗腫瘍効果は ALK 融合遺伝子陽性腫瘍に対し特異的であった。更に，クリゾチニブの耐 性に関与する EML4-ALK の点変異体を発現させた腫瘍に対しても，本薬は優れた抗腫瘍効果 を発揮した。 また，本薬の副次的薬理試験として，種々の受容体，イオンチャネル，トランスポーター及 び酵素に対する本薬の影響を評価した結果，シナプトソームにおけるセロトニン，ノルエピネ フリン及びドパミンの取り込み阻害が認められた。しかし，ラットを用いた中枢神経系試験で
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は中枢神経系に対する影響を示唆する所見は認められなかった。 更に，本薬の安全性薬理試験として，心血管系，中枢神経系及び呼吸系に対して本薬が及ぼ す影響を，ラット，カニクイザル又は in vitro の系を用いて評価した。hERG 試験において本 薬は hERG 電流の阻害作用を示した（IC50 217 ng/mL）。しかし，本薬の血漿蛋白結合率を考 慮した場合にはin vivo で同様の阻害作用を誘発するためにはその100倍以上の血漿中濃度が必 要と考えられること，更にカニクイザルを用いたテレメトリー試験においては心血管系パラメ ータに影響はなかったことから，臨床においては大きなリスクにはならないと考えられた。一 方，カニクイザルを用いた探索的テレメトリー試験において，Cav1.2 Ca2+チャネル阻害を介す ると思われる軽度な血圧低下が認められた。ラットにおいて中枢神経系及び呼吸器系に対する 本薬の影響はみられなかった。1.5.2.1.2
薬物動態試験
(1) 吸収 ラットに本薬を1 mg/kg の用量で単回経口及び静脈内投与したときの薬物動態（PK）を評価 した結果，経口投与時の血漿中未変化体濃度は8.0時間で Cmaxに達し，終末相における消失半 減期（以下，t1/2）は32.1時間であった。ラットでの消化管吸収性は良好であった（バイオアベ イラビリティー：88.6%）。静脈内投与時の全身クリアランスは11.0 mL/min/kg と小さく，終 末相における t1/2は24.4時間と長かった。定常状態における分布容積は13.3 L/kg と大きく，組 織分布試験において薬物関連物質が生体内に高濃度・広範囲に分布したことと一致していた。 ラット及びカニクイザルに本薬を3カ月間反復経口投与したときの PK を評価した結果，反 復投与時の血漿中濃度は定常状態に達することが示され，本薬に顕著な蓄積性はないと考えら れた。ラットでは若干の曝露の雌雄差を示したが，カニクイザルにおいては曝露の明らかな雌 雄差は認められなかった。 ラットに本薬の放射性標識体を静脈内投与後，24時間までに排泄された胆汁を別のラットの 十二指腸内に投与したときの吸収（腸肝循環）を評価した結果，胆汁中に含まれる本薬の薬物 関連物質の十二指腸からの再吸収は低く，ラットにおける腸肝循環の寄与は極めて低いことが 示された。 (2) 分布 ラットにおいて本薬の放射性標識体を単回経口投与したとき広い範囲の臓器・組織に分布し， 副腎，ハーダー腺，肺，褐色脂肪及び肝臓で特に高い分布が認められた。脳への移行性は，最 高濃度到達時間（投与後8～12時間）における組織/血漿濃度比が0.6～0.9と比較的高い値を示 したことから，本薬の薬物関連物質は血液脳関門又は血液脳脊髄液関門を透過する可能性が示 唆された。一方，有色ラットに本薬の放射性標識体を単回経口投与したときの組織分布は，メ ラニン含有組織のブドウ膜で常に最高濃度を示したこと，及び有色皮膚においても非有色皮膚 より高い濃度で推移したことから，薬物関連物質のメラニンへの高い親和性が示唆された。メ ラニン含有組織以外の組織分布は白色及び有色ラット間で類似していることが示され，多くの 組織における薬物関連物質の滞留性は高かった。 本薬の血漿蛋白結合率はマウス，ラット，サル，ヒトいずれも99%以上を示した。ヒト血漿 では主としてヒト血清アルブミンに結合し，α1-酸性糖蛋白への結合率は低い（≤ 4.9%）こと が示された。 妊娠ラットを用いて組織分布及び胎盤・胎児移行性を検討した結果，雌特有組織として乳腺， 卵巣，子宮，胎盤及び胎膜への移行が認められた。また，胎児への本薬の薬物関連物質の移行 が認められた。 (3) 代謝 マウス，ラット，イヌ，サル及びヒトの凍結肝細胞を用いて本薬の in vitro 代謝を検討したアレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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結果，代謝プロファイルは種によらず類似しており，主代謝物は本薬のモルフォリン部分が開 環及び脱アルキル化した M-4であった。発現系ヒト CYP，ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細 胞を用いた代謝関与酵素の評価から，本薬の代謝には CYP3A4の寄与が高いことが示唆された。 ラットに本薬の標識体を経口投与後，血漿，糞及び尿中の代謝プロファイルを検討した。そ の結果，血漿中には主として本薬の未変化体が存在していた。一方，糞及び尿中には in vitro 代謝と同様M-4が主代謝物として確認された。 (4) 排泄 ラットにおいて本薬の標識体を経口投与した結果，本薬の主排泄経路は胆汁を介した糞中排 泄であることが示された。 (5) 薬物動態学的薬物相互作用 本薬の CYP に対する酵素誘導能及び阻害能を検討した結果，本薬は CYP2B6及び3A4に対す る誘導能を，また CYP2C8に対する競合阻害能及び CYP3A4の時間依存的な阻害能を示した。 このうち，CYP2B6及び3A4の誘導及び CYP2C8の阻害については，本薬の血漿蛋白結合率を 考慮すると，臨床での薬物相互作用の可能性は低いものと考えられた。一方，CYP3A4の阻害 については臨床における薬物相互作用に及ぼす影響が否定できなかった。 また，本薬は in vitro において排泄トランスポーターである P-糖蛋白（P-gp）及び乳癌耐性 蛋白（BCRP）に対する阻害作用がみられ，臨床における薬物相互作用に及ぼす影響が否定で きなかった。1.5.2.1.3
毒性試験
本薬及び本薬の遊離塩基を用いて，本薬の毒性試験を行った。本薬の急性毒性はラット小核 試験及び GLP 非適用下で実施したカニクイザル2週間反復経口投与予備試験で，また反復投与 毒性はラット及びカニクイザルを用いた2週間（カニクイザルのみ），1カ月及び3カ月反復投 与試験で評価した。本薬の遺伝毒性は in vitro での復帰突然変異試験，染色体異常試験，小核 試験及びラットを用いた in vivo 小核試験で評価した。生殖発生毒性はラット及びウサギを用 いた胚・胎児発生に関する試験で，また光安全性はマウス線維芽細胞株を用いた in vitro 試験 で評価した。ICH S9ガイドラインでは，進行がんの治療を目的とした抗悪性腫瘍薬の製造販売 承認申請において「受胎能および着床までの初期発生に関する試験」，「出生前および出生後 の発生並びに母動物の機能に関する試験」及びがん原性試験の実施が求められていないことか ら，これらの試験は行わなかった。また，本剤の臨床投与経路が経口であることから局所刺激 性試験は実施せず，更に，毒性試験及び中枢神経系に対する影響を検討した安全性薬理試験に おいて中枢神経系への影響を示唆する所見が認められていないことから，薬物乱用に関する非 臨床試験も実施しなかった。 