総
説
ガ
マ
毒
の
全
合
成
Bufadienolide
合 成 最 近 の 進 歩
釜
野
徳
明*
Total
Synthesis
of Toad
Poisons
Recent Advances in Synthesis of Bufadienolides
Yoshiaki KAMANO* 1. は じ め に1) ガ マ(墓:ヒ キ ガ エ ル)の 耳 下 腺 お よ び 他 の 皮 腺 分 泌 物 中 の 毒 素 は,大 別 し て 水 溶 性 の セ ロ トニ ン や ブ ホ テ ニ ン お よ び ブ ホ テ ニ ジ ン を 主 体 と す る 塩 基 類2)と,脂 溶 性 の 強 心 性 ス テ ロ イ ドに 分 け る こ と が で き る 。 後 者 は,古 来 ガ マ 毒(toadpoisonsあ る い はtoadvenoms)の 名 の も と に,ド イ ツ のWieland 一 門,ス イ ス のReichstein 一 門,な か で もK.Meyerグ ル ー プ,あ る い は ま た,わ が 国 の 近 藤 一 門,小 竹 一 門 な ど 多 くの 化 学 者 の 手 に よ っ て 研 究 さ れ て 来 た 。 わ が 国 で い う 漢 薬 セ ン ソ(蜷 酥: senso) は,中 国 で はCh'an Su と呼 び,局 地 産 ガ マ Bufebufogargari;ransな ど の 毒 液 を 採 集 製 剤 化 し た も の で あ る こ と は,一 般 に よ く知 る と こ ろ で あ る 。 強 心 性 ス テ ロ イ ドは,遊 離 の ブ ホ ゲ ニ ン(bufogenin) と ス ベ ロ イ ル ア ル ギ ニ ン(suberoylarginine) 抱 合 体 の ブ ホ トキ シ ンbufotoxin)と し て 存 在 し,C17β 位 に α-pyrone 環 を 有 す るbufadienolideで あ る 。 こ れ ら動 物 由 来 の ガ マ 系(toad) bufadienolide に 加 え て,カ イ ソ ウ(海 葱 : Urgineascilla) ,ク リ ス マ ス ロ ー ズ(Helleborud niger) ,タ マ ツ ル ソ ウ(Bowiea vol-uvils) な ど,植 物 界 か ら,主 に 配 糖 体 と し て 得 ら れ る 一 群 の 植 物 系(Plant) bufadienolide カミあ る 。 中 で も カ イ ソ ウ か ら,Sandoz研 究 所 のStollに よ っ て 単 離 さ れ た 配 糖 体 シ ラ レ ン(scillaren) Aは,今 も な お 医 薬 と し て 利 用 さ れ て い る 。 一 方,不 飽 和5員 環 ラ ク ト ン を 有 す る 強 心 性 ス テ ロ イ ド体 のcardenolideが,ム ラ サ キ ジ ギ タ リス な ど数 多 く の 植 物 か ら,配 糖 体 と し て 単 離 さ れ て お り,bufadieno-lideと は 側 鎖 の ラ ク ト ン 環 を 異 に す る の み で,ス テ ロ イ ド骨 格 が 類 似 し,生 理 作 用 面 で も ほ ぼ 同 一 で あ る と こ ろ か ら,い ろ い ろ な 点 で 対 応 し て 検 討 さ れ て い る 。 ま た 最 近 数 種 のcardenolide体 が,セ ン ソ か ら,ス イ ス ・ バ ー ゼ ル 大 学Meyer教 授 の 研 究 室 で 単 離 さ れ る と い う 驚 くべ き 事 実 も現 わ れ て い る43)。 最 近,こ う し た 天 然 強 心 性 ス テ ロ イ ドに,今 ま で に な い 新 し い 生 理 作 用,た と え ば,呼 吸 興 奮 作 用 ・局 所 知 覚 麻 痺 作 用 あ る い は 抗 腫 瘍 性 ・抗 ウ イ ル ス 性 な ど の 存 在 が 発 見 さ れ る に お よ び,近 年 の 天 然 物 化 学 の 進 歩 に 相 ま っ て 医 薬 品 へ の 開 発 を 含 め た 合 成 ・反 応 面 で の 研 究 が,世 界 的 に 盛 ん に な っ た の は 当 然 と い え よ う。 bufadienolideを 合 成 し よ う と い う試 み は,cardeno-lideと 同 じ く1940年 代 に 始 ま っ て い る 。 し か し,carde-nolideに お い て,digitoxigeninの 全 合 成 が,Meisterら (1961年),Sondheimer (1962 年), Deghemghis (1963 年),Engelら(1964年)に よ っ て 矢 継 ぎ 早 や に 発 表 さ れ た4)の に 比 し, 天 然bufadienolide の 全 合 成 は こ れ に や や 遅 れ,1968年 のSondheimerら5) に よ る セ ン ソ 中 の 主 要 成 分resibufogenin と bufalin の 合 成 が そ の 最 初 で あ る 。 し か る に,同 じ年 のStacheら6)に よ る 植 物 系 bufadienolide scillarenin の 全 合 成,っ つ くPettitら
(1970)7,8)に よ るresibufogenin と bufalin の 全 合 成 が 発 表 さ れ,ま た こ れ ら と前 後 し た 数 グ ル ー プ に よ る 約 8種 の14H-bufadieno1ide体 の 合 成 が 報 告 さ れ る な ど,
* 大 正製 薬(株)研
究部
* Research Laboratory, Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
こ こ2,3年 の 合 成 面 の 進 歩 は 著 し い 。 さ ら に,1927年 に は,天 然 ブ ホ トキ シ ン の 合 成 が,著 者 の グ ル ー プ9,40), つ い で 南 原 ら10)に よ っ て 合 成 さ れ る に 至 っ た 。 本 稿 で は,こ れ らに 加 え て,著 者 の グ ル ー プ に よ る marinobufagin, cinobufagin な ど の14β,15β-エ ポ キ シbufadienolide の 合 成,著 者 の 前 の 総 説'b)以 後 に 見 ら れ る 新 し い 反 応 や 誘 導 体 あ る い は,ア ナ ロ グ の 合 成 な ど を 含 め 紹 介 し て い き た い 。 II。 天 然 bufadiemolide の 構 造 bufadienolide は,ス テ ロ イ ド骨 格 のC17β 位 に 不 飽 和6員 環 ラ ク ト ン で あ る α-pyrone(1,2-pyrone:19) 環 を 有 す る強 心 性 ス テ ロ イ ド群 の 総 称 で あ り,IUPAC 化 合 物 命 名 法 に よ れ ば,完 全 飽 和(テ ト ラ ヒ ド ロ ラ ク ト ン)体 の"bufanolide"を 基 本 骨 格 と 考 え て い る 。 こ れ な,C2,位 のconfigurationをFischer投 影 法 で 表 わ す (1) (1') (cholesterolのconfiguration と 同 じ20R)と,構 造(1) で 示 さ れ,5β,14β 一bufaROlideと 呼 ぶ 。し た が っ て,14β-ヒ ド ロ キ シ 体 の 代 表 と 考 え ら れ るbufalin(2)は,3β, 14-dihydroxy-5β,14β-bufa-20,22-dieno1ideで あ り, 14β,15β-エ ポ キ シ 体 のresibufogenin(7)は,3β-hy-droxy-14,15β-epoxy-5β ,14β-bufa-20,22-dienolide で あ る 。 ガ マ 系bufadienolideは,そ の ほ と ん ど が 上 記14β-ヒ ド ロ キ シ 体 か,14β,15β-エ ポ キ シ 体 に 要 約 し て ま と め る こ と が で き,前 者 は,図2に 示 し た ほ か,さ ら に9 種,後 者 は7種 あ り,そ れ ぞ れ ガ マ あ る い は セ ン ソ か ら 単 離 さ れ て い る 。 孝 印 を 付 し は 化 合 物 に は,別 に3-su-berate(コ ル ク 酸 エ ス テ ル)が 最 近 単 離 さ れ て い る 。 ブ ホ トキ シ ン と し て 最 も 純 粋 に 得 ら れ て い る の は,v級1ga-rGbufotoxin (Wieland の bufotoxin:12)とrnar沁obu-fotoxin(13)で あ っ て,suberoylarginineの 結 合 位 置 が, (12) (13) 3位 水 酸 基 で あ る こ と は,つ い 最 近 決 め られ た こ と で あ る9∼11)。 植 物 系bufadie難01ideの 代 表 と 考 え ら れ る 海 葱 配 糖 体 scillarenA(16)の ゲ ニ ン 体 で あ るscillarenin(14)は, 3β,14-dihydroxy-14β-bufa-4,20,22-trienolideと 命 名 図 1 図 3 ブ ホ トキ シ ンの 構 造 Bufalin* (2) (R1, R2, R3=11 ; R4=CH3) Bufotalidin (Hellebrigenin ; 3) (RI=OH ; R2, R3=H ; R4=CHO) Bufotalin* (4) (R1, R2=H ; R3=OCOCH3; R4=C113) Gamabufotalin* (5) (R1, R3=H ; R2=0H ; R4=CH3) Telocinobufagin* (6) (Ri-OH ; R2, R3=H ; R4=CH3) Resibufogenin* (7) (R1 R2=H ; R3=CH3) Marinobutagin* (8) (R1=OH ; R2=H ; R3=CH3) Cinobufagin* (9) (R,=H ; R2=OCOCH3; R3=CH3) Cinobufotalin* (10) (Ri=OH ; R2=OCOCH3 ; R3=113) Resibufagin (11) (Ri=H ; R2=H ; R3=CHO)
204 右 機脊 成化 拳 第31券 篤3号(1973) (14) Scillarenin (14) (R=H) Prosc111aridmA (15) (R=rhamnose) ScillarenA (16) (R=rhamnose-glucose)
Bovogenin A (17) Bersaldegenin 1,3,5-orthoaeetate (=Mekanthugenin) (18) さ れ る 。 こ の 種 の も の は,図4は あ げ た 以 外 に9種 が 知 ら れ て い る 。 タ マ ツ ル ソ ウ か ら 得 ら れ るbovosideA ((17)の モ ノ テ ベ トシ ド)は,5αH一 体 で あ る こ と が 他 の も の と 大 き く 異 な り,ま た ク リス マ ス ロ ー ズ か ら得 られ るhellebrinは,ガ マ か ら 単 離 さ れ て い るhellebrigenin (3)の3-rhamnose-glucosideで あ る 。1959年 頃 ま で 以 上 の 各 種 を 含 め た 植 物 系bufadienolideは,約20種 ほ ど で あ っ た が,最 近Kupchanら や 南 ア フ リ カPre搬ia の 国 立 研 究 所 グ ル ー プ に よ っ て,抗 腫 瘍 性 に 対 す る ス ク リー ニ ン グ の 結 果,Iridaceae,Meli繊haceaeの あ る 種 の 有 毒 植 物 か ら約15種 も の 新bufadienolideが 単 離 さ れ 注 目 さ れ て い る 。bersaldege難ia1,3,5-orthoace-tate12)(=Melianthugenin13))(18)も そ の 一 つ で あ る が,他 に も め ず ら し い 構 造 の も の が 多 い 。 こ れ ら に つ い て は,別 に 紹 介 し た14)の で 割 愛 し た 。
天 然bufadienolideは,立 体 的 に,主 と し てA/B cis: B/C trans:C/D cis 配 置(1')を と り,橋 に 似 た 形 を し て い る が,こ のC/D6お の 立 体 配 置 は,生 理 活 性 発 現 上,大 切 な 要 素 と な っ て い る15)。 III。 α-Pyrone の 合 成 bufadieno1ideを α-pyrone(1,2-pyrone) 環 の 誘 導 体 と 考 え る と,α-pyrone環(19)の5位 が,ス テ ロ イ ド体 の17位 と 結 合 し た 化 合 物 で あ り,5-置 換 α-pyrone 体 と し てcoumalicacid(20)な ど,古 く (1891年 Pech-mann16)か ら知 られ て い る 。 現 在 ま で,こ の5-置 喚 以 (19) (20) 外 に,6-置 換 お よ び3一 置 換 の 飴pyro貧e合 成 は 知 ら れ て い る が,ま だ4置 換 に つ い て は 知 ら れ て い な い 。 bufadienolide合 成 の 先 駆 け と し て,5-置 換α-pyrone の 合 成 が 検 討 さ れ た の は 当 然 で あ っ て,1941年Friedと Elderfield17)は,図6に 示 し た よ う な 経 路 に よ っ て, ま ず ケ ト ・ジ カ ル ボ ン酸(21)を 得,こ れ を 酢 酸 中HBr で 閉 環 し5-ア ル キ ル-6-カ ル ボ キ シ-α-pyrone(22)の 合 成 に 成 功 し た 。(22)は 脱 炭 酸 し,さ ら に5-ア ル キ ル -6-カ ル ボ キ シ-α-pyrone(23)と し た 。 1961年 に な っ て,PanizziとNicoletti18)は,イ ソ プ ロ ピ ル ・マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ドか ら 出 発 し て,カ ル ビ ノ ー ル 体(25)を 得,こ れ を 脱 水,還 元 し て1,4-ペ ン タ ジ エ ン体(26)と し,封 管 中 塩 酸 加 熱 し て5-イ ソ プ ロ ピル-α-pyrone(27)を 合 成 し た(図7)。 こ れ と 同 じ 手 段 で,ま たNicoletti19)は,5-シ ク ロヘ キ シ ル-α-pyrone(28)を 合 成 し た(図7)。 こ れ ら の 合 成 法 は,ス テ ロ イ ド体 へ のα-pyrone導 入 に 対 し て,か な ら ず し も 満 足 す べ き も の で は な い 。 直 接 bufadieRdide合 成 に 応 用 で き た 方 法 の 例 と し て,1970年 のPettitらao)の も の が あ る 。 す な わ ち,図8に 示 す よ う (21) (22) (23) 図 4 植 物 系 bufadienolides 図 5 図 6
(25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) に,エ ナ ミ ン(29)の ア ル キ ル 化 に よ っ て 得 た ア ル デ ヒ ド ・カ ル ボ ン酸(30)をp-ト ル エ ン ス ル ホ ン酸 を 用 い て 閉 環 し,ま ず エ ノ ー ル ラ ク ト ン体(31)を 得 た 。 最 後 の α-pyrone(32)へ の 脱 水 素 反 応 は,Pdお よ びNBS 怯 に よ り成 功 し た 。 そ の 他 の α-pyroneに つ い て は,6-置 換 体 の 合 成 の み,Lambertiら21)に よ っ て1967年 に 報 告 さ れ て い る (図9)。 ま ず,ア ル デ ヒ ド のReformatsky反 応 に よ っ て カ ル ビ ノ ー ル 体(33)を 得,こ の も の のMg化 合 物 に CO,を 作 用 さ せ て(34)と し,つ い で 還 元,脱 水 す る と 二 重 結 合 一 ヶ の 入 っ た ラ ク ト ン(35)が 得 ら れ た 。 α-pyrone(36)は,こ の(35)のNBS法 に よ っ て 与 え ら れ た 。 一 方,不 飽 和 ア ル デ ヒ ド(37)を マ ロ ン酸 と 縮 合 す る と,(35)が 直 接 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る 。 こ の 不 飽 和 ア ル デ ヒ ド-マ ロ ン 酸 縮 合 法 倣,の ち,Pet蹴 ら22) お よ び 南 原 ら23∼25)に よ るisobufadienolide体 の 合 成 に 頻 繁 に 利 用 さ れ た 。
3-置 換 α-pyroneに つ い て は, tetracyclic triterpne で あ るeburicoic acid (179)の 側 鎖 を 閉 環1し た 誘 導 体 (180)に そ の 例 が 見 ら れ る の み で,基 礎 的 合 成 検 討 は さ れ て い な い 。 IV. 天 然bufadienolideへ の ア プ ロ ー チ ス テ ロ イ ドC1,位 へ の α-pyrone基 導 入 の 最 初 の 試 み は,1959年Sondheimerら26) に よ っ て,図 憩 に 示 し た 経 路 に よ り お こ な わ れ た 。 前 述 し たNicolettiの α-pyrone合 成 .(図7)と ほ ぼ 同 じ よ う に し て,21-ヒ ド ロ キ シ-プ レ グ ナ ン-20-オ ン(38)を,カ ル ビ ノ ー ル 体(39) を 経 て,cis-エ チ レ ン エ ス テ ル 体(40)へ 導 い た 。(40) の 酸 に よ る 閉 環 反 応 で 期 待 し た14αH-bufadienolide (41)は 生 成 せ ず,単 離 し た の は,20-ヒ ド ロ キ シ ーメ チ ル-r-ラ ク ト ン体(42)で あ っ た 。 (33) (34) (35) (37) (36) 図 7 図 8 図 9