反復投与毒性試験では，カニクイザルでの2週間反復投与毒性試験の高用量において1例が瀕 死状態に陥り切迫剖検したが，本例以外に本薬に起因する死亡，瀕死はみられなかった。ラッ ト及びカニクイザルでともにみられた主な所見は，赤血球系，消化管，肝胆道系及び副腎への 影響であった。その他に，ラットでは気管，肺，骨及び切歯に対する影響並びに血液凝固時間 の延長を伴う回腸の出血性変化がみられた。ラット及びカニクイザルの反復投与毒性試験でみ られた変化は，休薬期間終了時までに回復又は回復傾向を示した。 復帰突然変異試験において，遺伝子突然変異誘発性はみられなかった。染色体異常試験にお いて，染色体構造異常の誘発はみられなかったが，倍数性細胞の増加が認められた。ラットを 用いた in vivo 小核試験では，骨髄において小核保有幼若赤血球のわずかな増加がみられたこ とから，in vitro 及び in vivo で小核誘発の機序を検討した結果，セントロメアを含む小核保有 細胞の増加が認められた。以上の結果から，本薬の小核誘発機序は，染色体への直接作用では なく染色体分配異常であると考えられた。アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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ラット及びウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験において，胚・胎児の死亡又は胎児の 異常が認められ，本薬は胚・胎児毒性を有することが明らかとなった。したがって，本薬の妊 婦，産婦への投与については十分な注意喚起が必要であると考えられた。 以上，本薬の非臨床毒性試験では遺伝毒性及び胚・胎児毒性が認められたものの，一般毒性 試験で認められた所見は可逆的であり，多くは軽微から軽度の変化であった。本薬が進行非小 細胞がん患者を対象にした抗悪性腫瘍薬であることを考慮したとき，リスク－ベネフィットの 観点からは許容できる毒性であると考えられた。1.5.2.2 臨床開発の経緯
1.5.2.2.1
国内における臨床開発の経緯
(1) AF-001JP 試験の実施 本剤の臨床開発は，世界に先駆け本邦において，ALK 融合遺伝子を有する非小細胞肺癌患者 を対象とした第I/II 相臨床試験（AF-001JP 試験）として2010年から開始された。 AF-001JP 試験では，ステップ1部分おいて用量漸増法にて本剤の安全性，忍容性及び薬物動 態パラメータを検討するとともに，推奨用量を検討した。ステップ1では，絶食下及び空腹時 投与からなるステップ1a と食直後投与によるステップ1b を設けた。また，ステップ2部分にお いて推奨用量での本剤の有効性及び安全性を検討した。 ステップ1a は2010年9月に最初の症例が登録され（コホート1，20 mg，1日2回，空腹下投 与），その後治験実施計画書に従って用量漸増がなされた。コホート4（160 mg，1日2回，空 腹下投与）の1例目の薬物動態検討の結果，本剤の血漿中薬物濃度の低値がみられたため，本 剤の薬物動態を詳細に検討するため同コホートに更に2例を追加登録した。コホート4の DLT 評価期間中の有害事象の発現状況から，次コホートでは治験実施計画書に定める最高用量の 300 mg，1日2回投与が可能であったものの，増量幅が大きくなることによる被験者の安全性に 配慮する目的で，コホート5の用量を240 mg，1日2回，空腹下投与と決定し，更にコホート4同 様，薬物動態を詳細に検討するため3例を登録した。コホート5の DLT 評価期間においても DLT は認められず，治験実施計画書で定められた最高用量である300 mg，1日2回，空腹下投 与であるコホート6に移行し，最終的に6例を登録した。コホート6の DLT 評価期間が完了した 時点でも DLT は認められず，MTD に達しなかった。また，コホート1からコホート6の用量に おいて反復投与時のCmax及びAUC の用量依存的な増加が認められ，240 mg 及び300 mg，1日 2回投与では著明な腫瘍縮小効果（最大腫瘍縮小率）が得られた。このため，本試験のステッ プ2における推奨用量を，ステップ1で検討した最高用量の300 mg，1日2回と設定した。 ステップ1a 実施中に本剤の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討することを目的に食直後投与 コホートからなるステップ1b を追加する治験実施計画書の変更を行い，後述のステップ2と並 行してステップ1b を実施した。ステップ1b では初回用量を240 mg，1日2回（コホート7）とし 3例が登録され，DLT 評価期間完了時に DLT は認められなかったことから，最高用量であるコ ホート8（300 mg，1日2回）へ移行し6例を登録した。コホート8の DLT 評価期間完了時点で DLT は認められなかった。 ステップ2部分は300 mg，1日2回，空腹下投与（投与前2時間及び投与後1時間絶食）で，治 験実施計画書第2版での閾値奏効率25%，期待奏効率70%とする仮説に基づき目標被験者数を 15例として，2011年8月に最初の症例が登録された。しかしながら，本試験実施中にクリゾチ ニブが米国で承認され，公開された添付文書からクリゾチニブの ALK 融合遺伝子を有する非 小細胞肺癌患者に対する奏効率は，その95%信頼区間（以下，95％CI）から少なくとも42%以 上となることが想定された。そのため，本試験において閾値奏効率45%，期待奏効率70%とす る仮説を新たに設定した計画に変更し，これに伴い目標被験者数を45例とする治験実施計画書 の変更を2011年10月に行った。2012年4月18日にステップ2部分の最終症例が登録された。アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
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(2) 相談の実施 ， （ ） 20 年 月 日 ， 。 ，医薬品医療機器総合機 構に対し，「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン」（平成17年11月1日付 薬食 審査発第1101001号） 「 」 ，「 」と考えられるか，20 年 月に 相談におい て相談したところ， ， との見解が 得られたことから，申請者はAF-001JP 試験の2013年4月18日時点のカットオフデータを以て， 本剤の承認申請を行うこととした。 また，本相談の結果を受け，申請者は ， ， （ ） である。 (3) 希少疾病用医薬品の指定 AF-001JP 試験の2013年4月18日カットオフデータで得られた奏効率93.5%，CR 率15.2%とい う成績は，クリゾチニブの第 III 相国際共同試験（PROFILE1007試験）における奏効率65%や CR 率1%7)を大きく上回った｡また，AF-001JP 試験で得られた1年無増悪生存割合83%，1年生 存割合93%は，PROFILE1007試験におけるクリゾチニブの無増悪生存期間（以下，PFS）中央 値7.7カ月7)，ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌における白金製剤含有併用化学療法による一次 治療例で報告されているPFS 中央値6.5～8.5カ月8),9)，クリゾチニブの海外第 I 相臨床試験，第 II 相国際共同試験における1年生存率74.8%，61%を上回り，本剤の優れた有効性を示唆するも のと考えられた｡AF-001JP 試験では重篤な間質性肺疾患や肝障害は認められず，本剤は安全性 面でも優れていると考えられた｡以上のことから，申請者は予定される効能・効果を「ALK 融 合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」として，20 年 月に本剤の希少疾病 用医薬品指定申請を行った。その結果，本剤は既存の ALK 阻害剤とは異なる構造を有してお り，ALK に対する極めて高い選択性が期待され，医療上の必要性は高いと考えられること， 国内第 I/II 相臨床試験が実施され，安全性及び有効性ともに良好な成績が得られていることな どから，本剤は平成25年9月13日付で希少疾病用医薬品に指定された（指定番号（25薬）第316 号，平成25年9月13日付薬食審査発0913第9号通知）｡ (4) コンパニオン診断薬の開発 上述の AF-001JP 試験開始時点において，ALK 融合遺伝子陽性肺癌の診断に用いることがで きる体外診断用医薬品は存在していなかったため，申請者は財団法人癌研究会癌研究所（現公 益財団法人がん研究会がん研究所、以下、がん研究所）の竹内らに委託し，がん研究所で開発 された FISH 法，高感度 IHC 法（iAEP 法）及び株式会社エスアールエルの Multiplex RT-PCR 法に基づき被験者候補選択（スクリーニング）のための ALK 検査を行った。2012年2月に FISH 法に基づく「Vysis® ALK Break Apart FISH プローブキット」が体外診断用医薬品として 国内承認されたことから，本試験に用いられたがん研究所のFISH 法と Vysis® ALK Break Apart FISH プローブキットの検査性能が同等であることを別途確認し，その成績を本申請資料中に 含めた｡一方，IHC 法については，20 年 月から株式会社ニチレイバイオサイエンスが，
，20 年 月には 「
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スクリーニング時の IHC 法検査にはこれが使用された｡ 20 年 月 ， ， ， 。そこで株式会社ニチレイバイオサイエンスは ， ， ， 「ヒストファイン ALK iAEP キット」という体外診断用医薬品とすることとなったため，申請者は本剤の治験の被験 者スクリーニングに用いられた同キットは本剤のコンパニオン診断薬に該当すると考え，20 年 月に株式会社ニチレイバイオサイエンスと同キットを本剤のコンパニオン診断薬として 。申請者は， 行っており，2013年（平成25年） 7月1日付薬食審発0701第10号審査管理課長通知に基づき，本剤の承認申請と同時期に，株式会 社ニチレイバイオサイエンスが「ヒストファイン ALK iAEP キット」の体外診断用医薬品承 認申請を2013年11月7日付で行った。また，「Vysis® ALK Break Apart FISH プローブキット」についても，本薬のコンパニオン診 断薬として同キットを使用可能とするための体外診断用医薬品承認事項一部変更承認申請を, アボットジャパン株式会社が2013年11月26日付で行った。
1.5.2.2.2
海外における臨床開発の経緯
申請者は，2012年5月より米国において ALK 陽性非小細胞肺癌患者を対象とした第 I/II 相臨 床試験（AF-002JG 試験）を開始した。AF-002JG 試験はクリゾチニブに不応となった ALK 陽 性非小細胞肺癌患者を対象とし，第 I 相部分において用量漸増法による推奨用量の検討を，ま た第II 相部分において本剤の有効性を確認するための試験として計画された。第 I 相部分にお いて，今回の申請製剤と同じ20 mg カプセル及び40 mg カプセルを用いて，本剤300 mg，1日2 回を初回用量として用量を漸増し，安全性，忍容性及び薬物動態パラメータを検討した結果， 900 mg，1日2回の用量までの忍容性が確認された。 AF-002JG 試験/NP28761試験では，第 I 相部分に登録された47例中，有効性の評価データが 得られている44例について， ，海外第I/II 相試験の第 II 相部分の推奨用量とされている600 mg 1日2回投与では，有効 性の評価が可能な 例中 例（ を含む）で奏効が認められ，奏効率は %で あった（20 年 月 日時点の CRF（EDC）上の集計データ）。 一方，2013年6月より Roche 社は，クリゾチニブに不応となった ALK 陽性非小細胞肺癌患者 を対象とした国際共同第 I/II 相臨床試験（NP28673試験）を開始した。本試験は，用量漸増法 による推奨用量の検討を目的とした Part 1，推奨用量による有効性を確認する Part 2，及び Part 1，2で増悪となった患者のうち EGFR に変異を持った患者を対象として本剤と erlotinib と の併用投与を行う Part 3を行う試験として計画された。本試験は米国，オランダ，フランス， 韓国，台湾等での実施が予定されている。
なお，AF-002JG 試験の第 I 相部分実施中の2012年12月に米国における IND ホルダーが申請 者からF. Hoffmann-La Roche 社（以下，Roche 社）に移管され，以降本試験は Roche 社の臨床 試験（Roche 社における試験番号：NP28761）として実施されている。
Roche 社は20 年 月，FDA に対して Breakthrough Therapy Designation の申請を行い，同年6 月に，クリゾチニブに不応となった ALK 遺伝子再構成を有する局所進行または転移性非小細
胞肺癌に対してのBreakthrough Therapy Designation を受けた。
AF-002JG 試験及び NP28673試験は現在症例登録中で，海外において本剤の承認申請，承認 取得が行われている国はない。
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1.5.3 申請製剤，申請効能以外の開発の概略
今回の申請製剤は20 mg カプセル及び40 mg カプセルであるが，申請者は服用時の利便性を 目的として新規製剤・包装の剤型追加を予定している。本剤と新規製剤との生物学的同等性を 確認することを目的として，ALK 陽性非小細胞肺癌患者による医薬品生物学的同等性試験を 2013年7月から実施している。 本生物学的同等性試験で登録された35例中，RECIST ver.1.1に基づく標的病変を有し，クリ ゾチニブで効果不十分のため中止になった20例において，治療開始以降の有効性のデータが得 られている20例における奏効率は65%（主治医評価，効果未確定3例含む）であった（最終症 例の登録から4カ月経過した2014年1月8日時点の CRF（EDC）上の集計データ）。 また，申請者は 。1.5.4
開発の経緯図
本剤の開発の経緯図を図 1.5.4-1に示す。 図 1.5.4-1 開発の経緯図1.5.5
参考文献
1) Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, Dittmer KG, Shapiro DN, Saltman DL, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science 1994;263: 1281-4.