206 有機合成化学 第31巻 第3号(1973) (16) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) 最 初 にbufadienolide 合 成 に 成 功 し た の は,1961年 Bertinら27a)で あ る 。 図11に 示 す ご と く,20一 ア ル デ ヒ ド体(43)を21-ジ エ チ ル エ ー テ ル(44)と し,ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド中POCl3で 処 理(Vilsmeier-Haack反 応)し,β-ジ ァ ル デ ヒ ド ・エ ノ ー ル エ ー テ ル 体(45)を 得 た 。 こ れ を 加 水 分 解 し て の ち,Reformatsky反 応 を お こ な う と,幸 運 に も 最 初 の14αH-bufadienolide(3α-hydroxy-11-oxo-5β,14α-bufa-20,22-dienolide;46)カ ミ 得 られ た 。(46)は さ ら に,Jones酸 化,つ い で2,3一 ジ ク ロ ロ-5,6-ジ シ ア ノ-p-ベ ン ゾ キ ノ ン(DDQ)に よ り, 3,11-ジ オ キ ソ-Δ1,4-bufadienolide(47)と さ れ て い る 27b)。1965年 に は,Sonfheimer28) も こ れ と 類 似 し た 経 路 に よ り,14αH-bufadienolideを 合 成 し た 。 こ の 後,1967年Pettit ら22b) に よ っ てisobufadieno-lide(6-置 換 α-pyrone体)の 最 初 の 合 成 が 発 表(図32) さ れ,1968年 に は,南 原 ら24)に よ っ て16-メ チ ル-iso-bufadienolide体 の 合 成 が 報 告(図33)さ れ る に 至 る 。 Pettit ら のisobufadienolide 合 成 は,1970年 に 詳 細 に 報 告22a) さ れ て い る が,同 時 に,Pyrone 環 合 成 検 討 の 一 つ と し て,20-オ キ ソ-5-プ レ グ ナ ン 体 の メ チ ル ケ トン 基 に 対 す る91yoxylicacidの 縮 合 反 応29),r6ethoxyme-thylenetriphenylphosphoraneに よ る 反 応(Wittig反= 応)30)な ど が 報 告 さ れ 注 目 を 浴 び た 。 bufadienolide合 成 の キ ー ・ポ イ ン ト の 一 つ で あ る17β-α-pyrone基 の 合 成 は 成 功 し た が,他 の ポ イ ン トと 見 倣 さ れ る14β-ヒ ド ロ キ シ 基 や14β,15β-エ ポ キ シ 基 な ど を 如 何 に し て 導 入 し て い く か と い う 点 が 残 さ れ て い た 。 し か る に,1969年(2月)に な っ て,Sondheimer ら5) のresibufogenin(7)とbufalin(2)の 全 合 成 が 速 報 さ れ た こ と で,bufadienolide全 合 成 に 対 す る 一 つ の 区 切 りが な さ れ た 。 同 年10月 に は,St獄cheら6)に よ っ て scillare難in(14)の 全 合 成 が 速 報 さ れ,ま た1970年 に は,Pettitら7)に よ っ てresibufogenin(7)とbufali漁 (2)の 別 法 に よ る 全 合 成 が 発 表 さ れ る に お よ ん だ 。 こ れ ち を 次 章(V)で 述 べ る が,い ず れ も,中 間 体 と し て Δ14一体 を 合 成 し て14一 置 換 体 合 成 の 足 掛 り と し た 点 に 注 目 し た い 。 一 方 ,Pettitら20)は,図8の α-pyrone合 成 法 を,エ ピ ァ ン ドロ ス テ ロ ン(48)を 出 発 物 質 とす る5αH,14α H-bufadienolide(53)の 合 成 に 適 用 し た 。 図12に 示 ナ 図 10 図 11
(48) (49) (50) (51) (52) (53) (54) (55> よ う な 経 路 に よ り,中 間 体(49),(50),(51)を 経 て, 3β-acetoxy-5α,14α-bufa-20(21)-enolide(52)を 得 た 。 α-pyrone環 へ の 脱 水 素 反 応 は,DDQ,SeO2,Pd-C, NBSな ど の 方 法 で は 不 十 分 で あ り,結 局,イ オ ウ と加 熱 す る 方 法 が 最 も 適 当 で あ っ た と報 告 し て い る 。 ま た こ の と き,デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン(54)を 同 じ 方 法 に よ っ て,Δ5-bufaenolide体(55)ま で 誘 導 し て い る 。 イ オ ウ を 脱 水 素 反 応 に 用 い る Pettit ら の 方 法 は, そ の 後 の 彼 ら のbufadienolide 合 成 に 繁 用 さ れ て い る も の で あ っ て,た と え ば,Pettit と Dias31)に よ る 最 近 の デ ヒ ド ロ エ ピ ア ン ド ロ ス テ ロ ン(54)を 出 発 物 質 とす る 5βH,14αH-bufadienolide(59)の 合 成 に も 見 ら れ る (図13)。 経 路 中,3-ホ ル メ ー ト(56)のOpPenauer 酸 化,つ い で 還 元 し て 得 た3-オ キ ソ 体(57)を, Henbest 試 薬(H2IrC16)に よ り,3β-ヒ ドロ キ シ 体(58)と し た 点,興 味 あ る 方 法 と い え よ う 。 つ い で,(58)は, 6行 (54) (56) (57) (58) (59) 図 12 図 13
208 有 機 合 成 化 学 第31巻 第3号(1973) (18) (60) (61) (62) (63) (64) (65) 程 で 目 的 物(60)へ 導 か れ た(図13)。 さ らに,Engelら(1969年)32)カ ナ ダ ・グ ル ー プ は, 5αH,14αH-bufadienolide(65)を 合 成(図14)し て い る 。 出 発 物 質 の 不 飽 和 ア ル デ ヒ ド体(60)は,飽 和 体 (61)と さ れ,ア ル ドー ル 縮 合 に よ っ て(62)へ 導 か れ た 。 こ れ のMichal addition で マ ロ ン 酸 エ ス テ ル 体(63) が 得 られ,(63)は 閉 環 反 応 でbufaenolide体(64)と さ れ る｡最 後 の 脱 水 素 反 応 は,DDQ,Pd-C,SeO2お よ びNBS-hン な ど の 各 方 法 が 検 討 さ れ,い つ れ も α-pyrone 環 は 得 られ る が,中 で もt-ブ タ ノ ー ル 酢 酸 中SeO2を 用 い る の が 一 番 良 く,DDQ法 は,Pettitら の 結 果 と 同 じ く適 当 で は な い と し て い る 。 45-14αH-bufadienolideの 合 成 は,西 ドイ ツ ・ヘ キ ス ト社 のRadscheitら33)(1969年)に よ っ て 報 告 さ れ て い る(図15)。21,22-β-ジ ア ル デ ヒ ド体(67お よ び69) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン(THF)中,カ ル ボ メ トキ シ メ チ ル ジ エ チ ル ポ ス ホ ネ ー ト 〔(EtO)2P(0)CH2CO2Me〕-NaHで 処 理 し,21-カ ル ボ メ ト キ シ メ チ レ ン 体(68お よ び70)を 得,さ ら に(70)は 一 た ん 酸 に よ る 異 性 化 で. ア ル デ ヒ ド(71)と し た 。(68)と(71)を 別 個 に,メ タ ノ ー ル 中 塩 酸 で 処 理 す る と,い つ れ も 同 じ 」5-14αH-bufadi三enolide(72)を 与 え た 。 こ の 経 路 で 用 い た 化 合 物 (67)と(69)は,い つ れ も 既i知 の45一 プ レ グ ナ ン体(66) か ら導 く こ と が で き る 。 さ らに,1970年 に は,同 じ グ ル ー プ(Haedeら)34)に よ っ て,再 び,別 途 プ レ グ ネ ン 誘 導 体(66)を 出 発 と す る45-bufadienolideの 合 成 が 報 告 さ れ た(図16)。 こ の 経 路 は,Engelら(図14)の 方 法 と類 似 し て い る が,途 中23-ジ カ ル ボ ン 酸(74)の 脱 (66) (67) (68) (69) (70) (71) (72) 図 14 図 15