2) Webb TR, Slavish J, George RE, Look AT, Xue L, Jiang Q, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev. Anticancer Ther 2009; 9: 331-56.
3) Pulford K, Lamant L, Morris SW, Butler LH, Wood KM, Stroud D, et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood 1997; 89: 1394-404.
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EML4-アレセンサ 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page
11
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6) 日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者における ALK 遺伝子検査の手引き 第1.2版 2011年11月2日 http://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.php?content_id=6
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EML4-ALK-positive patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with first-line platinum-based
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アレセンサカプセル20 mg
アレセンサカプセル40 mg
（アレクチニブ塩酸塩）
第
1部 （モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.6 外国における使用状況等に関する資料
中外製薬株式会社
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目次
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アレセンサ 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page
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1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.1 外国における承認申請状況
アレセンサカプセル20 mg，同40 mg について，2013年9月末時点で，承認を取得している国 及び承認申請中の国はない。
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アレセンサカプセル20 mg
アレセンサカプセル40 mg
（アレクチニブ塩酸塩）
第
1部 （モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.7 同種同効品一覧表
中外製薬株式会社
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アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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1.7 同種同効品一覧表
表 1.7-1 同種同効品一覧表 一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg 会社名 中外製薬株式会社 ファイザー株式会社 承認年月日 — 2012年3月30日 再審査年月日 再評価年月日 — 2022年3月29日 規制区分 — 劇薬、処方せん医薬品 化学構造式 剤形・含有量 硬カプセル 20 mg:アレクチニブ塩酸塩 21.51 mg（アレク チニブとして20 mg） 40 mg:アレクチニブ塩酸塩 43.02 mg（アレク チニブとして40 mg） 硬カプセル 1カプセル中にクリゾチニブを200.00 mg また は250.00 mg 含有する。 効能・効果 ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発 の非小細胞肺癌 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1.十分な経験を有する病理医又は検査施設にお ける検査により、ALK 融合遺伝子陽性が確 認された患者に投与すること。検査にあた っては、免疫組織化学染色法及び蛍光in situ ハイブリダイゼーション法を測定原理とす る承認された体外診断薬を用いて測定する こと（【臨床成績】の項参照）。 2. 化学療法未治療患者における本剤の有効性 及び安全性は確立していない。 3.本剤の術後補助化学療法における有効性及び 安全性は確立していない。 4.【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有 効性及び安全性を十分に理解した上で、本 剤以外の治療の実施についても慎重に検討 し、適応患者の選択を行うこと。 ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発 の非小細胞肺癌 ［効能・効果に関連する使用上の注意］ 1.十分な経験を有する病理医又は検査施設にお ける検査により、ALK 注）融合遺伝子陽性が 確認された患者に投与すること。 2.本剤の術後補助化学療法における有効性及び 安全性は確立していない。 3.｢臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効 性及び安全性を十分に理解した上で、本剤 以 外 の 治 療 の 実 施 に つ い て も 慎 重 に 検 討 し、適応患者の選択を行うこと。注：Anaplastic Lymphoma Kinase（未分化リンパ腫キ ナーゼ） 用法・用量 通常、成人にはアレクチニブとして1回300 mg を1日2回経口投与する。 通常、成人にはクリゾチニブとして1回250 mg を1日2回経口投与する。なお、患者の状態に より適宜減量する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 食 事 の 影 響 を 避 け る た め 、 本 剤 の 投 与 時 期 は、臨床試験における設定内容に準じて空腹 時 に 投 与 す る こ と が 望 ま し い （ 【 薬 物 動 態】、【臨床成績】の項参照）。 ［用法・用量に関連する使用上の注意］ 副作用により、本剤を休薬、減量、中止する 場 合 に は 、 副 作 用 の 症 状 、 重 症 度 等 に 応 じ て、以下の基準を考慮すること。［「重要な 基本的注意」、「重大な副作用」の項参照］ グレード注1) 副作用 1 2 3 4 血液系注2） 同 一 投 与 量 を継続 グレード2以 下 に 回 復 す グレード2以 下 に 回 復 す
アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg る ま で 休 薬 する。 回 復 後 は 休 薬 前 と 同 一 投 与 量 で 投 与 を 再 開 す る。 る ま で 休 薬 する。 回 復 後 は200 mg 1日2回か ら 投 与 を 再 開する注3）。 グレード1以下の 血 中 ビ リ ル ビ ン 増加を伴うALT 又はAST 上昇 同 一 投 与 量 を継続 グレード1以下又はベース ラインに回復するまで休薬 する。回復後は200 mg 1日 2回 か ら 投 与 を 再開 す る注 4）。 グレード2-4の血 中 ビ リ ル ビ ン 増 加を伴うALT 又 はAST 上昇注5） 同 一 投 与 量 を 継続 投与を中止する。 間質性肺疾患 投与を中止する。 QT 間隔延長 同 一 投 与 量を継続 グ レ ー ド1 以 下 に 回 復 す る ま で 休 薬する。 回 復 後 は200 mg 1日2回か ら 投 与 を 再 開する注4）。 投 与 を 中 止 する。 注1：グレードは NCI-CTCAE による。 注2：日和見感染症等の臨床的事象を伴わないリンパ球減少 症を除く。 注3：再発の場合は、グレード2以下に回復するまで休薬す ること。回復後はさらに減量して投与を再開する。そ の後グレード4の再発が認められる場合は投与を中止 する。 注4：再発の場合は、グレード1以下に回復するまで休薬す ること。回復後はさらに減量して投与を再開する。そ の後グレード3又は4の再発が認められる場合は投与を 中止する。 注5：胆汁うっ滞又は溶血がある場合を除く。 警告・禁忌 【警告】 1. 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設 において、がん化学療法に十分な知識・経 験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判 断される症例についてのみ投与すること。 また、治療開始に先立ち、患者又はその家 族に有効性及び危険性を十分説明し、同意 を得てから投与すること。 2. 本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ ることがあるので、初期症状（息切れ、呼 吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 CT 検査 等 の 実施 など 、 観 察を 十分 に 行 うこ と。異常が認められた場合には本剤の投与 を中止するなど適切な処置を行うこと。ま た、治療初期は入院又はそれに準ずる管理 の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発 現に関する観察を十分に行うこと（「慎重 投与」、「重要な基本的注意」、「重大な 副作用」の項参照）。 【警告】 1.本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対 応できる医療施設において、がん化学療法 に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、 本療法が適切と判断される症例についての み実施すること。また、治療開始に先立 ち、患者又はその家族に有効性及び危険性 （特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中 の注意事項、死亡に至った例があること等 に関する情報）を十分説明し、同意を得て から投与すること。 2.本剤の投与により間質性肺疾患があらわ れ、死亡に至った例が報告されているの で、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、 発熱等）の確認及び胸部 CT 検査等の実施 など、観察を十分に行うこと。異常が認め られた場合には投与を中止し、適切な処置 を行うこと。また、間質性肺疾患が本剤の 投与初期にあらわれ、死亡に至った国内症 例があることから、治療初期は入院又はそ れに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の 重篤な副作用発現に関する観察を十分に行 うこと。［「用法・用量に関連する使用上 の注意」、「慎重投与」、「重要な基本的アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
5
一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患 者 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 （「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項 参照） 注意」、「重大な副作用」の項参照］ 3.本剤の投与により劇症肝炎、肝不全があら われ、死亡に至った例が報告されているの で、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期 的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を 行い、患者の状態を十分に観察すること。 異常が認められた場合には、本剤の投与を 中 止 す る 等 の 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 。 ［ 「 用 法 ・ 用 量 に 関 連 す る 使 用 上 の 注 意」、「慎重投与」、「重要な基本的注 意」、「重大な副作用」の項参照］ 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 使用上の注意 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与するこ と） (1) 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴の ある患者［間質性肺疾患が発現又は増悪す るおそれがある（「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照）。］ (2) 肝機能障害のある患者［安全性は確立して いない。肝機能障害を増悪させるおそれが ある（「重要な基本的注意」、「重大な副 作用」の項参照）。］ 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与するこ と） (1) 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴の ある患者［間質性肺疾患が発現又は増悪す る お そ れ が あ る 。 （ 「 重 要 な 基 本 的 注 意」、「重大な副作用」の項参照）］ (2) 肝機能障害のある患者［安全性は確立して いない。］ (3) QT 間隔延長のおそれ又はその既往歴のあ る患者［QT 間隔延長が起こるおそれがあ る。（「重要な基本的注意」、「重大な副 作用」の項参照）］ (4) 重度の腎機能障害のある患者［安全性は確 立していない。］ 2.重要な基本的注意 (1) 間質性肺疾患があらわれることがあるの で、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初 期症状があらわれた場合には、速やかに医 療機関を受診するよう患者を指導するこ と。また、胸部 CT 検査等の実施など、患 者の状態を十分観察すること。必要に応じ て動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽 和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差 （A-aDO2）、肺拡散能力（DLCO）等の検 査を行うこと（「重大な副作用」の項参 照）。 (2) AST（GOT）、ALT（GPT）、ビリルビン 等の増加を伴う肝機能障害があらわれるこ とがあるので、本剤投与中は定期的に肝機 能検査を行い、患者の状態を十分に観察す ること（「重大な副作用」の項参照）。 (3) 好中球減少、白血球減少等があらわれるこ とがあるので、本剤投与中は定期的に血液 検査（血球数算定、白血球分画等）を行 2.重要な基本的注意 (1) 本剤の投与により、間質性肺疾患、視覚障 害等の副作用があらわれることがある。こ れらの発現又は症状の増悪が疑われた場合 には、速やかに医療機関を受診するよう患 者を指導すること。 (2) 間質性肺疾患があらわれることがあるの で、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、 発熱等の有無）の確認及び胸部 CT 検査等 の実施など十分に観察すること。また、必 要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈 血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素 分 圧 較 差 （A-aDO2） 、 肺 拡 散 能 力 （DLCO）等の検査を行うこと。［「重大な 副作用」の項参照］ (3) 劇 症 肝 炎 、 肝 不 全 、 ALT(GPT) 、 AST (GOT)、ビリルビン、Al-P 等の上昇を伴う 肝機能障害、肝不全があらわれることがあ るので、本剤投与開始前及び本剤投与中は 定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg い 、 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 す る こ と （「重大な副作用」の項参照）。 