(66) (73) (74) (75) 69% from (75) (76) 炭 酸 に よ り,23-モ ノ カ ル ボ ン 酸(75)を 単 離 し た 点 に 特 色 が あ る 。 一 方 ,3-デ オ キ シ ・ コ ラ ン 酸(77)か ら の,3-デ オ キ シ5βH,14αH-bufadienolide(81)の 合 成 が,Sare1ら35) の イ ス ラ エ ル ・グ ル ー プ に よ っ て 報 告 さ れ て い る 。 経 路 を 図17に 示 し た 。 こ の 合 成 経 路 の 特 徴 は,コ ラ ン 酸 側 鎖 を 一 た ん 飽 和5員 環 ラ ク ト ン 体(78)と し,こ れ を 開 環 し て 二 重 結 合 一 つ を 導 入,再 び 閉 環 し た と こ ろ に あ る 。bufa-4'-enolide 体(79)を 脱 水 素 す る 目 的 で ジ オ キ サ ン 中DDQと 煮 沸 し た と こ ろ,予 期 に 反 し て,ス テ ロ イ ドC17位 へ 共 役 し た ジ エ ン 体 二 種 の 混 合 物(80) (77) (78) (79) (80) (81) を 与 え て し ま っ た35b)。しか し,幸 い に も,反 応 系 へ 微 量 のp-ト ル エ ンス ル ホ ン酸 を 添加 して や る と,一 方 的 に α-pyrone環 が形 成 され,目 的 の(81)を 合 成 す る こ とが で き た。 この よ うに して,こ こ2,3年 に お け る プ レグ ナ ン,ア ン ドロス タ ン あ るい は コ ール 酸 系 化 合 物 か らのbufa-dienolide 体 の合 成 の進 歩 には,著 しい もの が あ る 。 そ の 幾 くつ かは,天 然bufadienolide合 成 後 に 遅 れ て 公 表 さ れ てい るが,す で に そ の 天 然 体合 成 へ の 気運 が 盛 り上 が っ てい た と見 て差 し支 えな い で あ ろ う。 V. ブ ホ ゲ ニ ン の 合 成 1. resibufogenin, bufa-lin お よ び 関 連 化 合 物 の 全 合 成 1959 年 Sondheimerら5) が,初 め て 天 然 bufadienolide の resibufogenin(7) と bufalin (2) の 合 成 に 到 達 し た の は,図 18に 示 す 経 路 に よ っ て で あ る 。 出 発 物 質 と し て14α-ヒ ド ロ キ シ ・ コ ル テ キ ソ ロ ン(82)が 用 い ら れ た 。(82)の 側 鎖 を 一 た ん17-オ キ ソ 体(83な ど)に も ど し て か ら再 び 炭 素2ヶ 延 長 さ せ たC21個 の カ ル ボ ン 酸 誘 導 体(86な ど)と し,つ い で, (87),(88),(89)を 経 て α-pyr-one環 形 成 の キ ー 化 合 物 で あ る 21-ア ル デ ヒ ド体(90)へ 導 い た 。(90)か ら α-pyrone体 へ 図 16 図 17
210 有 機 合 成 化 学 第31巻 第3号(1973) (20) (82) (83) (84) (85) (86) (87) (88) (89) (90) (91) (92) (93) (94) (7) (2) は,Bertinら27)に よ る 最 初 のbufadienolide 合 成 経 路 (図11)と 同 じ手 段 が と ら れ た 。 途 中,3位 の 水 酸 基 が α位 に な っ て い た こ と か ら,3β 位 に 変 換 す る た め の (93)→(94)の 反 応 が お こ な わ れ た 。 ス タ ー トで14α-ヒ ド ロ キ シ 体 を 用 い た こ と で,結 局 Δ14-体(88∼94) を 得,こ の こ と は 天 然bufadienolide 合 成 へ 結 び つ い て い っ た 。 す な わ ち,14-dehydrobufalin (94)のNBSっ い でAl2O3処 理 に よ っ て,14β,15β-エ ポ キ シ 体 のresibu-図 18
fogenin(7)が 合 成 さ れ た 。14β-ヒ ドロ キ シ 体 のbufalin (2)は,こ の(7)の-65℃ に お け るLiAIH4還 元 に よ っ て,50%も の 高 収 率 で 得 る こ と が で き た 。 原 料 に 用 い た(82)は,コ ル テ キ ソ ロ ン の 微 生 物 酸 化 に よ っ て コ ル チ ゾ ー ル を 合 成 す る 際 の 副 生 成 物 と し て 得 られ て い る も の で あ っ て,コ ル テ キ ソ ロ ン が 全 合 成 さ れ て い る か ら,こ のSondheimer ら の 合 成 ル ー ト も全 合 成 を 意 味 し て い る 。 つ づ い て,1970年 にPettit ら7)も 同 じresibufogenin (7)とbufalin (2)の 全 合 成 に 成 功 し た 。 彼 ら は そ の 出 発 物 質 と し てcardenolide 体 のdigitoxigenin (95) を 選 ん だ が,こ れ が 全 合 成 さ れ て い る か ら こ のPettitら の ル ー ト も 全 合 成 を 意 味 し,ま た,C23個 のcardenolideか らC24個 のbufadienolideへ の 変 換 の 最 初 の そ し て 現 在 唯 一 の 方 法 で も あ る 。 経 路 を 図mに 要 約 した 。 中 間 体 と し て20§-ホ ル ミ ル-21-ノ ル コ レ ン酸 誘 導 体(98> を 得,そ の 後 に つ づ く閉 環 反 応 と,14β,15β-エ ポ キ シ 化 反 応 と を 容 易 に し た 。Cl個 の 延 長 は,ま ず21-COOH 体(96)を(CO2)Cl2で21-COCl体 と し,つ い で ジ ァ ゾ メ タ ン で21-COCHN2体 へ 導 き,こ の あ と 酸 化 銀 で 21-CH、COOH体(97)に 変 換 させ る こ と で そ の 目 的 を 達 し た 。 エ ノ ー ル ラ ク トン 体(99)へ の 閉 環 反 応 にp-トル エ ン ス ル フ オ ン酸 を,α-pyrone 環(94)形 成 の た め の 脱 水 素 反 応 に は,例 に よ っ て イ オ ウ を 用 い て い る 。 14-dehydrobufalin (94)を,m-ク ロ ロ 過 安 息 香 酸 で 酸 化 す る と,14α,15α-エ ポ キ シ 体(100)を 与 え る が, は じ め こ の 化 合 物 を か エ ポ キ シ 体 と 誤 認)し て い た も の で,こ の こ と は 著 者8)に よ っ て 訂 正 さ れ た 。14-dehydro (95) (96) (97) (98) (99) (94) (7) (4) (103) (100) (101) (2) 図 19
212 有機合成 化学 第31巻 第3号(1973) (22) 体 の β-エ ポ キ シ 化 は,や は りハ ロ ヒ ド リ ン体 を 経 由 す る 方 法 が 良 く,こ の 場 合,NBS,NBAで 得 た プ ロ ム ヒ ド リ ン 体 も,NISで 得 た ヨ ー ドヒ ド リ ン 体 もAl2O3処 理 以 外 に,ピ リ ジ ン 処 理 で 容 易 に β-エ ポ キ シ 化 す る こ と が わ か っ た8)。 ま た,α-エ ポ キ シ 体(100)の 稀 硫 酸 に よ る 開 裂 反 応 で,14β,15α-ジ オ ー ル 体 す な わ ち15α-hydroxy-bufalin(101)が 得 られ,こ の も の のCH3SO2-Cl処 理 で も,別 途,resibufogenin(7)を 合 成 す る こ と が で き る8)。
resibufogenin (7)か らbufalin(2)へ は,Sondheimer ら(図18)5)と 同 じ よ う にLiAIH4を 用 い て い る が,最 近,ハ ロ ヒ ド リ ン体(102)を 水 素 を 抱 含 したUrushibara ニ ッ ケ ル で 処 理 す る と,直 接bufalin(2)が 得 られ る こ と が わ か っ た36)。 ま た,Δ14-体(94)をNBS,っ い で ピ (104) (105) (106) (107) (108) (109) (110) (111) (112) (113) (114) (115) (116) (14) (117) (95) (2) 図 20
リ ジ ン 処 理 す る とbufotalien(103)が 得 られ,bufotalia (4)か ら既 知 の 方 法 に よ っ て 得 た も の と一 致 さ せ る こ と が で き た7,8)。 2. Sdllarenin お よ び 関 連 化 合 物 の 合 成1969 年 のStacheら 西 ドイ ツ ・ヘ キ ス ト社 グ ル ー プ6)に よ る Scillarenin (14)の 全 合 成 は,Sondheimer ら5)の 全 合 成 に や や お く れ は し た が,図 箆 に 示 す ご と く,そ の 方 法 は す こ ぶ る ユ ニ ー ク な も の で あ る 。 す な わ ち,出 発 物 質 の15α-ヒ ドロ キ シ｡コ ル テ キ ソ ン(104)に お け る15α-ヒ ド ロ キ シ 基 は,41紀 基 の 導 入 に,ま た Δ4-3-オ キ ソ 基 は,そ れ を う ま く 保 持 し て い く こ と に よ っ て,Δ4-基 導 入 に 利 用 さ れ て い る 。20-オ キ ソ 基 は,途 中 オ キ シ ラ ン 基 と し て 保 護 さ れ,必 要 に 応 じ て2傷 ア ル デ ヒ ド基 に 変 換(111→112)さ れ た の も 適 切 な 方 法 と い え よ う 。 ま た, 化 合 物(112)が 不 飽 和 カ ル ボ ン 酸 基 を 持 っ て い た こ と は,一 気 に α-pyrone環 形 成 へ 持 っ て い く こ と が で き た 。14dehydroscillarenon(113)ま で 出 発 か ら わ ず か 11行 程 で あ る 。(113)か らscillare漁(14)へ は,ま ず N,N-ジ ブ ロ ム ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア マ イ ド で プ ロ ム ヒ ド リ ン 体(114)を 得,Raneyニ ッ ケ ル に よ る 脱 ハ ロ ゲ ン 化 でscillarenon 115)を 合 成,最 後 に1ithiurnalu憩i-num t-buthoxyhydrideで 選 択 的 に3β 体 へ 還 元 さ れ た 。 さ らに,14-deもydro-scillarenin(116)やdehydrosdll-aridinA(U7)な ど,従 来,scillareni n関 連 化 合 物 と し て 知 られ て い た 化 合 物 も 同 時 に 合 成 さ れ た 。 最 近,著 者 ら3§)も,ガ マ 系bufadienolide-bufalin (2) か らの 植 物 系bufadienolide-scillarenin (14)の 合 成 を 試 み,結 局3-オ キ ソ ーbufalinをNBSで プ ロ ム 化 し,得 ら れ た4-プ ロ ム 体 の コ リ ジ ン 処 理 で 目 的 を 達 す る こ と が で き た 。bufalin(2)は,digitoxigenin(95)か ら 誘 導 し た の で あ る か ら,cardenolide→ ガ マ 系bufadieno-1ide→ 植 物 系bufadienolide な る 変 換 が 完 成 し た こ と に な る(図20)。 さ ら に,Haedeら34)は,別 途 既 知 化 合 物(107)か ら の,14-dehydro-scillarenon(113)の 合 成 を 試 み て い る 。 し か し,bufaenolide(119)のPd-Cに よ る 脱 水 素 反 応 で 期 待 し た(113)が 得 ら れ ず,結 局Pd-CaCO,で A環 を 飽 和 し て の ち 同 様 な 処 理 で は じ め て α-pyrone環 形 成 に 成 功,当 初 の 目 的 と は 異 な っ た 既 知 化 合 物(!4-dehydrobufalone: 120)38)を 得 て い る(図21)。 3. cinobufagim, desacetyl-cienobufagin お よ び 関 連 化 合 物 の 合 成14β-ヒ ド ロ キ シbufadienolideを 対 応 す る14β,15β-エ ポ キ シ 体 へ 導 く試 み の 一 例 と し て, セ ン ソ の 主 要 成 分cinobufagin(9)を 合 成 し た3s)。bufo-talinacetate (121)をPOCl3 あ る い はSOCl2 で Δ14-体(122)と し,つ い でNBA, NBS あ る い はNIS を 用 い て,ハ ロ ヒ ド リ ン 体(123)と し た 。 こ の も の をAl2-O3か ピ リ ジ ン 処 理 す る と容 易 に ひ エ ポ キ シ 化 が 起 こ り,目 的 のcinobufagin acetate (124)が 得 ら れ た 。 (124)のcinobufagia (9)へ の 加 水 分 解 は,強 酸 性 イ オ ン交 換 樹 脂 を 用 い て 成 功 し,こ の 反 応 で,cinobufagin (9)の ほ か,セ ン ソ か ら単 離 さ れ て い るdesacetyl-cino-bufagin(125)と 新 し い 化 合 物 で あ る3β-ア セ ト キ シ16β-ヒ ド ロ キ シ 体(126)を 同 時 に 単 離 し た 。(124)の 過 酸 々 化 は,14α,15α-エ ポ キ シ 体(129)を 与 え た 。 ま た, 3-epicinobufagin(128),3,16-dioxo体 (129),16-mo-nooxo体(130)も 合 成 さ れ た 。 (107) (118) (119) (120) (113) 図 21
214 有機合成化学 第31巻 第3号(1973) (24) (121) (122) (123) (124) (127) (128) (9) (129) (125) (130) (126) 4. marimobufagin と 11-hydroxy-resibu-fogeninの 合 成 図23に 示 す よ うに, telo-cinobufagin(6)の 稀 塩 酸 に よ る 緩 和 な 処 理 で, Δ14-体(131)を 得,こ れ か ら ハ ロ ヒ ド リ ン 体 (132)を 経 てmarinobufagin(8)を 合 成 し た 。 (131)の 過 酸 々 化 は,marinobufaginの α-エ ポ キ シisomer(133)を 与 え た40)。 同 様 な 方 法 を,gamabufotalin (5)か ら 新 化 合 物11α-hydroxy-resibufogenin (139)と そ の acetate(140)の 合 成 に 適 用 し た(図24)41),最 初 の14-dehydro 化 の 時,ジ ア セ テ ー ト(134)を ピ リジ ン 中SOCl,で 処 理 す れ ば(137)の み を 与 え る が,含 水 メ タ ノ ー ル 中 稀 塩 酸 処 理 で は,(137) に 加 え て11-モ ノ ア セ テ ー ト(135)を 与 え た 。 (135)は,ク ロ ム酸 々 化 で(141)と な り,こ れ は,別 途(5)の 選 択 酸 化 で 得 られ た(142)を ア セ チ ル 化 し て 合 成 し た も の と一 致 さ せ る こ と が で き (6) (131) (132) (133) (8) 図 22 図 23
(5) (134) (135) (136) (137) (138) (141) (142) (139) (140) た 。 VI。 ブ ホ トキ シ ン の 合 成
1. vulgarobufotoxin, marinobufotoxin, bufa-litoxinお よ びresibufotoxin の 合 成 合 成 の 最 初 の
目 的 物 は,vulgarobufotoxin (Wieland の bufotoxinに 同 じ;12)42)で あ っ た 。1970年 著 者 ら9)は,bufotalin(4) か ら 得 た そ の3-suberate(143)をTHF中isochloro-formateで 処 理,た だ ち に 同 じ溶 液 中 へarginineモ ノ 塩 酸 塩 の 含 水 メ タ ノ ー ル 液 を 加 え か く は ん を 続 け る と, 目 的 物 と思 わ れ る ス ポ ッ トが 薄 層 ク ロ マ トグ ラ フ 上 で 検 出 で き た 。 そ の ま まpreparativeTLCに よ り生 成 物 を 単 離 し80%エ タ ノ ー ル で 再 結 す る と 細 か い 結 晶 が 得 ら れ,こ れ を バ ー ゼ ル 大 学K.Meyer教 授 か ら提 供 さ れ た 天 然 のvulgarobufotoxin(12)42)と 比 較 す る と,ま ぎ れ も な く 同 一 物 で あ る こ と が わ か っ た 。1940年 代 の 最 初 の 構 造 提 出 か ら30年 後 に し て や っ と ブ ホ トキ シ ン 構 造 研 究 に 終 止 符 が 打 た れ る に 至 っ た わ け で あ る 。 つ い で,同 じ 方 法 に よ っ て,marinobufagin(8)か ら marinobufotoxin (13)を 合 成 し た 。 得 られ た 合 成 品(13) は,1970年Linde-Tempel11) が ブ ラ ジ ル 産 ガ マBufo ictericusSpix1824か ら 単 離 し たmarinobufotoxin と 比 較 の 結 果,一 致 し て い る こ と が わ か っ た 。 さ ら に, 同 様 な 方 法 を 他 の ブ ホ ゲ ニ ン 類 に 適 用 す る こ と に よ っ
て,bufalin (2)か らbufalitoxin (144)を,resibufo-genin (7)か らresibufotoxin (145)を 合 成 し た 。(144) と(145)は ま だ 純 粋 に は 天 然 か ら単 離 さ れ て い な い が, ク ル ー ド な フ ラ ク シ ョ ン と し てmarinobufotoxin(13) と 一 緒 に,Linde-Tempe 111) に よ っ て 得 ら れ て い る の で,天 然 体 と し て 存 在 す る こ と は 確 か で あ る 。resibufo-toxin(145)は,Shimada ら10) に よ っ て も 次 に 述 べ る (図27)よ う に 別 途 合 成 さ れ て い る 。 (4) (143) (12) 図 24 図 25