査を行い、患者の状態を十分に観察するこ と。［「重大な副作用」の項参照］ (4) QT 間隔延長、徐脈があらわれることがあ るので、本剤投与開始前及び本剤投与中は 定期的に心電図及び電解質検査を行い、ま た、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状 態を十分に観察すること。［「重大な副作 用」の項参照］ (5) 好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減 少症、血小板減少症等があらわれることが あるので、本剤投与開始前及び本剤投与中 は定期的に血液検査（血球数算定、白血球 分画等）を行い、患者の状態を十分に観察 すること。［「重大な副作用」の項参照］ (6) 視覚障害（視力障害、光視症、霧視、硝子 体浮遊物、複視、視野欠損、羞明、視力低 下等）があらわれることがあるので、本剤 投与中の患者には自動車の運転等危険を伴 う機械を操作する際には注意させること。 3.相互作用 本 剤 は 、 チ ト ク ロ ー ム P450 （ 主 に CYP3A4）によって代謝される。 また、in vitro 試験において CYP3A4の時間 依存的な阻害並びに P-糖蛋白及び乳癌耐性 蛋白（BCRP）の阻害が認められた。 3.相互作用 本剤は CYP3A4/5により代謝され、CYP3A に時間依存的な阻害作用を示すことが確認 されている。また、CYP2B6に対して時間 依 存 的 な 阻 害 作 用 を 示 し た こ と か ら 、 CYP2B6 の 基 質 と な る 薬 剤 と 併 用 し た 場 合、本剤はそれらの血中濃度を上昇させる 可能性がある。 本剤は P-糖蛋白（Pgp）、有機カチオント ランスポーター（OCT）1 及び OCT 2に対 し て 阻 害 作 用 を 示 し た こ と か ら 、Pgp 、 OCT 1又は OCT 2 の基質となる薬剤と併用 した場合、本剤はそれらの血中濃度を上昇 させる可能性がある。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・ 措置方法 機序・危険因子 CYP3A の基質とな る薬剤 ミダゾラム等 本剤反復投与時に ミダゾラムを単回 併 用 投 与 し た と き、ミダゾラムの AUC 及び Cmaxは ミダゾラムの単独 投与と比べそれぞ れ3.7 倍 及 び 2.0 倍 となった。 併用薬の血中濃度 が増加し、副作用 の発現頻度及び重 症度が増加するお それがあるので、 これらの薬剤との 併用は可能な限り 避けること。 本剤が CYP3A の 阻害剤であること か ら 、CYP3A の 基質となる薬剤と の併用により、併 用薬の代謝が阻害 され、併用薬の血 中濃度が増加する 可能性がある。 CYP3A 阻害剤 ケトコナゾール等 ケトコナゾール投 与時に本剤を単回 併 用 投 与 し た と き 、 本 剤 の AUC 及びCmaxは単独投 本剤の代謝には主 にCYP3A が関与 しているため、左 記 の よ う な CYP3A 阻 害 剤 とアレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg 与と比べそれぞれ 3.2 倍 及 び 1.4 倍 と なった。 本剤の血中濃度が 増加し、副作用の 発現頻度及び重症 度が増加するおそ れ が あ る の で 、 CYP3A 阻 害 作 用 のない又は弱い薬 剤への代替を考慮 すること。また、 併用する場合は、 患者の状態を慎重 に観察し、副作用 の発現に十分注意 すること。 の併用により、本 剤の代謝が阻害さ れ、本剤の血中濃 度が増加する可能 性がある。 CYP3A 誘導剤 リファンピシン等 リファンピシン投 与時に本剤を単回 併 用 投 与 し た と き 、 本 剤 の AUC 及びCmaxは単独投 与と比べそれぞれ 82% 及 び 69% 低 下 した。 本剤の血中濃度が 低下し、本剤の有 効性が減弱するお それがあるので、 CYP3A 誘 導 作 用 のない又は弱い薬 剤への代替を考慮 すること。 本剤の代謝には主 にCYP3A が関与 しているため、左 記 の よ う な CYP3A 誘 導 剤 と の併用により、本 剤 の 代 謝 が 亢 進 し、本剤の血中濃 度が低下する可能 性がある。 QT 間隔延長を起こ すことが知られてい る薬剤 イミプラミン ピモジド等 QT 間隔延長作用 を増強するおそれ がある。 本剤及びこれらの 薬 剤 は い ず れ も QT 間隔を延長さ せるおそれがある ため、併用により 作用が増強する可 能性がある。 4.副作用 国内第I/II 相臨床試験の1回300 mg 1日2回投 与例における安全性評価対象例58例中56例 （96.6%）に副作用が認められた。主な副作 用は、血中ビリルビン増加21例（36.2%）、 味 覚 異 常 、 発 疹 各20 例 （ 34.5% ） 、 AST （GOT）増加19例（32.8%）、血中クレアチ ニン増加18例（31.0%）等であった。（承認 時） 4.副作用 海外第Ⅰ相試験及び国際共同第Ⅱ相試験にお ける安全性評価対象例255例中（日本人患者 21例を含む）、副作用（臨床検査値異常を含 む）の発現症例は、245例（96.1%）であっ た 。 そ の 主 な も の は 、 悪 心 136 例 （53.3%）、視力障害115例（45.1%）、下痢 109例（42.7%）、嘔吐101例（39.6%）、便 秘69 例 （ 27.1% ） 、 末 梢 性 浮 腫 64 例 （25.1%）等であった。（承認時） (1)重大な副作用 1) 間質性肺疾患（1.7%）：間質性肺疾患が あらわれることがあるので、観察を十分に 行い、異常が認められた場合には本剤の投 与を中止するなど適切な処置を行うこと。 2) 肝 機 能 障 害 （ 頻 度 不 明注3）） ： AST （GOT）、ALT（GPT）の増加を伴う肝機 能障害があらわれることがあるので、観察 を十分に行い、異常が認められた場合には 休薬又は投与中止するなど適切な処置を行 うこと。 3 ） 好 中 球 減 少 （ 25.9% ） 、 白 血 球 減 少 (1)重大な副作用 1）間質性肺疾患（1.6%） 間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡 に至った症例も報告されているので、観察を 十分に行い、異常が認められた場合には投与 を中止し、適切な処置を行うこと。［「用 法・用量に関連する使用上の注意」、「重要 な基本的注意」の項参照］ 2）劇症肝炎、肝不全、肝機能障害 劇症肝炎（頻度不明注1））、肝不全（頻度不 明注2））、ALT（GPT）、AST（GOT）、ビ リルビン、Al-P 等の上昇を伴う肝機能障害アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg （20.7%）：好中球数減少、白血球数減少 があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には休薬す るなど適切な処置を行うこと。 4) 消化管穿孔（頻度不明注3））：消化管穿孔 があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には、内視 鏡、腹部 X 線、CT 等の必要な検査を行 い、本剤の投与を中止するなど適切な処置 を行うこと。 5) 血栓塞栓症（頻度不明注3））：肺塞栓症等 があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には本剤の 投与を中止するなど適切な処置を行うこ と。 注3) 国内第 I/II 相臨床試験以外で報告された副作用につ いては、頻度不明とした。 （17.3%）があらわれることがあり、劇症肝 炎、肝不全（頻度不明注））により死亡に至 った症例も報告されているので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には、休薬、 減量又は投与を中止するなど適切な処置を行 うこと。［「用法・用量に関連する使用上の 注意」、「重要な基本的注意」の項参照］ 3）QT 間隔延長（1.6%）、徐脈（4.7％） QT 間隔延長、徐脈（随伴症状：低血圧、失 神、めまい等）があらわれることがあるの で、観察を十分に行い、異常が認められた場 合には、休薬、減量又は投与を中止するなど 適切な処置を行うこと。