216 有 機合 成 化 学 第31巻 第3号(1973) (26) 1144) (145) 113) 2。 digitoxigenin 3-suberoylarginine ヱ ス テ ル お よ び 関 連 化 合 物 の 合 成 1970年Meyerら43)に よ っ て,セ ン ソ 中 か ら微 量 で は あ る が,cardenolideの ゲ ニ ン体 と3-suberate体 が 単 離 さ れ た と い う驚 くべ き 事 実 は,単 に 従 来 の ブ ホ ゲ ニ ン や ブ ホ トキ シ ン に 対 し て の 観 念 が,一 掃 さ れ た こ と以 外 に,こ れ ら のcardenolide 体/ /も ま た ガ マ 体 内 で は,3-suberoylarginineエ ス テ ル と し て 存 在 し て い る こ と を 暗 示 し て い る 。 ShimadaとNambara44a)は,い ち 早 くdigitoxigenin (97)の3-succinate(146)と3-suberate(147)を 合 成 し,こ れ ら と ア ミ ノ 酸 と の 反 応 を 検 討 し た 。(146)と (147)を そ れ ぞ れN,N一 ジ シ ク ロヘ キ シ ル カ ル ボ ジ イ ミ/ (95) (146) (147) (148) (149) (150) (151) (152) (153) /ド の 存 在 下p-ニ ト ロ フ ェ ノ ー ル と 反 応 さ せ,ま ずp-ニ ト ロ フ ェ ずp-ニ ル エ ス テ ル 体(148と149)を 得,つ ぎ に こ れ ら を 水 性 ピ リ ジ ン 中 で91ycineと 反 応 さ せ る と,3-succinoyl-あ る い は3-suberoy1-glycineエ ス テ ル(150 と152)が 得 られ た 。 ア ミ ノ酸 にala題 難eを 用 い る と 相 当 す るalanineエ ス テ ル(151と153)を 与 え た44a)。 さ ら に,最 近,Nambaraら10)は,こ の 反 応 をdigitoxi-(154) genin 3-suberoylarginine エ ス テ ル(154)の 合 成 に 適 用 し,目 的 物 を 得 た 。 同 時 に,同 じ よ う な 方 法 に よ っ て resibufogenin(7)か ら,著 者 ら9)の 得 た も の と 同 じresi-bufotoxin(145)を 合 成 し て い る10)。 ま た,最 近 の 詳 報44b)に よ れ ぼ,興 昧 あ る digitoxige 漁 の 誘 導 体 と し て, 3-suberoyl-L-tryptophan, 3-suberoy1-L-proline, 3-suberoyl-L-asparticacid な ど も合 成 し て い る 。 VII. Isobyfalin の 合 成
cardenolide か らbufadienolide へ の 変 換 は, Pettit ら1)に よ るdigitoxigenin (95)か ら 出 発 す るresibufo-ge蜘(7)とbufalin(2)の 合 成(図19)に,そ の 例 が 見 ら れ る が,一 方 そ の 逆 ル ー トは い ま だ 報 告 さ れ て い な い 。 た だ,Pettit ら45)に よ っ て,bufalin (2)の ア ル カ リ性 開 裂 反 応 で 得 られ るisobufalin の メ チ ル エ ス テ ノレ (155)が,図29に 見 ら れ る よ う に,digitoxigenin (95) か ら の ユ ニ ー ク な 一 連 の 反 応 に よ っ て 誘 導 さ れ,両 者 は 図 26 図 27 図 28
(2) (155) (95) 関 連 づ け ら れ て い る46)。 VIII. 最 近 の 反 応 と 誘 導 体 1. ゲ ニ ン 体 に 関 す る も の i, 3-ア ミ ノ 誘 導 体Meyer48) に よ っ て,bufadienoli-de3-オ キ シ ム あ る い は3-ア ジ ドの 還 元 に よ っ て,3-ア ミ ノ体 の 合 成 が 報 告 さ れ て い る 。 さ ら に,3-ア ミ ノ体 か ら,3-AcNH,3-Me3N+1-,3-〔(HOCH3CH2)NH〕,3-ウ レイ ドお よ び2-オ キ ソ-3-オ キ サ ゾ リ ジ ニ ル 誘 導 体 が 合 成 さ れ た 。 ま た,Ohno49)に よ っ て,同 じ3-オ キ ソ 体 か ら の,グ ア ニ ル ヒ ド ラ ゾ ン誘 導 体 の 合 成 が 報 告 さ れ て い る 。 ii. 3-リ ン 酸 エ ス テ ル 水 溶 性 化 合 物 を 得 る 目 的 で , resibufogenin (7)とbufalin(2)の3-モ ノ リ ン酸 エ ス テ ル の 合 成 が,Ishikawaら50)に よ り,同 じ く,3-モ ノ モ ル フ ォ リ ノ リ ン 酸 エ ス テ ル を 経 由 す る3-モ ノ リ ン 酸 エ ス テ ル の 合 成 が,Komatsu ら51)に よ っ て 報 告 さ れ て い る 。
iii. 3-デ オ キ シ 体Lehmann と Mannesmann 52) は, 3-オ キ ソ ー体 を ピ リ ジ ン 中,N2H、H20で 処 理 つ い で Pd℃ 上 で 水 添 し て3一 デ オ キ シ 体 を 合 成 し た 。 iv.sciUarenn誘 導 体4,14-ジ エ ン-bufadienolide を,ジ ブ ロ ム ヒ ド リ ン体(156)と し,こ れ のAl203処 理 に よ っ て,4β,5β:14β,15β-ジ エ ポ キ シ-bufadie-nolide(157)が 得 ら れ た53)。 ま たscillarenon(115)か ら の14α,15α-エ ポ キ シ ドお よ び14β,15α-ジ オ ー ル 体 を 経 由 す る14β,15β-エ ポ キ シ ドの 合 成 が 報 告 さ れ て い (156) (157) る53)。 さ ら に, scillarenin(14)の 各 種3β-グ リ コ ー ル ・エ ー テ ル 体 が 合 成 さ れ た54) 。 v. hellebrigenin 誘 導 体 hellebrigenin (3)をp-ア ミ ノ エ チ ル (3)をp-ア ル コ ー ル と 処 理 し,19-デ オ キ シ-19-イ ソ プ ロ ピル イ ミ ノ(Shiffbase)体 を 得 て い る55)。 ま た 図 29 図 30
218 有機合成化学 第31巻 第3号(1973)
(28)
抗 腫 瘍 性 テ ス ト の 目 的 で,heUebrigenin3-プ ロ ム お よ び ヨ ー ドア セ テ ー トが 合 成 さ れ て い る56)。 2. 配 糖 体 に 関 す る も の 蓋,配 糖 体 の 合 成 と 開 裂4,5β-エ ポ キ シ ーproscillari-dinA2',3',4'-ト リ ア セ テ ー トの 合 成57)と,bufadieno-lide3-〔2,3-ジ デ オ キ シ-Δ2-4-o-ア ル キ ル-ラ ム ノ ・ ピ ラ ノ サ イ ド〕 類 の 合 成58)が 報 告 さ れ て い る 。 一 方 ,scillareniA(95),scilliglaucosidinお よ びhell-/ /brigenin(3)の 各 ラ ム ノ サ イ ド,グ ル コ サ イ ド は, Aspergillus enzyme59)に よ っ て, proscillaridin A(15)は,Penicillium spec.60)に よ っ て 容 易 に 各 ゲ ニ ン 体 へ
開 裂 さ れ る 。 ま た,proscillaridin A(15)の 酸 開 裂 処
理6i)に よ っ て, scillaridin A(158),3α-epi-scillarenin
(159),scillarenin(14)お よ び5β,14β-dihydroxy-bufa-3,20, 22 -trienolide(160)が,そ れ ぞ れ 図3fに 示 し た よ う な 収 率 で 得 ら れ て い る 。 (15) (158) (159) (14) (160) ii. エ ポ 串 シ 体 の 合 成 」5-bufadienolide 体 の グ ル 灘 サ イ ド,ラ ム ノ サ イ ド,グ ル コ ラ ム ノ サ イ ド,ジ グ ル ロ ラ ム ノサ イ ド な ど の 過 安 息 香 酸 に よ る 酸 化62)と,プ ロ ム ヒ ド リ ン 体 を 経 由 す る エ ポ キ シ 化57)は,4β,5ひ エ ポ キ シ ドを 与 え,一 方,ジ ア ル キ ル-proscillaridin A2',3'-オ ル ソ カ ル ボ ネ ー ト を,雛 ク ロ ロ過 安 息 香 酸 で 酸 化63) す る と,4α,5α-エ ポ キ シ ドを 与 え る 。 ま た 別 に,pro-scillaridin A (15)を ト リ ア セ テ ー ト と し,SOC12で Δ14-体 と し た も の の,プ ロ ム ヒ ド リ ン 体 を 経 由 す る 方 法 で は,常 法 通 り14β,15β-エ ポ キ シ ドが 合 成 さ れ て い る64)。 iii. 糖 部 分 の 各 種 置 換 体 の 合 成 臨 床 上 有 効 な 化 合 物 を 得 る 目 的 で,糖 部 分 の 各 種 置 換 体 の 合 成 が 盛 ん に 検 討 さ れ た 。 ま ず,proscillaridin A(15) を 無 酢-ピ リ ジ ン,塩 化 ア セ チ ル ーピ リ ジ ン あ る い は 無 酢-BF3に よ る ア セ チ ル 化 で,L一 ラ ム ノ ー ス 部 分 の 各 種 モ ノ ア セ テ ー ト, ジ ア セ テ ー トお よ び ト リア セ テ ー トが 得 られ る65∼67)｡ま た(15)を,触 媒 量 のHBO2-ピ リ ジ ン かH3BOゴ ピ リ ジ ン を 加 え た 溶 媒(ア セ ト ン,ジ オ キ サ ン,THFな ど) 中 で,酸 無 水 物 ま た は 酸 ク ロ リ ド と 反 応 さ せ,沢 山 の 3'-エ ス テ ル 類(た と え ば,MeOCH2CO, EtCO, PrCO Me(CHa)4CO-な ど)を 合 成 し て い る68)。 (15)をMelとAg2Oで メ チ ル 化 す る と,11%の ジ メ チ ル エ ー テ ル 体 と54%の モ ノ メ チ ル エ ー テ ル 体 が 得 ら れ る69)。 ま た 同 一化 合 物 をBa(OH),の 存 在 す る ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド中 で メ チ ル 化 す る と,選 択 的 に 反 応 し 3'一メ チ ル エ ー テ ル 体 と な る70)。 こ の 後 者 の 反 応 で,原 料 にproscillaridinA2',3し ア セ トナ イ ドを 選 ぶ と,4'-メ チ ル エ ー テ ル 体 を 合 成 す る こ と が で き る70)。 一 方,(15)を ベ ン ジ ル イ ミ ダ ゾ 一ル-N-カ ル ボ キ シ レ ー トか,N,N-カ ル ボ ニ ル ジ イ ミ ダ ゾー ル で 処 理 す る と,2',3'-カ ル ボ ネ ー ト体 を 与 え71,72),ま た,desgluco hellebrin2',3な 置 換 体 も 同 じ よ う に し て 合 成 さ れ て い る73)｡ 興 味 あ る 置 換 体 と し て,硝 酸 エ ス テ ル 体 が,配 糖 体 と 過 剰 の 無 酢 一HNO3(1:2∼10:1)あ る い は,copper 雌raternixture と処 理 す る こ と に よ っ て 合 成 さ れ て い る74)。 IX. bufadienolide ア ナ ロ グ の 合 成 1。isobr殴fadienolide (6-置 換 α-pyrone 体) 天 然bufadienolideと の 構 造 活 性 相 関 あ る い は 新 し い 生 理 活 性 物 質 を 求 め て,ア ナ ロ グ が 合 成 さ れ て い る 。 そ の う ち 最 も 良 く検 討 さ れ た の が,isobufadienolideと 称 さ れ て い る6ｰ置 換 α-pyrone体 で あ る 。 最 初 の 合 成 は,Pettitら 物(1967年)に よ り,図32 に 示 す よ う な 経 路 に よ っ て お こ な わ れ た 。20-エ トキ シ ー 20(22),23-ジ ェ ン-21-ノ ル ・コ ラ ン 土 ス テ ル(163)の HCIO4に よ る 閉 環 で 最 初 のisobufadienolide(164)が 合 成 さ れ た 。 ま た,こ の(164)は,直 接20-エ トキ シ ー 21-ホ ル ミル 体(162)の マ ロ ン酸 と の 縮 合 反 応 に よ っ て 容 易 に 合 成 さ れ る こ と が わ か っ た 。 さ ら に,同 じ 方 法 に よ っ て,isob級fadienolide (159),(160),(161) な ど が 合 成 さ れ て い る22)。 図 31
(161) (162) (163) (164) (165) (166) (167) そ の後,こ の 種 の 化 合 物 は,東 北大,南 原 教 授 らに よ っ て急 速 な発 展 を とげ た。 現 在 で は,数 多 くの興 味 あ る 化 合 物 が合 成 され,ま た 中 に は天 然bufadienolideに 対 応 す る構 造 を持 つ もの が あ る。 図33に 示 す よ うに,出 発 物 質 に(168)あ る い は(170)の よ うな16一 メ チ ル 体 を 選 び,α-pyrone環 形 成 に アル デ ヒ ドの マ ロ ン酸 縮 合法/ (168) (169) (170) (171) /を 採 用 す る こ と で,16α-お よ び β-メ チ ル-isobufadienolide (169お よ び171)を 合 成 し た23)。 研 究 は さ ら に,14,15-エ ポ キ シ 体 の 合 成 に 発 展 し,図34に 見 ら れ る よ う な 化 合 物 (172)や(!73)あ る い は14,15-ジ オ ー ル 体 (174)な ど が 合 成 さ れ た24)。 最 近,D環 置 換 体 合 成 の 一 端 と し て,一 連 の Δ16-体(175, 176,177,178)が,ま た 同 じ グ ル ー プ に よ っ て 合 成 さ れ た の は 注 目 に 値 す る25)。 2. そ の 他3-置 換 α-pyrone体 の 唯 一 の 合 成 例 が,tetracyclictriterpeneで あ る ￡buricoicacid(179)か ら の3β ,24-dihy-droxy-1anosta-8,20(22),23-trier1-2L-oicacid (21→24)-lactonc (180) の 合 成 に 見 ら れ る (172) (173) (174) (175) 14α 体 (176) 14β 体 (177) (178) 図 32 図 33 図 34
220 有 機合 成化 学 第31巻 第3号(1973) (30) (179) (180) (図35)75∼78)｡ そ の ほ か,ス テ ロ イ ドA環 が α-pyrone化 し た 化 合 物 (181)79)お よ び,A環 に α-pyrone環 が 直 接 結 合 し た 化 合 物(182)20)な ど が 知 られ て い る(図36)。 (181) (182) (183) さ らに, 1961 年 に, Uhleと Schroter80) に よ っ て, α-pyrone環 がN-置 換 し た17§-pyridone体(183)が, 対応 す る bufadienolide か ら合 成 され てい る｡ X. お わ り に bufadienolide 合 成 が,こ こ2,3年 の 問 に,世 界 的 に 数 多 く検 討 され,う ち3グ ル ー プ に よ っ て天 然bufadie-nolide 全 合 成 に到 達 し ては い る が,ま だ そ の 行 程 は数 の 多 い もの で あ って,か な らず し も満 足す べ き もの で は な い 。 将 来,誘 導 体 の生 理 活 性 面 で の 開発 あ るい は医 薬 上 で の 進 歩 に と もな い,さ らに合 成 経 路 の改 良。 短 縮 と, 収 率 の 向上 が 強 く望 まれ る とこ ろ で あ る。 この 意 味 に お い て,本 稿 で は,な るべ く各 合 成 法 を紹 介 す る とい う立 場 を とっ た た め,そ れ らの各 方 法 を比 較 しな が ら検 討 す る点 で い さ さ か統 一 を欠 い た よ うに 思 う。 しか し,も し この 稿 が,大 き な ス テ ロイ ド合 成 とい う立 場 か ら見 て, こ の時 点 に お け る布 石 とな り,新 しい 医薬 品 誕 生 へ の 足 掛 りに で もな る な ら著 者 の 喜 び とす る と ころ で あ る 。 本 稿 を終 る に あた り,終 始 温 か い こ鞭 撻 とご教 示 を頂 き ま した恩 師 畑 一 夫 先 生,毛 利 駸先 生,な らび に大 正 製 薬K.K.上 原 昭 二 副 社 長,井 川 俊 一 常務,田 中一 郎 研 究 部 長,小 松 曼者 次 長 に心 か ら感 謝 い た します 。 (昭和47年10月17目 受 理) 文 献 1) "ガ マ 毒"あ る い は "bufadienolides" に 関 す る 最 近 の 総 説 と し て つ ぎ の も の が あ る
a) L. F. Fieser, M. Fieser," Steroids" p. 787∼ 797 (1959) Reinhold
b) 釜 野 徳 明,化 学 の 領 域 24 339, 421 (1970)
c) R.H. Ode, Y. Kamano, G.R. Pettit, "Biennical
Review
of
Organic
Chemistry-Steroid
Volume" chapter 6 (1972) MTP
d)
K.Meyer, H.Linde,
Venomous Anim.
Their
Venoms 2 521 (1971)
2)
V. Deulofeu, E.A. Ruveda, Venomous Anim.
Their Venoms 2 475 (1971)
3) 合 成 面 の総 説 と し て1c) 以外 に つ ぎ の も のが あ る a) F. Sondheimer, Chemistry in Britan I 454
(1965)
b) N.P. Shusherina, N.D. Dmitrieve, E.A. Luk' yanets, R. Ya. Levina, Usp. Khim. 36 437
(1967)
4) 3a)お よ び つ ぎ の も の:N.Danieli,Y.Mazur,
F. Sondheimer, Tetrahedron
22 3189 (1966)
5)
F. Sondheimer,
W. Mc Crae, W.G. Salmond,
J. Am. Chem. Soc. 91 1228 (1969)
6a)
U. Stache, H.Radschig,
W. Fritsch, H. Kohl,
W. Haede, H. Ruschig, Tetrahedron
Letters
1969 3033
b)
H. Kohl, W. Fritsch, W. Haede, K. Radscheit,
U. Stache, S. African
Pat. 6,902,400 (1968)
7a)
G.R. Pettit, L.E. Houghton,
J.C. Knight, F.
Bruschweiler, J.C.S. Chem. Commun. 1970 93
b)
Idem. J. Org. Chem. 35 2895 (1970)
8)
G.R. Pettit, Y. Kamano, F. Bruschweiler,
P.