［「用法・用量に関 連する使用上の注意」、「重要な基本的注 意」の項参照］ 4）血液障害 好 中 球 減 少 症 （7.1% ） 、 白 血 球 減 少 症 （5.1%）、リンパ球減少症（2.4%）、血小 板減少症（1.2%）があらわれることがある ので、観察を十分に行い、異常が認められた 場合には、休薬又は減量するなど適切な処置 を行うこと。［「用法・用量に関連する使用 上の注意」、「重要な基本的注意」の項参 照］ 注1：市販後に報告された副作用のため頻度不明。 注2：臨床試験のデータカットオフ後に報告された 事象のため頻度不明。 (2)その他の副作用 次のような副作用があらわれた場合には、 症状に応じて適切な処置を行うこと。 （頻度不明は※） 20%以上又は頻度 不明注1) 10%以上～20%未満 10%未満 精神神経系 味覚異常 （34.5％） 頭痛、末梢性 ニューロパチ ー、傾眠 消化器 便秘 口内炎、悪 心、下痢 歯周病、胃腸 炎、腹痛 循環器 徐脈、心電図 T 波逆転 呼吸器 上気道感染 肺炎、肺感 染、咳嗽、気 胸 血液 貧血 皮膚 発疹（34.5％）， 光線過敏症※ 爪の障害、爪 囲炎、手掌・ 足底発赤知覚 不全症候群 筋骨格系 筋肉痛 関節痛、筋痙 縮 肝臓 血中ビリルビン 増加（36.2％）、 AST（GOT）増 加（32.8％）、 ALT（GPT）増加 血中Al-P 増加 硬化性胆管炎 腎臓 血中クレアチニ ン増加（31.0%） 腎機能障害 眼 眼乾燥、結膜 (2)その他の副作用 20%以上 10%以上～ 20%未満 10%未満 頻度不明 注） 眼 視力障害 光 視 症、 霧 視 、 硝子 体 浮 遊 物、 複 視 、 視野 欠 損 、 羞明 、 視力低下 神経系 浮 動 性め ま い 、 ニュ ー ロ パ チー 、 味覚異常 頭 痛 、不 眠 症 代謝 食欲減退 脱水、低リ ン酸血症 心 血 管 系 徐脈、血栓 塞栓症 呼吸器 咳嗽 皮膚 発疹、眼窩 周囲浮腫、 紅斑、そう 痒症、光線 過敏症 筋骨格 系 筋痙縮、関 節腫脹 消化器 悪心、下 痢、嘔吐、 便秘 食道障害、 消化不良、 上腹部痛、 口内乾燥、 腹部不快 感、腹部膨アレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg 炎、麦粒腫、 黄斑症 その他 血中CK（CPK） 増加 倦怠感 血中トリグリ セリド増加、 浮腫、発熱、 疲労、食欲減 退、血中ブド ウ糖増加、血 中マグネシウ ム減少、高尿 酸血症、細菌 性前立腺炎， 腫瘍出血 注3) 国内第 I/II 相臨床試験以外で報告された副作用につい ては、頻度不明とした。 満、腹痛 腎臓 血中クレア チニン増加 複 雑 性 腎嚢 胞 その他 末梢性浮 腫、疲労 浮腫、顔面 浮腫 発現頻度は、海外第Ⅰ相試験及び国際共同第Ⅱ相試験に基 づく。 注：臨床試験のデータカットオフ後に報告された事象のた め頻度不明。 5.高齢者への投与 一般に高齢者では、生理機能が低下してい ることが多いので、患者の状態を観察しな がら慎重に投与すること。 5.高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているこ とが多いので、患者の状態を観察しながら慎 重に投与すること。 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に は、投与しないこと。また、妊娠可能な婦 人には、適切な避妊を行うよう指導するこ と。［動物実験（ラット、ウサギ）におい て胚・胎児の死亡、流産、内臓異常、骨格 変異等が報告されている。］ (2) 授乳中の婦人に投与することは避け、やむ を得ず投与する場合には授乳を中止させる こと。［ヒト母乳中への移行については不 明である。］ 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立してい ないので、妊婦又は妊娠している可能性の ある婦人には、治療上の有益性が危険性を 上回ると判断される場合にのみ投与するこ と。やむを得ず投与する場合は、本剤投与 による胎児へのリスクについて患者に十分 説明すること。また、妊娠可能な婦人に対 しては、適切な避妊を行うよう指導するこ と。［ラット及びウサギに、クリゾチニブ をそれぞれ200及び60 mg/kg/日（AUC に基 づく用量比較で臨床曝露量の約2倍）反復 投与したところ、胎児重量の減少が認めら れた。］ (2) 授乳中の婦人に投与することは避け、やむ を得ず投与する場合には授乳を中止させる こと。［ヒト母乳中への移行は不明であ る。］ 7.小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小 児に対する安全性は確立していない。[使用 経験がない。] 7.小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児 に対する安全性は確立していない（使用経験 がない）。 8.過量投与 海外第Ⅰ相試験において本剤300 mg 1日2回 の投与が行われたが、過量によると考えられ る症状は特に認められなかった。 9.適用上の注意 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シート から取り出して服用するよう指導すること。 ［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食 道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔 洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告 されている。］ 8.その他の注意 遺伝毒性試験において、異数性誘発作用が 10.その他の注意 (1) ラットにクリゾチニブ150 mg/kg/日（AUCアレセンサ 1.7 同種同効品一覧表 Page
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一般的名称 アレクチニブ塩酸塩 クリゾチニブ 販売名 アレセンサカプセル20 mg アレセンサカプセル40 mg ザーコリカプセル200 mg ザーコリカプセル250 mg 認められたが、遺伝子突然変異誘発性又は 染 色体 構 造 異 常 誘発 性 は 認 め られ な か っ た。 に基づく臨床曝露量の約7倍）を反復投与 したところ、成長中の長骨において骨形成 の低下が認められた。 (2) ラットを用いた反復投与毒性試験におい て、精巣パキテン期精母細胞の軽微な変性 及び卵巣における軽微な単細胞壊死が認め られた。 (3) 遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発 作用が認められるものの、変異原性又は染 色体構造異常誘発性は示さないと考えられ る。 添付文書の 作成年月 2014年1月改訂（第3版）アレセンサ 1.8 添付文書（案） Page
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アレセンサカプセル20 mg
アレセンサカプセル40 mg
（アレクチニブ塩酸塩）
第
1部 （モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.8 添付文書（案）
中外製薬株式会社
最新の添付文書を参照すること
アレセンサ 1.8 添付文書（案） Page
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目次
頁 1.8 添付文書（案） ... 3 1.8.1 効能・効果，用法・用量の設定根拠 ... 3 1.8.1.1 効能・効果及びその設定根拠 ... 3 1.8.1.2 用法・用量及びその設定根拠 ... 5 1.8.1.3 参考文献 ... 6 1.8.2 使用上の注意の設定根拠 ... 8 添付文書（案） ... 13アレセンサ 1.8 添付文書（案） Page
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1.8 添付文書（案）
1.8.1 効能・効果，用法・用量の設定根拠
1.8.1.1
効能・効果及びその設定根拠
1.8.1.1.1
効能・効果
ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1.十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により，ALK 融合遺伝子陽性が確認さ れた患者に投与すること。 2.本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。 3.【臨床成績】の項の内容を熟知し，本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で，本剤以 外の治療の実施についても慎重に検討し，適応患者の選択を行うこと。1.8.1.1.2