Brown, J. Org. Chem. 36 3736 (1971)
9)
G.R. Pettit, Y. Kamano, J.C.S. Chem. Commun.
図 35
1972 45
10)
K. Shimada, Y. Fujii, T. Nambara, Chem. &
Ind. 1972 258
11)
H.O. Linde-Tempel,
Hely. Chim.
Acta. 53
2188 (1970)
12)
S.M.
Kupchan,
I. Ognyanov,
Tetrahedron
Letters 1959 1709
113) L.A.P. Anderson,
J. South Afr.
Chem. Inst.
22 191 (1969)
14) 釜 野 徳 明,化 学 の領 域27"印 刷 中"(1973) 15) 強 心 性 ス テ ロイ ドの最 近 の薬 理 作用 面 の 総 説 と し て:南 原 利 夫,島 田 和 武,後 藤 順 一,総 合 臨 床 21 465 (1971)16 V. Pechmann, Ann. 264 262,272 (1891)
17 J. Fried, R.C. Elderfield, J. Org. Chem. 6 566
(1941)
18)
L. Panizzi, R. Nicoletti,
Ann.
Chim. (Rome)
51 1256 (1961)
19) R. Nicoletti,
Ann.
Chim.
(Rome)
51 1260
(1961)
20)
G.R.
Pettit,
D.C. Fessler,
K.D.
Paull,
P.
Hofer, J.C. Knight,
J. Org.
Chem. 35 1398
(1970)
21)
V. Lamberti,
W.T.
Weller,
J.C.M.
Schogt,
Rev. Tray. Chim. Pays-Bas
86 504 (1967)
22a)
G.R. Pettit,
J.C. Knight,
C.L. Herald,
J.
Org. Chem. 35 1393 (1970)
b)
J.C. Knight, G.R. Pettit, C.L. Herald, J.C.S.
Chem. Commun. 1967 445
23)
T. Nambara,
K. Shimada,
S. Goya, J. Goto,
Chem. Pharm. Bull. 16 2236 (1968)
24)
T. Nambara,
K. Shimada,
S. Goya, Chem.
Pharm. Bull. 18 453 (1970)
25)
T. Nambara,
K. Shimada,
ibid. 19 16 (1971)
26)
F. Sondheimer,
N. Stjernstrom,
D. Rosenthal,
J. Org. Chem. 24 1280 (1959)
27a)
D. Bertin, L. Nedelec,
J. Mathieu,
Compt.
Rend.
herd. seamc. Acad. Sci. Paris.
253
1219 (1961)
b)
Idem. FFPP . 1,369,962 (1962)
28) 3a) 参 照 の こ と
29) G.R. Pettit, B. Green, G.L. Dunn, J. Org. Chem. 35 1367 (1970)
30) G.R. Pettit, B. Green, G.L. Dunn, P. Sunder-Plassmann, ibid. 35 1385 (1970)
31) G.R. Pettit, J.R. Dias, ibid. 36 3207 (1971) 32) Ch.R. Engel, R. Bouchard, A.F. de Krassny,
L. Rust, J. Lessard, Steroids 14 637 (1969) 33a) K. Radscheit, U. Stache, W. Haede, W.
Fritsch, H. Ruschig, Tetrahedron Letters 1969 3029
b) U. Stache, K. Radscheit, W. Fritsch, W. Haede, H. Kohl, H. Ruschig, Justus Liebigs Ann. Chem. 750 149 (1971)
34a) W. Haede, W. Frusch, K. Radscheit, U. Stache, H. Ruschig, Justus Liebigs Ann. Chim.
714 92 (1970)
b) FP. 2,002,540 (1969)
35a) S. Sarel, Y. Shalon, Y. Yamuka, J.C.S. Chem. Commun. 1970 80
b) ibid. 1970 81
36) Y. Kamano, G.R. Pettit, J. Am. Chem. Soc. 94 in press (1972)
37) G.R. Pettit, P. Brown, F. Bruschweiler, L.E. Houghton, J.C.S. Chem. Commun. 1970 1566
38) Y. Kamano, Chem. Pharm. Bull. 11 1711 (1969)
39) G.R. Pettit, Y. Kamano, J. Org. Chem. 37 in
press (1972)
40) Y. Kamano, G.R. Pettit, Experientia 28 768 (1972)
41) G.R. Pettit, Y. Kamano, J. Org. Chem. 31 in
press (1972)
42) H.R. Urschler, Ch. Tamm, T. Reichestein,
Hely. Chim. Acta. 38 883 (1955)
43a) N. Horiger, D. Zivanov, H.H.A. Linde, K. Meyer, Helv. Chim. Acta. 53 1993 (1970)
b) N. Horiger, H.H.A. Linde, K.Meyer, ibid.
53 1993 (1970)
c) N. Horiger, D. Zivanov, H.H.A. Linde, K. Meyer, ibid. 53 2051 (1970)
44a) K. Shimada, T. Nambara, Chem. Pharm. Bull. 19 1073 (1971)
b) T. Nambara, K. Shimada, Y. Fujii, ibid. 20 1424 (1972)
45a) T.R. Kasturi, G.R. Pettit, K.A. Jaeggi, J.C.S. Chem. Commun. 1967 664
b) G.R. Pettit, T.R. Kasturi, J.C. Knight, K.A.
Jaeggi, J. Org. Chem. 35 1410 (1970) 46) G.R. Pettit, T.R. Kasturi, J.C. Knight, J.0-
ccolowitz, J. Org. Chem. 35 1404 (1970) 47) Y. Kamano, G.R. Pettit, J. Org. Chem. 37 in
press (1972)
48) K. Meyer, Ger. P 2,137,047 (1972) 49) S. Ohno,“ú“Á 7,137,341 (1971)
50) M. Ishikawa, T. Tsuchiya, H. Furuta, “ú“Á 7, 015,968 (1970)
51) M. Komatsu, Y. Kamano, H. Yamamoto, K. Hatayama, M. Sasajima, S. Yosida, “ú“Á 7, 111,334 (1971)
52) H.G. Lehamann, G. Mannesmann, Ger. P 2, 039,159, (1972)
53) 33a) K. Radscheit, U. Stache, W. Haede, W. Fritsch, E. Lindner, Ger. P 1,812,945
(1970)
54) W. Steidle, Ger. P 2,022,420 (1971) 55) FP. 1,774 (1963)
56) A.E. Ruoho, L.E. Hokin, R.J. Hemingway, S.M. Kupchan, Science 159 1354 (1968)
57) K. Radscheit, U. Stasche, W. Haede, W. Fritsch, E. Lindner, Ger. P 2,021,556 (1971)
58) U. Stache, W. Haede, K. Radscheit, W. Fritsch,
222 有 機 合 成 化 学 第31巻 第3号 (1973) (32)
E. Lindner, ibid. 1,943,902 (1971)
59)
J. Heider, W. Eberlein, ibid, 1,932,795 (1971)
60)
B. Gorlich,
J. Wolter,
Justus Liebigs Ann.
Chem. 753 106 (1971)
61)
W. Steidle, S. African
P 6,806,076 (1969)
62)
W. Beran, Ger. P. 1,913,491 (1969)
63)
U. Stache, W. Haede, K. Radsheit, W. Fritsch,
E. Lindner, Ger. P 2,023,048 (1971)
64)
K. Radschet, U. Stache, W. Haede, W. Fritsch,
E. Lindner, ibid. 2,016,704 (1971)
65)
D. Vegelsang, N. Brook, H.D.
Lenke, USP
3,472,836,
(1969)
66)
B. Goerlich, H. Kubinyi, W. Steidle,
Ger. P
1,900,898 (1970)
67) H. Kubinyi, W. Steidle, B. Goerlich, Arch.
Pharm. (Weinheim) 1971 304,380
68)
B. Goerlich, H. Kubinyi W. Steidle, Ger. P
1,927,908 (1970)
69) H. Kubinyi, ibid. 1,910,207 (1970)
70) H. Kubinyi, Arch. Pharm. (Weinheim) Bit 304,531
71) H. Kubinyi, Ger. P 1,904,497 (1970)
72) H. Kubinyi, Arch. Pharm. (Weinheim) 1971; 304,590
73) Thomae, Dr. Karl, G.m.b.H. FP 6,919 (1969) 74) R. Megges, K. Repke, B. Streckenbach,
Franke, G. Kammann, Ger. P 2,019,967 (1670) 75) D. Rosenthal, J. Fried, P. Grabowich,
Sabo, J. Am. Chem. Soc. 84 877 (1962) 76) D. Rosenthal, P. Grabowich, E.F. Sabo, J.
Fried, ibid. 85 397 (1963)
77) D. Rosenthal, J. Fried, FP 1,441,417 (1966), 78) Squibb, BP 1,084,856 (1967)
79) A.D. Cross, USP 3,296,278 (1967)
80) F.C. Uhle, H. Schroter, J. Org. Chem. 26 4169 (1961)