効能・効果の設定根拠
非小細胞肺癌の治療方針は，国内外を問わず，TNM 分類の Stage（病期分類）に基づいて 決定されている1)～6)。進行期非小細胞肺癌の治療戦略は非扁平上皮癌と扁平上皮癌で異なり，非扁平上皮癌に対してはまず，EGFR 検査及び ALK 検査が必須3)とされ，ALK 融合遺伝子陽
性患者と陰性患者では，その治療体系がそれぞれ異なっている。 アレクチニブ（以下，本剤）は，新規性の高いベンゾ[b]カルバゾール骨格を有する ALK 阻害剤で，ALK の他に MET，ROS1 も阻害するマルチキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブ と比較し，ALK への選択性が高い薬剤である。 ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした AF-001JP 試験のステップ2における本剤の有効性の検討では，46例全例で30%以上の腫瘍の縮小が認 め ら れ ，46 例 中 CR が 7 例 （ 15.2% ） ， PR が 36 例 （ 78.3% ） 得 ら れ ， 奏 効 率 は 93.5% （95%CI：82.1～98.6%）であった（2013年4月18日時点）。この時点での PFS イベントの発 生は7例（15.2%）で，1年無増悪生存割合は83%（95%CI：68～92%），1年生存割合は93% （95%CI：81～98%）であった。PFS の中央値は推定不能であるものの，最終登録症例の本 剤投与開始から1年が経過した時点の1年無増悪生存割合の推定値が50%を超えていたことか ら，PFS の中央値は少なくとも12カ月以上であり，本剤の高い有効性が示されている。
また，AF-001JP 試験の部分集団（年齢，性別，ECOG PS，BMI，前化学療法数，ペメト レキセドの治療歴の有無，ALK の検査方法，脳転移の有無）での奏効率（表 1.8.1.1.2-1， IRC 評価）は，いずれも大きな違いはなく，患者背景に依存せず，極めて良好な効果が一貫 して得られたことから，ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌に対する本剤の有効性は，年齢， 性別，レジメン数又は脳転移の有無等に依らず期待できると考えられた。一次治療として白 金製剤含有化学療法を受けた ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者の全生存期間中央値は 15.7カ月（95%CI：6.2～25.3カ月）とのレトロスペクティブ解析の報告7)があるが， AF-001JP 試験における PFS 中央値は12カ月を超え，更に2014年1月8日時点のモニタリング情報 では，投与期間の中央値は22.8カ月であった。同時点で46例中40例（87.0%）で生存が確認 されていることから，本剤投与を受けた患者の Kaplan-Meier 法で推定される全生存期間中 央値は22.8カ月を超えることは明らかであるため，今後，実地医療において本剤が ALK 融 合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者の一次治療に使用される状況も想定される。 なお，生物学的同等性試験で登録された35例中，RECIST ver.1.1に基づく標的病変を有し， クリゾチニブで効果不十分のため中止になった20例において，治療開始以降の有効性のデー タが得られている20例における奏効率は65%（主治医評価，効果未確定3例含む）であった
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（最終症例の投与開始から4カ月経過した2014年1月11日時点をデータカットオフ日としたデ ータベースに基づいた集計データ）ことから，クリゾチニブに不応となった ALK 融合遺伝 子陽性非小細胞肺癌患者にも，本剤は一定の有効性を示すと考えられる。 以上より，今回申請する効能・効果を，「ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の 非小細胞肺癌」と設定した。 表 1.8.1.1.2-1 部分集団別の奏効率（IRC 評価）の要約（ステップ2：46例）eborsb10_C_2I3 Summary of Response Rate by Subgroup - Independent Assessment - Protocol(s):AF001JP (IAF001JH)
Analysis:Intent to Treat Population (Step2, with Measurable Disease at BL)
__________________________________________________________________________________________ CH5424802 600 MG __________________________________________________ Patient 95% Cl for Subgroup per Subgroup Responders Response Rates* __________________________________________________________________________________________ All 46 43 ( 93.5 %) [ 82.1; 98.6] __________________________________________________________________________________________ Age Category (1) [yr] < 65 42 40 ( 95.2 %) [ 83.8; 99.4]
>= 65 4 3 ( 75.0 %) [ 19.4; 99.4] Age Category (2) [yr] < 40 12 10 ( 83.3 %) [ 51.6; 97.9] >= 40 34 33 ( 97.1 %) [ 84.7; 99.9] Sex MALE 22 21 ( 95.5 %) [ 77.2; 99.9] FEMALE 24 22 ( 91.7 %) [ 73.0; 99.0] PS 0 20 18 ( 90.0 %) [ 68.3; 98.8] 1 26 25 ( 96.2 %) [ 80.4; 99.9] BMI [kg/m2] < 25 34 32 ( 94.1 %) [ 80.3; 99.3] >= 25 12 11 ( 91.7 %) [ 61.5; 99.8] No. of Chemo. Regimen for 0 1 1 (100.0 %) [ 2.5;100.0] Metastatic Disease 1 21 18 ( 85.7 %) [ 63.7; 97.0] 2 9 9 (100.0 %) [ 66.4;100.0] >=3 15 15 (100.0 %) [ 78.2;100.0] Pretreatment of Pemetrexed YES 36 34 ( 94.4 %) [ 81.3; 99.3] NO 10 9 ( 90.0 %) [ 55.5; 99.7] Diagnostic Method for ALK+ IHC/FISH 39 36 ( 92.3 %) [ 79.1; 98.4] RT-PCR 7 7 (100.0 %) [ 59.0;100.0] Brain Meta YES 14 14 (100.0 %) [ 76.8;100.0] NO 32 29 ( 90.6 %) [ 75.0; 98.0]
__________________________________________________________________________________________ * 95% CI for one sample binomial using Clopper-Pearson method Program : $PROD/cdp70190/af001jp/eborsb10.sas / Output : $PROD/cdp70190/iaf001jh/reports/eborsb10_C_2I3.out 25JUN2013 16:28 Page 1 of 1
